ТРИП13
| ТРИП13 | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| Идентификаторы | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Псевдонимы | TRIP13 , 16E1BP, интерактор 13 рецептора гормона щитовидной железы, MVA3, OOMD9 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Внешние идентификаторы | Опустить : 604507 ; МГИ : 1916966 ; Гомологен : 3125 ; GeneCards : TRIP13 ; ОМА : TRIP13 — ортологи | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Викиданные | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
TRIP13 представляет собой ген млекопитающих, который кодирует белок, взаимодействующий с рецепторами щитовидной железы 13 . У почкующихся дрожжей аналогом TRIP13 является PCH2. TRIP13 является членом семейства AAA + АТФазы, семейства, известного механическими силами, возникающими в результате реакций АТФ- гидролазы . Было показано, что ген TRIP13 взаимодействует с различными белками и участвует в некоторых заболеваниях, в частности, взаимодействуя с лиганд-связывающим доменом рецепторов гормонов щитовидной железы , и может играть роль на ранних стадиях немелкоклеточного рака легких. [ нужна ссылка ] Однако недавние данные указывают на участие TRIP13 в различных фазах клеточного цикла, включая мейоз G2/профазу и во время контрольной точки сборки веретена (SAC). Данные показывают, что регуляция осуществляется через домены HORMA, включая Hop1, Rev7 и Mad2. [ 5 ] Следует отметить, что на участие Mad2 в SAC влияет TRIP13. [ 6 ] Благодаря роли TRIP13 в остановке и прогрессировании клеточного цикла он может стать потенциальным кандидатом на лечение рака. [ 7 ]
Структура
[ редактировать ]Являясь АТФазой AAA+, TRIP13 (и его аналог PCH2) образует гомогексамеры и взаимодействует с АТФ как источником энергии. Что касается Hop1, PCH2 связывается с Hop1 и структурно изменяет его, вытесняя Hop1 из ДНК. [ 8 ] TRIP13/PCH2 взаимодействует с АТФ как гидролаза, гидролизуя фосфаты для получения энергии для конформационных изменений, которые могут вызвать механическое воздействие на его субстрат, Hop1 в предыдущем случае. [ 9 ] Считается, что TRIP14/PCH2 имеет один домен AAA+ АТФазы. [ 5 ] TRIP13/PCH2 также функционирует как белок кинетохора , который взаимодействует с белком молчания p31-Comet. [ 10 ]
Роль в мейозе G2/профаза
[ редактировать ]Мейоз в клетках млекопитающих имеет ряд контрольных точек и этапов, которые необходимо должным образом регулировать. участвует в этих процессах у почкующихся дрожжей , особенно на стадии мейоза G2/профазы. TRIP13/PCH2 также [ 11 ] Двухцепочечные разрывы во время мейоза являются ключевой частью этой фазы и на них влияет TRIP13. Гомологичная рекомбинация , которая происходит после этих разрывов, требует, чтобы белковый комплекс влиял на соответствующее хромосомное спаривание и структурировал его.
В статье Сан-Сегундо и др. Было показано, что анализы локализации и индуцированные мутации в PCH2 у почкующихся дрожжей необходимы для мейотической контрольной точки, чтобы предотвратить сегрегацию хромосом, когда рекомбинация или хромосомный синапсис дефектны. [ 11 ] Было также показано, что TRIP13, аналог PCH2, необходим для образования синаптонемного комплекса – комплекса, который структурирует хромосомные пары. Без TRIP13 мейоциты имели перицентрические синаптические развилки, меньшее количество кроссинговеров и измененное распределение хиазм (точки контакта между гомологичными хромосомами). [ 12 ] Для формирования этого синаптонемного комплекса (SC) необходимо удалить мейотические HORMADS. Например, было обнаружено, что PCH2 необходим для удаления Hop1 из хромосом во время формирования SC. [ 13 ] Другие HORMAD, такие как HORMAD1 и HORMAD2, также удаляются из хромосомных пар с помощью TRIP13 в клетках мышей. [ 14 ] Исследования показывают надежную и разнообразную роль TRIP13/PCH2 в удалении различных белков для образования SC, что позволяет продолжить мейоз. Необходимы дополнительные механистические доказательства для выяснения других белков, на которые влияет TRIP13 в мейозе G2/Профаза, и выяснения широкой способности влиять на множество белков.
Роль в контрольной точке сборки шпинделя
[ редактировать ]Как и его роль в мейозе, TRIP13/PCH2 также участвует в митозе , особенно в переходе из метафазы в анафазу и в контрольной точке сборки веретена (SAC). Его функция также влияет на комплекс, способствующий анафазе (APC). [ 5 ] Чтобы перейти от метафазы к анафазе, клетка должна обеспечить биориентацию и правильную структуру хромосом для правильного и безошибочного разделения сестринских хроматид . Этот процесс требует множества белков для обеспечения динамического времени и последовательного ответа. Для прогресса необходимо активировать APC, что при активации ухудшает безопасность. APC активируется CDC20 , белком, который подавляется комплексом митотических контрольных точек (MCC). Интерес в отношении TRIP13 представляет Mad2, имеющий две формы (открытый O-Mad2 и закрытый C-Mad2). [ 5 ] (2). Когда кинетохоры отсоединяются, O-Mad2 превращается в C-Mad2, который затем может защелкнуться на CDC20 и, по существу, изолировать его, предотвращая митотическое прогрессирование. [ 15 ]
Прогрессирование требует разборки MCC, которая, как обнаружено, опосредована p31-Comet. [ 7 ] Частично это происходит за счет структурной мимикрии, где p31-Comet структурно похож на C-Mad2. [ 16 ] Однако для этого процесса требуется АТФ, и именно здесь в игру вступает TRIP13/PCH2. Данные показывают, что TRIP13/PCH2 использует p31-Comet в качестве адаптерного белка для преобразования C-Mad2 в O-Mad2. [ 17 ] Однако связь между TRIP13/PCH2 и SAC более тонкая. Эксперименты на клетках человека HeLa и HCT116 показывают, что ни p31-Comet, ни TRIP13 не особенно необходимы для ненарушенного митоза, и что истощение P31-Comet лишь слегка нарушает инактивацию Mad2. Кроме того, исследования показывают, что без TRIP13 Mad2 существует исключительно в закрытой форме. Интересно, что в клетках с дефицитом TRIP13 SAC не может быть инактивирован и имеет относительно короткий митоз. Это намекает на возможность того, что для активации SAC и формирования MCC требуется не только C-Mad2, но и преобразование C-Mad2 в O-Mad2. [ 6 ]
Последствия для рака
[ редактировать ]Учитывая роль TRIP13/PCH2 в правильной биоориентации хромосом во время митоза, неудивительно, что он связан с несколькими видами рака. В одном случае было показано, что сверхэкспрессия TRIP13 влияет на резистентность к лечению плоскоклеточного рака головы и шеи. [ 18 ] Кроме того, сверхэкспрессия TRIP13 и Mad2 совместно коррелирует при раке. Что касается митотических задержек, связанных со сверхэкспрессией Mad2, сверхэкспрессия TRIP13 снижается, а снижение TRIP13 увеличивает задержку митоза, вызываемую сверхэкспрессией Mad2. Кроме того, сверхэкспрессия Mad2 и снижение TRIP13 ингибируют пролиферацию в клетках и ксенотрансплантатах опухолей, что представляет собой терапевтическую ценность снижения TRIP13. [ 7 ]
Ссылки
[ редактировать ]- ^ Jump up to: а б с GRCh38: Версия Ensembl 89: ENSG00000071539 – Ensembl , май 2017 г.
- ^ Jump up to: а б с GRCm38: выпуск Ensembl 89: ENSMUSG00000021569 – Ensembl , май 2017 г.
- ^ «Ссылка на Human PubMed:» . Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
- ^ «Ссылка на Mouse PubMed:» . Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
- ^ Jump up to: а б с д Вейдер Дж. (сентябрь 2015 г.). «Pch2 (TRIP13): контроль деления клеток посредством регуляции доменов HORMA». Хромосома . 124 (3): 333–9. дои : 10.1007/s00412-015-0516-y . ПМИД 25895724 . S2CID 18301840 .
- ^ Jump up to: а б Ма Х.Т., Пун Р.Ю. (февраль 2016 г.). «TRIP13 регулирует как активацию, так и деактивацию контрольной точки шпиндельного узла» . Отчеты по ячейкам . 14 (5): 1086–1099. дои : 10.1016/j.celrep.2016.01.001 . ПМИД 26832417 .
- ^ Jump up to: а б с Маркс Д.Х., Томас Р., Чин Ю., Шах Р., Ху С., Бенезра Р. (май 2017 г.). «Сверхэкспрессия Mad2 раскрывает критическую роль TRIP13 в выходе из митоза» . Отчеты по ячейкам . 19 (9): 1832–1845. дои : 10.1016/j.celrep.2017.05.021 . ПМК 5526606 . ПМИД 28564602 .
- ^ Чен С., Джомаа А., Ортега Дж., Алани Э.Э. (январь 2014 г.). «Pch2 представляет собой гексамерную кольцевую АТФазу, которая реконструирует белок оси хромосомы Hop1» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 111 (1): Е44–53. Бибкод : 2014PNAS..111E..44C . дои : 10.1073/pnas.1310755111 . ПМЦ 3890899 . ПМИД 24367111 .
- ^ Едиди Р.С., Вендлер П., Эненкель С. (2017). «ААА-АТФазы в деградации белка» . Границы молекулярной биологии . 4:42 . doi : 10.3389/fmolb.2017.00042 . ПМЦ 5476697 . ПМИД 28676851 .
- ^ Типтон А.Р., Ван К., Оладимеджи П., Суфи С., Гу З., Лю С.Т. (июнь 2012 г.). «Идентификация новых регуляторов митоза посредством интеллектуального анализа данных с использованием белков центромер/кинетохор человека в виде групповых запросов» . Клеточная биология BMC . 13 (1): 15. дои : 10.1186/1471-2121-13-15 . ПМК 3419070 . ПМИД 22712476 .
- ^ Jump up to: а б Сан-Сегундо, Пенсильвания, Редер Г.С. (апрель 1999 г.). «Pch2 связывает молчание хроматина с контролем мейотической контрольной точки» . Клетка . 97 (3): 313–24. дои : 10.1016/s0092-8674(00)80741-2 . ПМИД 10319812 . S2CID 16002216 .
- ^ Ройг И., Даудл Дж.А., Тот А., де Рой Д.Г., Джасин М., Кини С. (август 2010 г.). «Мышиный TRIP13/PCH2 необходим для рекомбинации и нормальной структуры хромосом высшего порядка во время мейоза» . ПЛОС Генетика . 6 (8): e1001062. дои : 10.1371/journal.pgen.1001062 . ПМЦ 2920839 . ПМИД 20711356 .
- ^ Розенберг С.К., Корбетт К.Д. (ноябрь 2015 г.). «Многогранная роль домена HORMA в клеточной передаче сигналов» . Журнал клеточной биологии . 211 (4): 745–55. дои : 10.1083/jcb.201509076 . ПМЦ 4657174 . ПМИД 26598612 .
- ^ Войташ Л., Дэниел К., Ройг И., Болкун-Филас Е., Сюй Х., Бунсанай В., Экманн Ч.Р., Кук Х.Дж., Джасин М., Кини С., Маккей М.Дж., Тот А. (октябрь 2009 г.). «Мышиные HORMAD1 и HORMAD2, два консервативных мейотических хромосомных белка, удаляются из синапсированных осей хромосом с помощью TRIP13 AAA-АТФазы» . ПЛОС Генетика . 5 (10): e1000702. дои : 10.1371/journal.pgen.1000702 . ПМК 2758600 . ПМИД 19851446 .
- ^ Мапелли М., Массимилиано Л., Сантагуида С., Мусаккио А. (ноябрь 2007 г.). «Конформационный димер Mad2: структура и значение контрольной точки сборки веретена» (PDF) . Клетка . 131 (4): 730–43. дои : 10.1016/j.cell.2007.08.049 . hdl : 2434/65744 . ПМИД 18022367 . S2CID 17345925 .
- ^ Ян М., Ли Б., Томчик Д.Р., Мачиус М., Ризо Дж., Ю Х., Луо Икс (ноябрь 2007 г.). «p31comet блокирует активацию Mad2 посредством структурной мимикрии» . Клетка . 131 (4): 744–55. дои : 10.1016/j.cell.2007.08.048 . ПМК 2144745 . ПМИД 18022368 .
- ^ Йе Кью, Розенберг С.К., Мёллер А., Спейр Дж.А., Су Т.И., Корбетт К.Д. (апрель 2015 г.). «TRIP13 представляет собой ремоделирующую белок AAA+ АТФазу, которая катализирует переключение конформации MAD2» . электронная жизнь . 4 . doi : 10.7554/eLife.07367 . ПМЦ 4439613 . ПМИД 25918846 .
- ^ Банерджи Р., Руссо Н., Лю М., Басрур В., Беллиле Е., Паланисами Н., Скэнлон К.С., ван Туберген Е., Инглхарт Р.К., Метвалли Т., Мани Р.С., Йокум А., Ньяти М.К., Кастильо Р.М., Варамбалли С., Чиннайян А.М., Д. 'Сильва, Нью-Джерси (июль 2014 г.). «TRIP13 способствует склонному к ошибкам негомологическому соединению концов и индуцирует химиорезистентность при раке головы и шеи» . Природные коммуникации . 5 : 4527. Бибкод : 2014NatCo...5.4527B . дои : 10.1038/ncomms5527 . ПМК 4130352 . ПМИД 25078033 .
Дальнейшее чтение
[ редактировать ]- Шепенс Дж., Куппен Э., Виринга Б., Хендрикс В. (июнь 1997 г.). «Нейрональный мотив синтазы оксида азота PDZ связывается с карбоксиконцевыми последовательностями -G(D,E)XV*». Письма ФЭБС . 409 (1): 53–6. дои : 10.1016/S0014-5793(97)00481-X . hdl : 2066/25057 . ПМИД 9199503 . S2CID 10689450 .
- Ясуги Т., Видал М., Сакаи Х., Хоули П.М., Бенсон Дж.Д. (август 1997 г.). «Два класса мутантов E1 вируса папилломы человека типа 16 предполагают плейотропные конформационные ограничения, влияющие на мультимеризацию E1, взаимодействие E2 и взаимодействие с клеточными белками» . Журнал вирусологии . 71 (8): 5942–51. doi : 10.1128/JVI.71.8.5942-5951.1997 . ЧВК 191850 . ПМИД 9223484 .
- Сузуки Х, Фукуниси Ю, Кагава И, Сайто Р, Ода Х, Эндо Т, Кондо С, Боно Х, Оказаки Ю, Хаясидзаки Ю (октябрь 2001 г.). «Панель белок-белкового взаимодействия с использованием полноразмерных кДНК мыши» . Геномные исследования . 11 (10): 1758–65. дои : 10.1101/гр.180101 . ПМК 311163 . ПМИД 11591653 .
- Ким Х.Дж., Чонг К.Х., Кан С.В., Ли-младший, Ким Дж.Ю., Хан М.Дж., Ким Ти.Дж. (сентябрь 2004 г.). «Идентификация циклофилина А как CD99-связывающего белка методом двухгибридного скрининга дрожжей». Письма по иммунологии . 95 (2): 155–9. дои : 10.1016/j.imlet.2004.07.001 . ПМИД 15388255 .
- Раш Дж., Мориц А., Ли К.А., Го А., Госс В.Л., Спек Э.Дж., Чжан Х., Чжа К.М., Полакевич Р.Д., Комб М.Дж. (январь 2005 г.). «Иммуноаффинное профилирование фосфорилирования тирозина в раковых клетках». Природная биотехнология . 23 (1): 94–101. дои : 10.1038/nbt1046 . ПМИД 15592455 . S2CID 7200157 .