Полиангидрид

Полиангидриды представляют собой класс биоразлагаемых полимеров, характеризующихся ангидридными связями, которые соединяют повторяющиеся звенья полимера основной цепи . Их основное применение – производство медицинского оборудования и фармацевтическая промышленность. In vivo полиангидриды разлагаются до нетоксичных мономеров двухосновных кислот , которые могут метаболизироваться и выводиться из организма. Благодаря безопасным продуктам разложения полиангидриды считаются биосовместимыми.

Приложения

Характерные ангидридные связи в полиангидридах водолабильны (полимерная цепь разрывается по ангидридной связи). В результате образуются две группы карбоновых кислот, которые легко метаболизируются и биосовместимы . Биоразлагаемые полимеры , такие как полиангидриды, способны высвобождать физически уловленные или инкапсулированные лекарства с четко определенной кинетикой и являются растущей областью медицинских исследований. Полиангидриды исследовались как важный материал для кратковременного высвобождения лекарств или биологически активных веществ. Быстрая деградация и ограниченные механические свойства полиангидридов делают их идеальными в качестве устройств контролируемой доставки лекарств .

Одним из примеров является Gliadel [1] — устройство, используемое в клинических целях для лечения рака головного мозга . Этот продукт изготовлен из полиангидридной пластины, содержащей химиотерапевтический агент. После удаления раковой опухоли головного мозга пластина вводится в мозг, высвобождая химиотерапевтический агент с контролируемой скоростью, пропорциональной скорости разложения полимера . Локализованное лечение химиотерапией защищает иммунную систему от высоких уровней радиации .

Другие применения полиангидридов включают использование ненасыщенных полиангидридов при замене костей, а также сополимеров полиангидридов в качестве носителей для доставки вакцин .

Классы

Существует три основных класса полиангидридов: алифатические, ненасыщенные и ароматические. Эти классы определяются путем изучения их R-групп (химия молекулы между ангидридными связями).

Алифатические полиангидриды состоят из R-групп, содержащих атомы углерода , связанные в прямые или разветвленные цепи. Этот класс полимеров характеризуется кристаллической структурой, температурой плавления 50–90 °С и растворимостью в хлорированных углеводородах. Они разлагаются и выводятся из организма в течение нескольких недель после попадания в окружающую среду.

Ненасыщенные полиангидриды состоят из органических групп R с одной или несколькими двойными связями (или степенями ненасыщенности ). Этот класс полимеров имеет высококристаллическую структуру и нерастворим в обычных органических растворителях.

Ароматические полиангидриды состоят из R-групп, содержащих бензольное (ароматическое) кольцо. Свойства этого класса включают кристаллическую структуру, нерастворимость в обычных органических растворителях и температуру плавления более 100 °C. Они очень гидрофобны и поэтому медленно разлагаются в среде организма. Такая медленная скорость разложения делает ароматические полиангидриды менее подходящими для доставки лекарств при использовании в качестве гомополимеров, но их можно сополимеризовать с алифатическим классом для достижения желаемой скорости разложения.

Синтез и характеристика

Полиангидриды синтезируют либо конденсацией в расплаве, либо полимеризацией в растворе. В зависимости от используемого метода синтеза различные характеристики полиангидридов могут быть изменены для получения желаемого продукта. Характеристика полиангидридов определяет структуру, состав, молекулярную массу и термические свойства молекулы. Эти свойства определяются с использованием различных методов светорассеяния и исключения размеров.

Полимеризация

Полиангидриды можно легко получить, используя доступные и недорогие ресурсы. Процесс можно варьировать для достижения желаемых характеристик. Традиционно полиангидриды получают методом конденсационной полимеризации в расплаве, в результате чего получают с высокой молекулярной массой полимеры . Полимеризация конденсацией расплава включает реакцию мономеров дикарбоновой кислоты с избытком уксусного ангидрида при высокой температуре и в вакууме с образованием полимеров. Катализаторы можно использовать для достижения более высоких молекулярных масс и более короткого времени реакции. Обычно используется одностадийный синтез (метод, включающий только одну реакцию), который не требует очистки.

Существует много других методов синтеза полиангидридов. Некоторые из других методов включают: микроволновое нагревание, высокопроизводительный синтез (параллельный синтез полимеров), полимеризацию с раскрытием цикла (удаление циклических мономеров), межфазную конденсацию (высокотемпературная реакция двух мономеров), дегидратирующие связующие агенты (удаление воды). группа из двух карбоксильных групп) и полимеризация в растворе (реакция в растворе).

Анализ химической структуры и состава

Химическую структуру и состав полиангидридов можно определить с помощью ядерного магнитного резонанса (ЯМР) спектроскопии . Положения пиков в протонной ЯМР-спектроскопии определяются классом полангидрида (ароматический, алифатический или ненасыщенный) и, таким образом, предоставляют информацию о структурных особенностях полимера, в том числе о том, имеет ли сополимер статистическую или блочную структуру. Молекулярную массу и скорость разложения также можно определить спектроскопически.

Анализ молекулярной массы

Помимо использования ЯМР для определения молекулярной массы полиангидрида, гель-проникающую хроматографию (ГПХ) и измерения вязкости также можно использовать .

Термические свойства

Дифференциальная сканирующая калориметрия (ДСК) используется для определения термических свойств полиангидридов. Температуру стеклования, температуру плавления и теплоту плавления можно определить методом ДСК. Кристалличность полиангидрида можно определить с помощью ДСК, малоуглового рентгеновского рассеяния (SAXS) , ядерного магнитного резонанса (ЯМР) и дифракции рентгеновских лучей .

Деградация

Сравнение механизмов объемной и поверхностной эрозии.

Эрозия и деградация полимера описывают , как полимер физически теряет массу ( разлагается ). Двумя распространенными механизмами эрозии являются поверхностная и объемная эрозия . Полиангидриды представляют собой полимеры, разрушающие поверхность. Полимеры, разрушающие поверхность, не позволяют воде проникать в материал. Они разрушаются слой за слоем, как леденец. Гидрофобная основная цепь с гидролитически лабильными ангидридными связями позволяет гидролитическую контролировать деградацию путем манипулирования полимерной композицией. Эта манипуляция может происходить путем добавления гидрофильной группы к полиангидриду с образованием сополимера. Полиангидридные сополимеры с гидрофильными группами обладают характеристиками объемной эрозии. Объемные эродирующие полимеры впитывают воду как губка (по всему материалу) и разрушают внутри и на поверхности полимера.

Высвобождение лекарства из разрушающихся полимеров трудно охарактеризовать, поскольку основным способом высвобождения из этих полимеров является диффузия . В отличие от полимеров, разрушающих поверхность, полимеры, разрушающие объем, демонстрируют очень слабую связь между скоростью деградации полимера и скоростью высвобождения лекарственного средства. Поэтому разработка разрушающих поверхность полиангидридов, включенных в объемные разрушающие полимеры, приобретает повышенное значение.

Биосовместимость

Биосовместимость и токсичность полимерного материала оценивают путем изучения системных токсических реакций, местных тканей реакций , канцерогенных и мутагенных реакций, а также аллергических реакций на продукты разложения материала. Исследования на животных проводятся для проверки влияния полимера на каждую из этих отрицательных реакций. Полиангидриды и продукты их разложения не вызывают серьезных вредных реакций и считаются биосовместимыми .

Ссылки

Домб А., Амселем С., Лангер Р. и Манаир М. «Глава 3: Полиангидриды как носители лекарств». Биомедицинские полимеры, предназначенные для разрушения систем. Издательство Hanser: Мюнхен, Вена, Нью-Йорк, 1994.
Кумар Н., Лангер Р. и Домб А. «Полиангидриды: обзор». Обзоры передовой доставки лекарств, 2002 г.
«Методы синтеза полиангидридов». Корпорация Wyatt Technology [2]
Тамада Дж. и Лангер Р. «Разработка полиангидридов для доставки лекарств». Журнал биоматериаловедения, Polymer Ed. Том. 3, № 4, стр. 315–353, 1992.
Торрес, член парламента; Детерман, А.С.; Малапрагада, СК; Нарасимхан, Б. «Полиангидриды». Энциклопедия химической обработки. 2006.
Б.М. Фогель, С.К. Маллапрагада и Б. Нарасимхан, «Быстрый синтез полиангидридов путем микроволновой полимеризации», Macromolecular Rapid Communications 25, 330-333, 2004.
Б.М. Фогель, С.К. Маллапрагада, «Синтез новых биоразлагаемых полиангидридов, содержащих ароматические и гликолевые функциональные группы, для настройки гидрофильности в устройствах контролируемой доставки лекарств», Biomaterials, 26, 721-728, 2004.
Б. М. Фогель, Наоми Эйдельман, С. К. Маллапрагада и Б. Нарасимхан, «Параллельный синтез и тестирование растворения полиангидридных статистических сополимеров», Журнал комбинаторной химии , 7, 921-928, 2005.
Б. М. Фогель и С. К. Маллапрагада, «Синтез полиангидридов», в Справочнике по биоразлагаемым материалам и их применению под редакцией С. К. Маллапрагада и Баладжи Нарасимхана , ASP Publishers, Vol. 1, 1-19, 2005.