С 811283

С 811283
Юридический статус
Юридический статус	Расследование ;
Идентификаторы
	показывать Имя IUPAC
Номер CAS	1802182-21-3 ;
Химические и физические данные
Формула	C 28 H 38 F3 N 7 O 2
Молярная масса	561.654 g·mol −1
3D model ( JSmol )	Интерактивное изображение ;
	показывать Улыбается
	показывать Дюймы

BI 811283 является молекулы небольшим ингибитором белка киназы Aurora B , разработанного Boehringer Ingelheim для использования в качестве противоракового агента . BI 811283 в настоящее время находится на ранних стадиях клинической разработки и проходит в первую очередь в исследованиях человека у пациентов с солидными опухолями и острым миелоидным лейкозом .

Механизм действия

BI 811283 - это небольшая молекула препарат, который избирательно связывается с ATP -связывающим карманом Aurora B -киназы , ингибируя его функцию в делении клеток . ^{[ 1 ]} Белок киназы Aurora B (также известный как STK12) является одним из семейств белков , которое играет важную роль в выравнивании, движении и разделении хромосом во время деления клеток . Аврора B -киназа продуцируется во всех разделительных клетках в нормальной ткани; Уровни киназы Aurora B аномально повышаются во многих типах рака . ^{[ 2 ]}^{[ 3 ]}^{[ 4 ]}^{[ 5 ]}^{[ 6 ]}^{[ 7 ]}^{[ 8 ]}^{[ 9 ]}^{[ 10 ]} Аномально повышенные уровни киназы Aurora B вызывают неравное хромосомное разделение во время деления клеток, что приводит к образованию клеток с аномальным количеством хромосом , которые являются причиной и движущей силой рака. ^{[ Цитация необходима ]}

Ингибирование киназы Aurora B BI 811283 в раковых клетках приводит к образованию клеток с сильно аномальным количеством хромосом ( полиплоид ). Противостоятельно, ингибирование киназы Aurora B BI 811283 фактически вызывает, как образующиеся полиплоидные клетки, образующиеся для продолжения деления, поскольку эти клетки имеют тяжелые хромосомные аномалии, они в конечном итоге прекращают делить или подвергать гибели клеток . ^{[ 1 ]}

Клиническое использование

BI 811283 в настоящее время проходит расследование в испытаниях фазы 1 и 2 и еще не лицензирована FDA . BI 811283 может быть активным в ряде злокачественных новообразований, которые, как известно, повысили уровни киназы Aurora B, включая; Немашетные клеточные легкие , мозг , голова и шея , колоректальный и рак яичников , где это связано с худшим исходом лечения и худшей общей выживаемостью. ^{[ 2 ]}^{[ 3 ]}^{[ 4 ]}^{[ 5 ]}^{[ 6 ]}^{[ 7 ]}^{[ 8 ]}^{[ 9 ]}^{[ 10 ]}^{[ чрезмерные цитаты ]}

Дальнейшие исследования фазы 1 и 2 продолжаются, исследуя использование BI 811283 у пациентов с различными типами распространенных солидных опухолей и острым миелоидным лейкозом. ^{[ Цитация необходима ]}

Неблагоприятные эффекты

Традиционные противораковые агенты , которые блокируют деление клеток, обычно вызывают серьезные побочные эффекты . BI 811283 был разработан для избирательного нацеливания на разделение клеток, поэтому пациенты снижают тяжесть побочных эффектов. Наиболее распространенным и тяжелым побочным эффектом, испытываемым с BI 811283, является снижение числа лейкоцитов ( лейкопения и нейтропения ), которое происходит у 17-42% пациентов и может увеличить риск инфекций и лихорадки . ^{[ 11 ]}^{[ 12 ]}

Исследования

Преклинические исследования показали, что BI 811283 избирательно связывается с и ингибирует белок киназы Aurora B, приводящий к ингибированию роста и старения в рака легких клетках in vitro . ^{[ 1 ]} Кроме того, BI 811283 также ингибирует рост клеток рака легких поджелудочной железы , колоректального и немелкового рака легких in vivo, что приводит к усадке опухоли. ^{[ 1 ]}^{[ 13 ]}

Сначала в клинических испытаниях человека продемонстрировали, что BI 811283 безопасен и стабилен в кровотоке . В двух ранних клинических испытаниях сообщалось, что BI 811283 обладает противоопухолевой активностью, предотвращая прогрессирование рака у 29-33% пациентов с усовершенствованными солидными опухолями. ^{[ 11 ]}^{[ 13 ]}

Примечания

^ Jump up to: ^а ^{беременный} ^в ^{дюймовый} Gürtler U, Tontsch-Grint U, Zahn SK, Quant J, Adolf GR, Solca F (2010). «Влияние BI 811283, нового ингибитора Aurora B -киназы, на старение опухоли и апоптоз». J. Clin. Онкол . 28 (15 Suppl E13632): E13632. doi : 10.1200/jco.2010.28.15_suppl.e13632 .
^ Jump up to: ^а ^{беременный} Араки К, Носаки К, Уэба Т, Тацука М., Хасимото Н. (2004). «Высокая экспрессия Aurora-B/Aurora и IPLL-подобного белка, ассоциированного со средним телом (AIM-1) в астроцитомах». Журнал нейроконкологии . 67 (1–2): 53–64. doi : 10.1023/b: neon.0000021784.33421.05 . PMID 15072448 . S2CID 8746338 .
^ Jump up to: ^а ^{беременный} Chen YJ, Chen CM, Twu NF, Yen MS, Lai CR, Wu HH, et al. (Ноябрь 2009 г.). «Сверхэкспрессия Aurora B связана с плохим прогнозом у пациентов с раком эпителиальных яичников». Virchows Archiv . 455 (5): 431–40. doi : 10.1007/s00428-009-0838-3 . PMID 19838728 . S2CID 11063495 .
^ Jump up to: ^а ^{беременный} Chieffi P, Cozzolino L, Kisslinger A, Libertini S, Staibano S, Mansueto G, et al. (Февраль 2006 г.). «Экспрессия Aurora B непосредственно коррелирует с злокачественностью рака простаты и влияет на пролиферацию простаты клеток». Простата . 66 (3): 326–33. doi : 10.1002/pros.20345 . PMID 16267859 . S2CID 37007241 .
^ Jump up to: ^а ^{беременный} Katayama H, Brinkley WR, Sen S (декабрь 2003 г.). «Аврора киназы: роль в трансформации клеток и онкогенеза». Рак и обзоры метастазирования . 22 (4): 451–64. doi : 10.1023/a: 1023789416385 . PMID 12884918 . S2CID 25350728 .
^ Jump up to: ^а ^{беременный} Pascreau G, Arlot-Bonnemains Y, Prigent C (2003). «Фосфорилирование гистоновых и гистоноподобных белков аврора киназ во время митоза». Прогресс в исследованиях клеточного цикла . 5 : 369–74. PMID 14593731 .
^ Jump up to: ^а ^{беременный} Пол А., Азума М., Чжан В., Ян Д., Нин Ю., Уиндер Т., Данунберг К., Ленц Х.Дж. (апрель 2011 г.). «Фармакогенетическое профилирование Aurora -киназы B связано с общей выживаемостью при метастатическом колоректальном раке». Фармакогеномический журнал . 11 (2): 93–9. doi : 10.1038/tpj.2010.18 . PMID 20368716 .
^ Jump up to: ^а ^{беременный} Ци Г, Огава I, Кудо Y, Мияучи М., Сириварда Б.С., Шимамото Ф. и др. (Март 2007 г.). «Экспрессия Aurora-B и ее корреляция с пролиферацией клеток и метастазированием при раке полости рта». Virchows Archiv . 450 (3): 297–302. doi : 10.1007/s00428-006-0360-9 . PMID 17235564 . S2CID 36346323 .
^ Jump up to: ^а ^{беременный} Sorrentino R, Libertini S, Pallante PL, Troncone G, Palombini L, Bavetsias V, et al. (Февраль 2005 г.). «Сверхэкспрессия Aurora B ассоциируется с фенотипом карциномы щитовидной железы недифференцированным фенотипом и требуется для пролиферации клеток карциномы щитовидной железы» . Журнал клинической эндокринологии и метаболизма . 90 (2): 928–35. doi : 10.1210/jc.2004-1518 . PMID 15562011 .
^ Jump up to: ^а ^{беременный} Zeng WF, Navaratne K, Playson RA, Weil RJ (февраль 2007 г.). «Экспрессия Aurora B коррелирует с агрессивным поведением в мультиформной глиобластоме» . Журнал клинической патологии . 60 (2): 218–21. doi : 10.1136/jcp.2006.036806 . PMC 1860618 . PMID 17264249 .
^ Jump up to: ^а ^{беременный} Cheulen Me, Mross KB, Richly H, Nokay B, Frost A, Scharr D, Lee K, Saunders O, Hilbert J, Fietz O (2010). «Исследование дозы I фазы I BI 811283, ингибитора Aurora B, вводили дни 1 и 15, каждые четыре недели у пациентов с современными солидными опухолями». J. Clin. Онкол . 28 (Suppl E13065): E13065. doi : 10.1200/jco.2010.28.15_suppl.e13065 .
^ Mross KB, Scheulen ME, Frost A, Scharr D, Richly H, Nokay B, Lee K, Hilbert J, Fleischer F, Fietz O (2010). «Исследование дозы I фазы I BI 811283, ингибитора Aurora B, вводится каждые три недели у пациентов с современными солидными опухолями». J. Clin. Онкол . 28 (15 Suppl. A3011): 3011. DOI : 10.1200/jco.2010.28.15_suppl.3011 .
^ Jump up to: ^а ^{беременный} Gürtler U, Tontsch-Grint U, Zahn SK, Quant J, Adolf GR, Solca F (2010). «BI 811283, мощный ингибитор митотической киназы Aurora B, демонстрирует эффективность, зависящую от дозы и графика, в моделях ксенотрансплантата рака человека». Прокурор Являюсь. Ассоциация Рак. Резерв 51 (262).

[one-1] Jump up to: ^а ^{беременный} ^в ^{дюймовый} Gürtler U, Tontsch-Grint U, Zahn SK, Quant J, Adolf GR, Solca F (2010). «Влияние BI 811283, нового ингибитора Aurora B -киназы, на старение опухоли и апоптоз». J. Clin. Онкол . 28 (15 Suppl E13632): E13632. doi : 10.1200/jco.2010.28.15_suppl.e13632 .

[two-2] Jump up to: ^а ^{беременный} Араки К, Носаки К, Уэба Т, Тацука М., Хасимото Н. (2004). «Высокая экспрессия Aurora-B/Aurora и IPLL-подобного белка, ассоциированного со средним телом (AIM-1) в астроцитомах». Журнал нейроконкологии . 67 (1–2): 53–64. doi : 10.1023/b: neon.0000021784.33421.05 . PMID 15072448 . S2CID 8746338 .

[three-3] Jump up to: ^а ^{беременный} Chen YJ, Chen CM, Twu NF, Yen MS, Lai CR, Wu HH, et al. (Ноябрь 2009 г.). «Сверхэкспрессия Aurora B связана с плохим прогнозом у пациентов с раком эпителиальных яичников». Virchows Archiv . 455 (5): 431–40. doi : 10.1007/s00428-009-0838-3 . PMID 19838728 . S2CID 11063495 .

[four-4] Jump up to: ^а ^{беременный} Chieffi P, Cozzolino L, Kisslinger A, Libertini S, Staibano S, Mansueto G, et al. (Февраль 2006 г.). «Экспрессия Aurora B непосредственно коррелирует с злокачественностью рака простаты и влияет на пролиферацию простаты клеток». Простата . 66 (3): 326–33. doi : 10.1002/pros.20345 . PMID 16267859 . S2CID 37007241 .

[five-5] Jump up to: ^а ^{беременный} Katayama H, Brinkley WR, Sen S (декабрь 2003 г.). «Аврора киназы: роль в трансформации клеток и онкогенеза». Рак и обзоры метастазирования . 22 (4): 451–64. doi : 10.1023/a: 1023789416385 . PMID 12884918 . S2CID 25350728 .

[six-6] Jump up to: ^а ^{беременный} Pascreau G, Arlot-Bonnemains Y, Prigent C (2003). «Фосфорилирование гистоновых и гистоноподобных белков аврора киназ во время митоза». Прогресс в исследованиях клеточного цикла . 5 : 369–74. PMID 14593731 .

[seven-7] Jump up to: ^а ^{беременный} Пол А., Азума М., Чжан В., Ян Д., Нин Ю., Уиндер Т., Данунберг К., Ленц Х.Дж. (апрель 2011 г.). «Фармакогенетическое профилирование Aurora -киназы B связано с общей выживаемостью при метастатическом колоректальном раке». Фармакогеномический журнал . 11 (2): 93–9. doi : 10.1038/tpj.2010.18 . PMID 20368716 .

[eight-8] Jump up to: ^а ^{беременный} Ци Г, Огава I, Кудо Y, Мияучи М., Сириварда Б.С., Шимамото Ф. и др. (Март 2007 г.). «Экспрессия Aurora-B и ее корреляция с пролиферацией клеток и метастазированием при раке полости рта». Virchows Archiv . 450 (3): 297–302. doi : 10.1007/s00428-006-0360-9 . PMID 17235564 . S2CID 36346323 .

[nine-9] Jump up to: ^а ^{беременный} Sorrentino R, Libertini S, Pallante PL, Troncone G, Palombini L, Bavetsias V, et al. (Февраль 2005 г.). «Сверхэкспрессия Aurora B ассоциируется с фенотипом карциномы щитовидной железы недифференцированным фенотипом и требуется для пролиферации клеток карциномы щитовидной железы» . Журнал клинической эндокринологии и метаболизма . 90 (2): 928–35. doi : 10.1210/jc.2004-1518 . PMID 15562011 .

[ten-10] Jump up to: ^а ^{беременный} Zeng WF, Navaratne K, Playson RA, Weil RJ (февраль 2007 г.). «Экспрессия Aurora B коррелирует с агрессивным поведением в мультиформной глиобластоме» . Журнал клинической патологии . 60 (2): 218–21. doi : 10.1136/jcp.2006.036806 . PMC 1860618 . PMID 17264249 .

[eleven-11] Jump up to: ^а ^{беременный} Cheulen Me, Mross KB, Richly H, Nokay B, Frost A, Scharr D, Lee K, Saunders O, Hilbert J, Fietz O (2010). «Исследование дозы I фазы I BI 811283, ингибитора Aurora B, вводили дни 1 и 15, каждые четыре недели у пациентов с современными солидными опухолями». J. Clin. Онкол . 28 (Suppl E13065): E13065. doi : 10.1200/jco.2010.28.15_suppl.e13065 .

[twelve-12] Mross KB, Scheulen ME, Frost A, Scharr D, Richly H, Nokay B, Lee K, Hilbert J, Fleischer F, Fietz O (2010). «Исследование дозы I фазы I BI 811283, ингибитора Aurora B, вводится каждые три недели у пациентов с современными солидными опухолями». J. Clin. Онкол . 28 (15 Suppl. A3011): 3011. DOI : 10.1200/jco.2010.28.15_suppl.3011 .

[thirteen-13] Jump up to: ^а ^{беременный} Gürtler U, Tontsch-Grint U, Zahn SK, Quant J, Adolf GR, Solca F (2010). «BI 811283, мощный ингибитор митотической киназы Aurora B, демонстрирует эффективность, зависящую от дозы и графика, в моделях ксенотрансплантата рака человека». Прокурор Являюсь. Ассоциация Рак. Резерв 51 (262).

[ 1 ]

[ 2 ]

[ 3 ]

[ 4 ]

[ 5 ]

[ 6 ]

[ 7 ]

[ 8 ]

[ 9 ]

[ 10 ]

[ 11 ]

[ 12 ]

[ 13 ]