Гемохроматоз 3 типа
| Гемохроматоз 3 типа | |
|---|---|
| Другие имена | TFR2-связанный гемохроматоз [ 1 ] |
| Специальность | Гематология |
Гемохроматоз 3-го типа представляет собой тип расстройства, связанного с перегрузкой железом , связанное с дефицитом рецептора трансферрина 2 . Он демонстрирует аутосомно-рецессивный тип наследования. [ 2 ] [ 3 ] [ 4 ] Первый подтвержденный случай был диагностирован в 1865 году французским врачом Труссо. Позже, в 1889 году, немецкий врач фон Реклингхаузен указал, что печень содержит железо, и, поскольку причиной этого считалось кровотечение, он назвал пигмент «гемохроматозом». [ 5 ] В 1935 году в новаторской книге английского доктора Шелдона « Гемохроматоз» были рассмотрены истории болезни 311 пациентов и выдвинута идея о том, что гемохроматоз является врожденным нарушением обмена веществ. [ 5 ] Наследственный гемохроматоз – это врожденное заболевание, которое влияет на регуляцию метаболизма железа, вызывая, таким образом, повышенное всасывание железа в кишечнике и постепенное накопление патологических отложений железа в печени и других внутренних органах, суставных капсулах и коже. [ 5 ] Перегрузка железом потенциально может вызвать серьезное заболевание в возрасте 40–50 лет. На последних стадиях заболевания основными симптомами являются цирроз печени, диабет и бронзовый цвет кожи. Существует четыре типа наследственного гемохроматоза, которые классифицируются в зависимости от возраста начала и других факторов, таких как генетическая причина и тип наследования. [ 6 ]
Признаки и симптомы
[ редактировать ]О наличии гемохроматоза 3 типа можно судить по многочисленным признакам и симптомам во всех системах организма. Системы, поражаемые гемохроматозом 3 типа, включают скелетную, эндокринную, сердечно-сосудистую, неврологическую, мочеполовую и покровную системы. [ 7 ] [ 8 ] [ 9 ] [ 10 ] Существуют также последствия, связанные с гематологией человека, результатами лабораторных анализов и состоянием его печени. [ 11 ]
Те, кто наследует гемохроматоз 3 типа, могут протекать бессимптомно в 75% случаев. [ 12 ] Наиболее распространенные симптомы у людей с симптомами могут включать сильную усталость (75%), импотенцию (45%), артралгию (44%), гепатомегалию (13%), пигментацию кожи и артрит. [ 12 ]
Конкретными заболеваниями и состояниями, которые демонстрируют корреляцию с гемохроматозом 3 типа, являются следующие:
| Система | Симптом/заболевание |
|---|---|
| Скелетный | Артрит |
| Гематология | Анемия
Лимфопения Нейтропения Тромбоцитопеническая пурпура |
| Мочеполовые (мужские) | Импотенция
Снижение либидо Гипогонадизм |
| Мочеполовые (женские) | Аменорея |
| Эндокринный | Диабет |
| Неврологический | Усталость |
| Живот, Печень | цирроз печени
Фиброз |
| Сердечно-сосудистая система | Кардиомиопатия |
| выросты | Гиперпигментация |
| Лабораторные отклонения | Увеличение сывороточного ферритина
Увеличение сывороточного железа Увеличение насыщения трансферрина Увеличение трансаминаз печени |
Генетика
[ редактировать ]Шаблон наследования
[ редактировать ]Заболевание гемохроматоз 3 типа наследуется по аутосомно-рецессивному типу. У людей с этим заболеванием наблюдаются мутации либо в обеих копиях TFR2 , либо в виде составных гетерозигот (две мутации с одной мутацией в TFR2 и одной в HFE). Люди, у которых мутирована только одна копия TFR2 и нет мутаций в HFE, считаются носителями . Носители обычно не проявляют признаков или симптомов заболевания. Показано, что это заболевание имеет пониженную пенетрантность . Таким образом, у некоторых людей с патогенными вариантами гена TFR2 симптомы, связанные с заболеванием, могут никогда не проявляться. [ 13 ]
Джин вовлечен
[ редактировать ]Ген, участвующий в работе пациентов с гемохроматозом 3 типа, — это TFR2 (или HFE3).
HFE (не то же самое, что HFE3) чаще всего является причиной наследственного гемохроматоза. [ 14 ] Ген HFE дает инструкции по выработке белка, расположенного на поверхности клеток, в первую очередь клеток печени и кишечника. Белок HFE также обнаружен в некоторых клетках иммунной системы. Белок HFE взаимодействует с другими белками на поверхности клетки, чтобы определить количество железа в организме. Когда белок HFE присоединен к белку, называемому рецептором трансферрина 1, рецептор не может связываться с белком, называемым трансферрином. Когда рецептор трансферрина 1 связывается с трансферрином, железо попадает в клетки печени. Таким образом, вполне вероятно, что белок HFE регулирует уровень железа в клетках печени, предотвращая связывание трансферрина с рецептором трансферрина 1. Белок HFE регулирует выработку белка, называемого гепсидином. Гепсидин вырабатывается печенью и определяет, сколько железа всасывается из пищи и высвобождается из мест хранения в организме. Когда белок HFE не связан с рецептором трансферрина 1, он связывается с группой других белков, включая гепсидин. Образование этого белкового комплекса запускает выработку гепсидина. Таким образом, когда белок HFE связан с транспортирующим рецептором 1, выработка гепсидина выключается, а когда белок HFE не связан с транспортирующим рецептором 1, производство гепсидина включается. [ 15 ]
Ген рецептора трансферрина 2 (TFR2) отвечает за кодирование однопроходного мембранного белка типа II. Этот белок опосредует клеточное поглощение связанного с трансферрином железа и может участвовать в метаболизме железа, функции гепатоцитов и дифференцировке эритроцитов. [ 16 ]
Тип мутаций
[ редактировать ]Большинство случаев гемохроматоза вызвано мутациями гена HFE (гомеостатического регулятора железа). [ 17 ] HH типа 3 характеризуется сложными гетерозиготными мутациями как в рецепторе трансферрина 2 (TFR2), так и в HFE, т.е. по одной мутации в каждом гене. HFE расположен на хромосоме 6, а TFR2 — на хромосоме 7. [ 18 ] [ 19 ] Множественные типы мутаций были обнаружены в TFR2 и связаны с HH типа 3, включая мутации преждевременной терминации, миссенс-мутации и мутации с изменением нуклеотидов. [ 20 ]
Расположение генов
[ редактировать ]Гетерозиготные мутации в гене рецептора трансферрина-2 (TFR2 на хромосоме 7) и мутация в гене гемохроматоза 3-го типа (HFE3 на хромосоме 6) являются причинами гемохроматоза 3-го типа. [ 21 ] [ 22 ]
Спектр тяжести заболевания
[ редактировать ]Заболевание может проявляться без каких-либо симптомов, но эти симптомы могут проявиться со временем, и поэтому заболевание может стать более тяжелым. Симптомы, возникающие на ранних стадиях заболевания, обычно менее серьезны и могут включать такие состояния, как усталость, слабость, изменение цвета кожи, потеря полового влечения и боли в суставах. На поздних стадиях заболевания у людей могут наблюдаться заболевания печени, а также заболевания других основных органов, поскольку со временем откладывается избыток железа. У людей также могут развиться диабет, проблемы с сердцем и боли в животе. [ нужна ссылка ]
Диагностика
[ редактировать ]Как и многие генетические или редкие заболевания, диагностика гемохроматоза 3 типа является сложной задачей. Чтобы сформулировать диагноз, медицинские работники изучают историю болезни, симптомы, результаты физического осмотра и лабораторных исследований. [ 23 ]
Ресурсы по тестированию
[ редактировать ]Реестр генетических тестов предоставляет информацию о генетических тестах на гемохроматоз 3 типа. Доступно 62 различных клинических теста, включая два биохимических генетических теста и 60 молекулярно-генетических тестов. Также доступен один исследовательский тест. [ нужна ссылка ]
- Клинические испытания
- Биохимические генетические тесты (2)
- Ферментный анализ (2)
- Молекулярно-генетические тесты (60)
- Анализ удаления/дублирования (22)
- Анализ последовательности выбранных экзонов (12)
- Анализ последовательности всей кодирующей области (52)
- Целевой вариантный анализ (9)
- Биохимические генетические тесты (2)
- Исследовательские тесты
- Наследственный гемохроматоз, связанный с TFR2 (1) [ 24 ]
Управление
[ редактировать ]Лечение гемохроматоза 3 типа может включать снижение уровня железа путем удаления крови (флеботомия), терапию хелатированием железа, изменение диеты и лечение осложнений заболевания. Целью лечения является снижение количества железа в организме до нормального уровня, предотвращение или замедление повреждения органов из-за избытка железа и поддержание нормального количества железа на протяжении всей жизни. [ 25 ] Кровопускание помогает удалить излишки железа из организма. В большинстве случаев лечение начинается с еженедельной терапевтической флеботомии, иногда лечение первоначально проводится два раза в неделю, если уровень железа повышен. Поддерживающая флеботомия обычно включала лечение каждые 2–4 месяца. Терапия хелатированием железа может быть рекомендована людям, имеющим и другие проблемы со здоровьем. [ 25 ] Диетические рекомендации могут включать отказ от алкоголя и красного мяса. Людям с гемохроматозом не рекомендуется принимать добавки железа или витамина С. [ 25 ]
Эпидемиология
[ редактировать ]Распространенность в этнической норвежской популяции гомозиготного и гетерозиготного наследования составляет 0,8% и 12-15% соответственно, что делает гемохроматоз одним из наиболее распространенных наследственных заболеваний в Норвегии. [ 5 ] Гемохроматоз 1 типа — одно из наиболее распространенных генетических заболеваний в США, от которого страдают около 1 миллиона человек. Чаще всего от него страдают люди североевропейского происхождения. Остальные типы гемохроматоза считаются редкими и изучались лишь в небольшом количестве семей во всем мире. [ 6 ]
Ссылки
[ редактировать ]- ^ ЗАРЕЗЕРВИРОВАНО, ВСТАВИТЬ US14 -- ВСЕ ПРАВА. «Орфанет: Гемохроматоз 3 типа» . www.orpha.net . Проверено 8 июня 2019 г.
{{cite web}}: CS1 maint: числовые имена: список авторов ( ссылка ) - ^ Роетто А., Тотаро А., Пиперно А. и др. (май 2001 г.). «Новые мутации, инактивирующие рецептор трансферрина 2 при гемохроматозе 3 типа» . Кровь . 97 (9): 2555–60. дои : 10.1182/blood.V97.9.2555 . ПМИД 11313241 . S2CID 36015072 .
- ^ Роетто А., Дарайо Ф., Альберти Ф. и др. (2002). «Гемохроматоз из-за мутаций рецептора трансферрина 2». Клетки крови Мол. Дис . 29 (3): 465–70. дои : 10.1006/bcmd.2002.0585 . ПМИД 12547237 .
- ^ Роэтто А, Камашелла С (июнь 2005 г.). «Новое понимание гомеостаза железа посредством изучения наследственного гемохроматоза, не связанного с HFE». Лучшая практика Res Clin Haematol . 18 (2): 235–50. дои : 10.1016/j.beha.2004.09.004 . ПМИД 15737887 .
- ^ Перейти обратно: а б с д Йохан Ульвик, Руне (20 декабря 2016 г.). «Наследственный гемохроматоз через 150 лет» . Журнал Норвежской медицинской ассоциации . 136 (23–24): 2017–2021 гг. doi : 10.4045/timeskr.15.1003 . ПМИД 28004554 . Проверено 26 апреля 2021 г.
- ^ Перейти обратно: а б «Наследственный гемохроматоз» . МедлайнПлюс . 1 февраля 2019 г.
- ^ Камашелла, К.; Фаргион, С.; Сампьетро, М.; Роэтто, А.; Босио, С.; Гароццо, Дж.; Арозио, К.; Пиперно, А. (май 1999 г.). «Наследственный гемохроматоз, не связанный с HFE, в итальянских семьях» . Гепатология . 29 (5): 1563–1564. дои : 10.1002/hep.510290509 . ISSN 0270-9139 . ПМИД 10216143 . S2CID 25671765 .
- ^ Камашелла, К.; Роэтто, А.; Кали, А.; Де Гобби, М.; Гароццо, Дж.; Карелла, М.; Майорано, Н.; Тотаро, А.; Гаспарини, П. (май 2000 г.). «Ген TFR2 мутировал в новый тип гемохроматоза, картирующийся на 7q22» . Природная генетика . 25 (1): 14–1 дои : 10.1038/75534 . ISSN 1061-4036 . ПМИД 10802645 . S2CID 9227077 .
- ^ Гриффитс, В.; Кокс, Т. (октябрь 2000 г.). «Гемохроматоз: открытие новых генов и молекулярная патофизиология метаболизма железа» . Молекулярная генетика человека . 9 (16): 2377–2382. дои : 10.1093/hmg/9.16.2377 . ISSN 0964-6906 . ПМИД 11005792 .
- ^ Мэттман, Андре; Хантсман, Дэвид; Локич, Джиллиан; Ланглуа, Сильви; Баскард, Ноэль; Ралстон, Диана; Баттерфилд, Ярон; Родригес, Педро; Джонс, Стивен; Порту, Граса; Марра, Марко (1 августа 2002 г.). «Мутационный анализ рецептора трансферрина 2 (TfR2) и HFE при перегрузке железом, отличной от C282Y: идентификация новой мутации TfR2» . Кровь . 100 (3): 1075–1077. дои : 10.1182/кровь-2002-01-0133 . hdl : 10400.16/826 . ISSN 0006-4971 . ПМИД 12130528 . S2CID 32238636 .
- ^ Перейти обратно: а б Камашелла, Клара; Роетто, Антонелла; Кали, Анжелита; Де Гобби, Марко; Гароццо, Джованни; Карелла, Массимо; Майорано, Нунциа; Тотаро, Анжела; Гаспарини, Паоло (май 2000 г.). «Ген TFR2 мутировал в новый тип гемохроматоза, картирующийся на 7q22» . Природная генетика . 25 (1): 14–15. дои : 10.1038/75534 . ISSN 1546-1718 . ПМИД 10802645 . S2CID 9227077 .
- ^ Перейти обратно: а б «Гемохроматоз: основы практики, предпосылки, патофизиология» . 21.11.2019 . Проверено 29 апреля 2021 г.
- ^ «Гемохроматоз типа 3 | Информационный центр по генетическим и редким заболеваниям (GARD) – программа NCATS» . Rarediseases.info.nih.gov . Проверено 26 апреля 2021 г.
- ^ «Гемохроматоз» . Клиника Мэйо . Проверено 26 апреля 2021 г.
- ^ «Гомеостатический регулятор железа гена HFE» . МедлайнПлюс . Проверено 26 апреля 2021 г.
- ^ «Переносящий рецептор 2 TRF2 [Homo sapiens (человек)]» . НКБИ . 10 апреля 2021 г. Проверено 26 апреля 2021 г.
- ^ Кроуфорд, Даррелл Х.Г. (2014). «Наследственный гемохроматоз 1, 2 и 3 типов» . Клинические заболевания печени . 3 (5): 96–97. дои : 10.1002/cld.339 . ISSN 2046-2484 . ПМК 6448708 . ПМИД 30992896 .
- ^ Интернет-менделевское наследование у человека, OMIM, запись о гене HFE, май 2022 г.
- ^ Кроуфорд, Даррелл (2014). «Наследственный гемохроматоз типов 1, 2 и 3» . Клинические заболевания печени . 3 (5): 96–97. дои : 10.1002/cld.339 . ПМК 6448708 . ПМИД 30992896 .
- ^ Интернет-менделевское наследование у человека, OMIM, запись о гене TFR2, октябрь 2018 г.
- ^ Интернет-менделевское наследование у человека, OMIM, записи о генах HFE и TFR2, май 2022 г., октябрь 2018 г.
- ^ Ройчудри, АК (29 декабря 1977 г.). «Генное разнообразие в индийских популяциях» . Генетика человека . 40 (1): 99–106. дои : 10.1007/BF00280836 . ISSN 0340-6717 . ПМИД 604250 . S2CID 10350768 .
- ^ «Гемохроматоз типа 3 | Информационный центр по генетическим и редким заболеваниям (GARD) – программа NCATS» . Rarediseases.info.nih.gov . Проверено 26 апреля 2021 г.
- ^ «Гемохроматоз 3 типа – Состояния – ГТР – NCBI» . www.ncbi.nlm.nih.gov . Проверено 26 апреля 2021 г.
- ^ Перейти обратно: а б с «Гемохроматоз 3 типа» . Информационный центр генетики и редких заболеваний . 15 февраля 2018 г.