Правило пяти Липински

Правило пяти Липински , также известное как правило пяти Pfizer или просто правило пяти ( RO5 ), представляет собой эмпирическое правило для оценки сходства лекарственного средства или определения того, ли химическое соединение с определенной фармакологической или биологической активностью имеет химические свойства и физические свойства, которые вероятно, сделает его активным для человека препаратом при пероральном приеме. Правило было сформулировано Кристофером А. Липински в 1997 году на основе наблюдения о том, что большинство пероральных препаратов представляют собой относительно небольшие и умеренно липофильные молекулы . ^{[ 1 ]}^{[ 2 ]}

Правило описывает молекулярные свойства, лекарств важные для фармакокинетики в организме человека, включая их всасывание , распределение , метаболизм и выведение (« ADME »). Однако это правило не позволяет предсказать, является ли соединение фармакологически активным.

Это правило важно помнить при открытии лекарств , когда фармакологически активная структура свинца поэтапно оптимизируется для повышения активности и селективности соединения, а также для обеспечения сохранения физико-химических свойств, подобных лекарственному средству, как описано правилом Липинского. ^{[ 3 ]} Лекарственные препараты-кандидаты, соответствующие RO5, как правило, имеют более низкие показатели выбытия во время клинических испытаний и, следовательно, имеют повышенные шансы попасть на рынок. ^{[ 2 ]}^{[ 4 ]}

Омепразол – популярный препарат, соответствующий правилу пяти Липински.

Некоторые авторы критиковали правило пяти за неявное предположение, что пассивная диффузия является единственным важным механизмом проникновения лекарств в клетки, игнорируя роль переносчиков. Например, О'Хаган и соавторы писали следующее: ^{[ 5 ]}

Это знаменитое «правило пяти» оказало большое влияние в этом отношении, но только около 50% новых химических веществ, вводимых перорально, действительно подчиняются ему.

Исследования также показали, что некоторые натуральные продукты, такие как макролиды и пептиды, нарушают химические правила, используемые в фильтрах Липинского. ^{[ 6 ]}^{[ 7 ]}^{[ 8 ]}

Компоненты правила

Правило Липинского гласит, что в целом перорально активный препарат имеет не более одного нарушения следующих критериев: ^{[ 9 ]}

Не более 5 доноров водородных связей (общее количество азот - водород и кислород - связей водород )
Не более 10 водородных связей акцепторов азота или кислорода (все атомы )
Молекулярная масса менее 500 дальтон.
Расчетный коэффициент распределения октанол-вода (Clog P ), не превышающий 5

Обратите внимание, что все числа кратны пяти, отсюда и название правила. Как и во многих других эмпирических правилах , таких как правила Болдуина для замыкания колец, здесь есть много исключений .

Варианты

В попытке улучшить прогнозы сходства с наркотиками правила породили множество расширений, например фильтр Гоша: ^{[ 10 ]}

Коэффициент распределения log P в диапазоне от –0,4 до +5,6.
Молярная рефракция от 40 до 130
Молекулярный вес от 180 до 480
Количество атомов от 20 до 70 (включая доноры H-связи [например, OH и NH] и акцепторы H-связи [например, N и Os])

Правило Вебера еще больше ставит под сомнение пороговое значение молекулярной массы 500. Было обнаружено, что площадь полярной поверхности и количество вращающихся связей позволяют лучше различать соединения, которые активны при пероральном приеме, и те, которые неактивны для большого набора данных о соединениях. ^{[ 11 ]} В частности, соединения, которые отвечают только двум критериям:

10 или менее вращающихся облигаций и
Площадь полярной поверхности не более 140 Å. ²

предполагается, что они будут иметь хорошую биодоступность при пероральном приеме. ^{[ 11 ]}

Свинцовый

Во время открытия лекарств липофильность и молекулярная масса часто увеличиваются, чтобы улучшить сродство и селективность кандидата в лекарство. Следовательно, часто бывает трудно поддерживать сходство с лекарством (т. е. соответствие RO5) во время оптимизации попаданий и потенциальных клиентов. Поэтому было предложено, чтобы члены скрининговых библиотек, в которых обнаруживаются совпадения, были склонны к более низкой молекулярной массе и липофильности, чтобы химикам-медикам было легче создавать оптимизированные кандидаты для разработки лекарств, которые также являются лекарствоподобными. Следовательно, правило пяти было расширено до правила трех (RO3) для определения свинцовоподобных соединений. ^{[ 12 ]}

Соединение, соответствующее правилу трех, определяется как соединение, которое имеет:

октанол-вода коэффициент распределения log P не более 3
молекулярная масса менее 300 дальтон
не более 3 водородных связей доноров
не более 3 водородных связей акцепторов
не более 3 вращающихся облигаций

См. также

Ссылки

^ Липински К.А., Ломбардо Ф., Домини Б.В., Фини П.Дж. (январь 1997 г.). «Экспериментальные и вычислительные подходы к оценке растворимости и проницаемости при открытии и разработке лекарств». Обзоры расширенной доставки лекарств . 46 (1–3): 3–26. дои : 10.1016/S0169-409X(00)00129-0 . ПМИД 11259830 .
^ Jump up to: ^а ^б Липински CA (декабрь 2004 г.). «Соединения, подобные свинцу и лекарствам: революция по правилу пяти». Открытие лекарств сегодня: технологии . 1 (4): 337–341. дои : 10.1016/j.ddtec.2004.11.007 . ПМИД 24981612 .
^ Опрея Т.И., Дэвис А.М., Тиг С.Дж., Лисон П.Д. (2001). «Есть ли разница между свинцом и наркотиками? Историческая перспектива». Журнал химической информации и компьютерных наук . 41 (5): 1308–1315. дои : 10.1021/ci010366a . ПМИД 11604031 .
^ Лисон П.Д., Спрингторп Б. (ноябрь 2007 г.). «Влияние концепций, подобных лекарствам, на принятие решений в медицинской химии». Обзоры природы. Открытие наркотиков . 6 (11): 881–890. дои : 10.1038/nrd2445 . ПМИД 17971784 . S2CID 205476574 .
^ О Хаган С., Суэйнстон Н., Хэндл Дж., Келл Д.Б. (2015). «Правило 0,5» для сходства метаболитов одобренных фармацевтических препаратов» . Метаболомика . 11 (2): 323–339. дои : 10.1007/s11306-014-0733-z . ПМК 4342520 . ПМИД 25750602 .
^ Доак BC, Овер Б, Джорданетто Ф, Кильберг Дж (сентябрь 2014 г.). «Пространство для перорального применения лекарств за пределами правила пяти: идеи лекарств и клинических кандидатов» . Химия и биология . 21 (9): 1115–1142. doi : 10.1016/j.chembiol.2014.08.013 . ПМИД 25237858 .
^ де Оливейра ЕС, Сантана К, Жозино Л, Лима Е, Лима АХ, де Соуза де Салес Жуниор К (апрель 2021 г.). «Прогнозирование проникающих в клетку пептидов с помощью алгоритмов машинного обучения и навигации в их химическом пространстве» . Научные отчеты . 11 (1): 7628. Бибкод : 2021NatSR..11.7628D . doi : 10.1038/s41598-021-87134-w . ПМК 8027643 . ПМИД 33828175 .
^ Доак BC, Кильберг Дж (февраль 2017 г.). «Открытие лекарств, выходящих за рамки правила пяти: возможности и проблемы» . Мнение экспертов об открытии лекарств . 12 (2): 115–119. дои : 10.1080/17460441.2017.1264385 . ПМИД 27883294 .
^ Липински К.А., Ломбардо Ф., Домини Б.В., Фини П.Дж. (март 2001 г.). «Экспериментальные и вычислительные подходы к оценке растворимости и проницаемости при открытии и разработке лекарств». Обзоры расширенной доставки лекарств . 46 (1–3): 3–26. дои : 10.1016/S0169-409X(00)00129-0 . ПМИД 11259830 .
^ Гхош А.К., Вишванадхан В.Н., Вендолоски Дж.Дж. (январь 1999 г.). «Подход, основанный на знаниях, при разработке комбинаторных или медицинских библиотек химии для открытия лекарств. 1. Качественная и количественная характеристика баз данных известных лекарств». Журнал комбинаторной химии . 1 (1): 55–68. дои : 10.1021/cc9800071 . ПМИД 10746014 .
^ Jump up to: ^а ^б Вебер Д.Ф., Джонсон С.Р., Ченг Х.И., Смит Б.Р., Уорд К.В., Коппл К.Д. (июнь 2002 г.). «Молекулярные свойства, влияющие на биодоступность кандидатов в лекарства при пероральном приеме». Журнал медицинской химии . 45 (12): 2615–2623. CiteSeerX 10.1.1.606.5270 . дои : 10.1021/jm020017n . ПМИД 12036371 .
^ Конгрив М., Карр Р., Мюррей С., Джоти Х. (октябрь 2003 г.). «Правило трех» для обнаружения потенциальных клиентов на основе фрагментов?». Открытие наркотиков сегодня . 8 (19): 876–877. дои : 10.1016/S1359-6446(03)02831-9 . ПМИД 14554012 .

Внешние ссылки

Бесплатные онлайн-расчеты донора/акцептора водородной связи, массы и logP с использованием ChemAxon – требуется Java плагинов Marvin и Calculator от
Расчет сходства с лекарственными средствами – требуется Java

[Lipinski_1997-1] Липински К.А., Ломбардо Ф., Домини Б.В., Фини П.Дж. (январь 1997 г.). «Экспериментальные и вычислительные подходы к оценке растворимости и проницаемости при открытии и разработке лекарств». Обзоры расширенной доставки лекарств . 46 (1–3): 3–26. дои : 10.1016/S0169-409X(00)00129-0 . ПМИД 11259830 .

[Lipinski_2004-2] Jump up to: ^а ^б Липински CA (декабрь 2004 г.). «Соединения, подобные свинцу и лекарствам: революция по правилу пяти». Открытие лекарств сегодня: технологии . 1 (4): 337–341. дои : 10.1016/j.ddtec.2004.11.007 . ПМИД 24981612 .

[Oprea_2001-3] Опрея Т.И., Дэвис А.М., Тиг С.Дж., Лисон П.Д. (2001). «Есть ли разница между свинцом и наркотиками? Историческая перспектива». Журнал химической информации и компьютерных наук . 41 (5): 1308–1315. дои : 10.1021/ci010366a . ПМИД 11604031 .

[Leeson_2007-4] Лисон П.Д., Спрингторп Б. (ноябрь 2007 г.). «Влияние концепций, подобных лекарствам, на принятие решений в медицинской химии». Обзоры природы. Открытие наркотиков . 6 (11): 881–890. дои : 10.1038/nrd2445 . ПМИД 17971784 . S2CID 205476574 .

[Hagan-5] О Хаган С., Суэйнстон Н., Хэндл Дж., Келл Д.Б. (2015). «Правило 0,5» для сходства метаболитов одобренных фармацевтических препаратов» . Метаболомика . 11 (2): 323–339. дои : 10.1007/s11306-014-0733-z . ПМК 4342520 . ПМИД 25750602 .

[6] Доак BC, Овер Б, Джорданетто Ф, Кильберг Дж (сентябрь 2014 г.). «Пространство для перорального применения лекарств за пределами правила пяти: идеи лекарств и клинических кандидатов» . Химия и биология . 21 (9): 1115–1142. doi : 10.1016/j.chembiol.2014.08.013 . ПМИД 25237858 .

[7] де Оливейра ЕС, Сантана К, Жозино Л, Лима Е, Лима АХ, де Соуза де Салес Жуниор К (апрель 2021 г.). «Прогнозирование проникающих в клетку пептидов с помощью алгоритмов машинного обучения и навигации в их химическом пространстве» . Научные отчеты . 11 (1): 7628. Бибкод : 2021NatSR..11.7628D . doi : 10.1038/s41598-021-87134-w . ПМК 8027643 . ПМИД 33828175 .

[8] Доак BC, Кильберг Дж (февраль 2017 г.). «Открытие лекарств, выходящих за рамки правила пяти: возможности и проблемы» . Мнение экспертов об открытии лекарств . 12 (2): 115–119. дои : 10.1080/17460441.2017.1264385 . ПМИД 27883294 .

[9] Липински К.А., Ломбардо Ф., Домини Б.В., Фини П.Дж. (март 2001 г.). «Экспериментальные и вычислительные подходы к оценке растворимости и проницаемости при открытии и разработке лекарств». Обзоры расширенной доставки лекарств . 46 (1–3): 3–26. дои : 10.1016/S0169-409X(00)00129-0 . ПМИД 11259830 .

[Ghose_1999-10] Гхош А.К., Вишванадхан В.Н., Вендолоски Дж.Дж. (январь 1999 г.). «Подход, основанный на знаниях, при разработке комбинаторных или медицинских библиотек химии для открытия лекарств. 1. Качественная и количественная характеристика баз данных известных лекарств». Журнал комбинаторной химии . 1 (1): 55–68. дои : 10.1021/cc9800071 . ПМИД 10746014 .

[pmid12036371-11] Jump up to: ^а ^б Вебер Д.Ф., Джонсон С.Р., Ченг Х.И., Смит Б.Р., Уорд К.В., Коппл К.Д. (июнь 2002 г.). «Молекулярные свойства, влияющие на биодоступность кандидатов в лекарства при пероральном приеме». Журнал медицинской химии . 45 (12): 2615–2623. CiteSeerX 10.1.1.606.5270 . дои : 10.1021/jm020017n . ПМИД 12036371 .

[Congreve_2003-12] Конгрив М., Карр Р., Мюррей С., Джоти Х. (октябрь 2003 г.). «Правило трех» для обнаружения потенциальных клиентов на основе фрагментов?». Открытие наркотиков сегодня . 8 (19): 876–877. дои : 10.1016/S1359-6446(03)02831-9 . ПМИД 14554012 .

[ 1 ]

[ 2 ]

[ 3 ]

[ 4 ]

[ 5 ]

[ 6 ]

[ 7 ]

[ 8 ]

[ 9 ]

[ 10 ]

[ 11 ]

[ 12 ]