Зосукидар
 | |
| Клинические данные | |
|---|---|
| Другие имена | LY-335979 |
| код АТС |
|
| Юридический статус | |
| Юридический статус |
|
| Идентификаторы | |
| Номер CAS | |
| ПабХим CID | |
| Лекарственный Банк | |
| ХимическийПаук | |
| НЕКОТОРЫЙ | |
| КЕГГ | |
| ХЭМБЛ | |
| Панель управления CompTox ( EPA ) | |
| Информационная карта ECHA | 100.236.552 |
| Химические и физические данные | |
| Формула | С 32 Ч 31 Ж 2 Н 3 О 2 |
| Молярная масса | 527.616 g·mol −1 |
| 3D model ( JSmol ) | |
  (что это?) (проверять) | |
Зосукидар (код разработки LY-335979 ) — экспериментальный противоопухолевый препарат . [ 1 ] Зосквидир ингибирует Р-гликопротеины . [ 2 ] Другие препараты с этим механизмом действия включают тариквидар и ланикидар . P-гликопротеины представляют собой трансмембранные белки , которые выкачивают чужеродные вещества из клеток АТФ- зависимым способом. Рак, сверхэкспрессирующий P-гликопротеины, способен выкачивать терапевтические молекулы до того, как они смогут достичь своей цели, что эффективно делает рак устойчивым к множеству лекарств. Зосувидар ингибирует Р-гликопротеины, ингибируя откачивающую помпу и восстанавливая чувствительность к химиотерапевтическим средствам. [ 2 ]
Зосукидар первоначально характеризовался Syntex Corporation, которая была приобретена Roche в 1990 году. Roche лицензировала препарат Eli Lilly предоставило ему статус орфанного препарата в 1997 году. В 2006 году FDA для борьбы с ОМЛ. В 2010 году было объявлено, что клиническое исследование III фазы лечения острого миелолейкоза (ОМЛ) и миелодиспластического синдрома не достигло своей основной конечной точки. [ 3 ] и Eli Lilly прекратила разработку. [ 4 ]
Синтез
[ редактировать ]
При обработке дибензосуберона [1210-35-1] (1) дифторкарбеном (полученным in situ из хлордифторацетата лития) происходит циклопропанирование с образованием 10,11-дифторметанодибензосуберона [167155-75-1] (2). Восстановление кетона боргидридом продолжается с образованием производного, в котором конденсированные циклпропил и спирт находятся на одной стороне семичленного кольца, с образованием 1,1-дифторциклопропан-дибензосуберола [797790-94-4]&[172925-68-7 ] (3). Его галогенируют с помощью 48% HBr с получением продукта, в котором обе группы теперь занимают анти-[312905-19-4] (4). Замещение бромида пиразином [290-37-9] дает четвертичный вариант [312905-15-0] (5). Боргидрид натрия способен снижать ароматичность боковой цепи, давая соответствующий пиперазин, т.е. Fb=[167155-78-4]HCl=PC9799090 (6). Реакция 5-гидроксихинолина [578-67-6] (7) с (R)-глицидилнозилатом (8) дает (R)-1-(5-хинолинилокси)-2,3-эпоксипропан [123750-60-7 ] [118629-64-4] (8). Конвергентный синтез 6 и 9 дает зосувидар с хорошим выходом.
Ссылки
[ редактировать ]- ^ «Зосукидара тригидрохлорид» . Словарь лекарств NCI . Национальный институт рака . Архивировано из оригинала 10 февраля 2023 г. Проверено 27 мая 2024 г.
- ^ Jump up to: а б Крайп Л.Д., Уно Х., Пайетта Э.М., Литцов М.Р., Кеттерлинг Р.П., Беннетт Дж.М. и др. (ноябрь 2010 г.). «Зосуквидар, новый модулятор P-гликопротеина, не улучшает исходы у пожилых пациентов с впервые диагностированным острым миелолейкозом: рандомизированное плацебо-контролируемое исследование Восточной кооперативной онкологической группы 3999» . Кровь . 116 (20): 4077–4085. дои : 10.1182/blood-2010-04-277269 . ПМК 2993615 . ПМИД 20716770 .
- ^ Номер клинического исследования NCT00046930 «Даунорубицин и цитарабин +/- зосувидар в лечении пожилых пациентов с недавно диагностированным острым миелоидным лейкозом или рефрактерной анемией» на сайте ClinicalTrials.gov.
- ^ «Зосукидар – Каниса Фармасьютикалс» . Адис Инсайт . Springer Nature Switzerland AG. Архивировано из оригинала 10 февраля 2023 г. Проверено 27 мая 2024 г.
- ^ Пфистер, младший; Макра, Ф.; Мюльдорф, А.В.; Ву, Х.; Нельсон, Джей Ти; Чунг, П.; Бруно, Северная Каролина; Кейси, С.М.; Зутши, Н.; Слейт, Д.Л. (1995). «Метанодибензосуберилпиперазины как мощные средства, обращающие множественную лекарственную устойчивость». Письма по биоорганической и медицинской химии 5 (21): 2473–2476. doi:10.1016/0960-894X(95)00426-T.
- ^ WO9424107 там же, Юрг Р. Пфистер, Дорис Л. Слейт, патент США 5,654,304 (1997 г., Syntex (США) Inc.).
- ^ Барнетт, Чарльз Дж.; Хафф, Брет; Коберски, Майкл Э.; Летурно, Майкл; Уилсон, Томас М. (2004). «Стереохимия нуклеофильных смещений C-6 на 1,1-дифторциклопропилдибензосуберанил-субстратах. Улучшенный синтез тригидрохлорида модулятора множественной лекарственной устойчивости LY335979». Журнал органической химии 69 (22): 7653–7660. дои: 10.1021/jo049051v.
- ^ Брет Юджин Хафф и др. Патент США № 6 521 755 (2003 г., компания Eli Lilly And Company).
- ^ US6624304, US6570016
- ^ "b, b-ДИФТОРОСТИРОЛ" . Органические синтезы. 47: 49. 1967. doi:10.15227/orgsyn.047.0049.