✖


Jump to content

Хиральный анализ

    Add links

    Хиральный анализ относится к количественному определению энантиомеров компонентов рацемических лекарственных веществ или фармацевтических соединений. Другие обычно используемые синонимы включают энантиомерный анализ , энантиомерный анализ и энантиоселективный анализ . Хиральный анализ включает в себя все аналитические процедуры, направленные на характеристику свойств хиральных лекарственных средств . [1] Хиральный анализ обычно выполняется с помощью методов хирального разделения, при которых энантиомеры разделяются в аналитическом масштабе и одновременно анализируются на предмет каждого энантиомера. [2] [3] [4] [5] [6] [7] [8] [9] [10]

    Многие соединения, представляющие биологический и фармакологический интерес, являются хиральными. Фармакодинамические, фармакокинетические и токсикологические свойства энантиомеров рацемических хиральных препаратов значительно расширились и стали ключевым вопросом как для фармацевтической промышленности, так и для регулирующих органов. [11] [12] [13] [14] [15] [16] Обычно один из энантиомеров более фармакологически активен ( эутомер ). В некоторых случаях неактивный энантиомер ( дистомер ) может вызвать нежелательные побочные эффекты или даже токсические эффекты. [17] Даже если побочные эффекты не столь серьезны, неактивный энантиомер должен метаболизироваться, это создает ненужную нагрузку на и без того напряженную систему пациента. Большие различия в активности между энантиомерами указывают на необходимость точной оценки энантиомерной чистоты фармацевтических препаратов, агрохимикатов и других химических веществ, таких как ароматизаторы и вкусовые добавки. Более того, в тот момент, когда рацемическое терапевтическое средство помещается в биологическую систему, в хиральную среду, оно составляет не более 50:50 из-за энантиоселективного поглощения, распределения, метаболизма и выведения процесса (ADME). Следовательно, для отслеживания индивидуального энантиомерного профиля необходим инструмент хирального анализа.

    Хиральная технология - активная тема, связанная с асимметричным синтезом. [18] и энантиоселективный анализ, особенно в области хиральной хроматографии . В результате достижений в области хиральной технологии ряд фармацевтических препаратов, которые в настоящее время продаются как рацемические препараты, проходят повторную оценку как хиральные специфические продукты или хиральные переключатели . [19] [20] [21] [22] Несмотря на выбор в пользу использования одного энантиомера или рацемического препарата, в нынешней нормативной среде возникнет необходимость в энантиоселективных исследованиях. Это представляет собой серьезную проблему для фармацевтических аналитиков и хроматографистов, участвующих в процессе разработки лекарств. В фармацевтических исследованиях и разработках может потребоваться стереохимическая аналитическая методология для понимания энантиоселективного действия и распределения лекарств, оценки хиральной чистоты, изучения стереохимической стабильности во время составления и производства, оценки лекарственных форм, исследований энантиоспецифической биодоступности и биоэквивалентности хиральных лекарств. Помимо фармацевтических применений, хиральный анализ [23] играет важную роль в изучении биологических образцов и образцов окружающей среды, а также в области судебно-медицинской экспертизы. [24] В последнее время тщательно рассматриваются методы и приложения кирального анализа в период с 2010 по 2020 год. [25] есть ряд статей, колонок и интервью, В LCGC касающихся новых тенденций в хиральном анализе и его применении в процессе открытия и разработки лекарств. [26] [27] [28] [29] [30] [31]

    Для хирального исследования необходимо иметь подходящую хиральную среду. Это может быть реализовано в виде плоскополяризованного света, дополнительного хирального соединения или путем использования врожденной хиральности природы. Хиральные аналитические стратегии включают физические, биологические методы и методы разделения. Недавно сообщалось об абсолютном хиральном анализе на оптической основе. [32] Наиболее часто используемые методы энантиоселективного анализа включают методы науки разделения, в частности методы хиральной хроматографии или хиральную хроматографию. Сегодня коммерчески доступен широкий спектр CSP на основе различных хиральных селекторов, включая полисахариды, циклодекстрины, гликопептидные антибиотики, белки, пиркл, краун-эфиры и т. д. для проведения анализа хиральных молекул. [33]

    Хиральная хроматография

    [ редактировать ]

    Этот термин стал очень популярным и широко используемым на практике. Но подходящее выражение — «энантиоселективная хроматография». [34] Хиральная хроматография превратилась в наиболее предпочтительный метод определения энантиомерной чистоты, а также разделения чистых энантиомеров как в аналитическом, так и в препаративном масштабе. Хиральный хроматографический анализ является первым шагом в любом исследовании, касающемся энантиоселективного синтеза или разделения. Это включает в себя использование методов, а именно. газовая хроматография (ГХ), высокоэффективная жидкостная хроматография (ВЭЖХ), хиральная сверхкритическая жидкостная хроматография (СФК), капиллярный электрофорез (КЭ) [35] и тонкослойная хроматография (ТСХ). [36] [37] [38] [39] [40] Результаты проведенного обзора литературы определили, что хиральные анализы на основе ВЭЖХ являются наиболее доминирующей используемой технологией. [41] Обзор различных аналитических методов, используемых для хирального разделения и анализа, приведен в таблице. [42] [43] [44]

    Краткое изложение аналитических методов хирального анализа
    Метод Краткое описание принципа и применения
    хроматографический
    Хиральная ВЭЖХ Хиральная ВЭЖХ используется для разделения энантиомеров прямым или непрямым способом разделения. Широко используется для проверки чистоты энантиомеров при условии, что доступны эталонные стандарты рацемата или двух энантиомеров. Способен отличать энантиомеры от рацематов; (+) от (-) и (±)
    Хиральный ГХ Большинство хиральных разделений с использованием ГХ проводится с использованием производных циклодекстрина в качестве хирального селектора. Этот метод можно использовать для различения энантиомеров и рацематов; (+) от (-) и (±)
    Сверхкритическая жидкостная хроматография (SFC) Принцип очень похож на принцип ВЭЖХ. Но SFC обычно использует углекислый газ в качестве подвижной фазы. Следовательно, существует необходимость создания давления на всем пути хроматографического потока. SFC может отличать энантиомеры и энантиомеры от рацемата; (+) от (-) и (±)
    Хиральный капиллярный электрофорез (КЭ) [45] Хиральный CE основан главным образом на разделении энантиомеров путем образования комплекса с циклодекстринами, которые используются в качестве хирального селектора. Способен отличать энантиомеры от рацематов; (+) от (-) и (±)
    Спектроскопический
    Поляриметрия Поляриметрия использует врожденное свойство хиральных молекул вращать плоскополяризованный свет в одинаковом и противоположном направлении. Этот метод можно использовать для различения энантиомеров и рацематов; (+) от (-) и (±)
    Оптическая вращательная дисперсия (ОРД) ORD представляет собой кривую, полученную путем построения измеренной оптической активности хирального соединения в зависимости от длины волны используемого света. Различают энантиомеры и рацематы; (+) от (-) и (±)
    Круговой дихроизм 
    (CD)
    		CD измеряет дифференциальное поглощение левого и правого циркулярно поляризованного света хиральным соединением. Эти хироптические методы можно использовать для идентификации и/или определения энантиомеров.
    Ядерный магнитный резонанс (ЯМР) ЯМР-спектроскопия проводится с использованием реагентов хирального сдвига или хиральных сольватирующих реагентов. Способен различать энантиомеры, а также рацематы.
    Инфракрасный (ИК) Дифференцируйте рацемат и его энантиомеры, но не между энантиомерной парой; (+) или (-) от (±)
    Калориметрия
    Дифференциальная сканирующая калориметрия (ДСК) Основной принцип заключается в измерении энергии, поглощаемой или выделяемой образцом, в зависимости от температуры. Данные позволяют отличить энантиомер от рацемата, но не один энантиомер от его зеркального мага.

    Принцип - разделение энантиомеров.

    [ редактировать ]

    В изотопном/ахиральном окружении энантиомеры проявляют одинаковые физико-химические свойства и поэтому в этих условиях неразличимы. Задача разделения хиральных молекул состоит в том, чтобы создать правильную хиральную среду. В хроматографической системе есть три переменные, а именно: хиральный аналит (CA), подвижная фаза и стационарная фаза, которыми можно манипулировать, чтобы создать решающую хиральную среду. Стратегия состоит в том, чтобы заставить эти переменные взаимодействовать с хиральным вспомогательным веществом (хиральным селектором, CS), в результате чего он образует диастереомерный комплекс, который имеет разные физико-химические свойства и позволяет разделить энантиомеры. В зависимости от природы диастереомерного комплекса, образующегося между видами CS-CA, мифологии разделения энантиомеров подразделяются на непрямой и прямой способ разделения энантиомеров.

    Косвенное разделение энантиомера

    [ редактировать ]

    Косвенное разделение энантиомеров включает взаимодействие между интересующим хиральным аналитом (СА) и подходящим реакционноспособным CS (в данном случае это энантиочистый хиральный дериватизирующий агент, CDA), приводящее к образованию ковалентного диастереомерного комплекса, который можно разделить с помощью ахирального хроматографический метод. Терапевтические средства часто содержат в своей структуре реакционноспособные функциональные группы (амино, гидроксильные, эпоксидные, карбонильные и карбоновые кислоты и др.). Их превращают в диастереомерные производные с ковалентной связью с использованием энантиомерно чистого хирального дериватизирующего агента. Образовавшиеся таким образом диастереомеры, в отличие от энантиомеров, проявляют разные физико-химические свойства в ахиральном окружении и в конечном итоге разделяются в результате различного времени удерживания на неподвижной фазе. [46] [47] [48] [49] [50] Успех этого подхода зависит от доступности стабильного энантиочистого хирального дериватизирующего агента (CDA) и от присутствия подходящей реакционноспособной функциональной группы в хиральной молекуле лекарственного средства для ковалентного образования диастереомерного производного. Реакция рацемического (R,S)-лекарства с хирально и химически чистым хиральным дериватизирующим агентом (R')-CDA дает диастереомерные продукты (R)-лекарство-(R')-CDA + (S )-Лекарственное средство-(R')- CDA. Схема реакции хиральной дериватизации показана в рамке справа.

    Непрямое разделение энантиомеров - хиральная дериватизация

    В отличие от энантиомеров, диастереомеры обладают другими физико-химическими свойствами, что позволяет их разделять на регулярных ахиральных неподвижных фазах. Основное преимущество непрямой методологии заключается в том, что для разделения образующихся диастереомеров можно использовать традиционную ахиральную систему неподвижная фаза/подвижная фаза. Таким образом, доступна значительная гибкость в хроматографических условиях для достижения желаемого разделения и устранения помех со стороны метаболитов и эндогенных веществ. Более того, чувствительность метода можно повысить за счет разумного выбора ХДА и системы хроматографического детектирования. Но этот непрямой подход к энантиомерному анализу имеет некоторые потенциальные проблемы. К ним относятся наличие подходящей функциональной группы в энантиомере для дериватизации, энантиомерная чистота CDA, рацемизация CDA во время дериватизации и рацемизация аналита во время дериватизации. Однако в настоящее время применение косвенных аналитических подходов находится в упадке.

    Прямое разделение энантиомеров

    [ редактировать ]

    Прямое разделение энантиомеров включает образование временного, а не ковалентного диастереомерного комплексообразования между хиральным селектором/дискриминатором и аналитом (энантиомером лекарственного средства). В этом подходе тонкие энергетические различия между обратимо образующимися нековалентными диастереомерными комплексами используются для хирального распознавания. Прямое хроматографическое разделение энантиомеров может быть достигнуто двумя различными способами: с использованием хиральной добавки подвижной фазы и хирального режима стационарной фазы. [51]

    Хиральная добавка подвижной фазы (CMPA)

    [ редактировать ]

    В этом подходе к подвижной фазе добавляется энантиомерно чистое соединение, хиральный селектор, и разделение происходит на обычной ахиральной колонке. Когда в хроматографическую систему вводят смесь энантиомеров, отдельные энантиомеры образуют переходные диастереомерные комплексы с хиральной добавкой подвижной фазы. В методе добавления хиральной подвижной фазы могут действовать два возможных механизма: один из вариантов состоит в том, что CMPA и энантиомеры могут образовывать диастереомеры в подвижной фазе. Другой заключается в том, что неподвижная фаза может быть покрыта CMPA, что приводит к диастереомерным взаимодействиям с энантиомерными парами во время процесса хроматографического разделения. Замечено, что оба механизма могут реализовываться в зависимости от характеристик используемых стационарной и подвижной фаз. [52] В последнее время этот метод находит ограниченное применение.

    Хиральная стационарная фаза (CSP)

    [ редактировать ]

    При прямом разделении энантиомеров наиболее популярным подходом является использование хиральных неподвижных фаз. В этом случае участок хирального селектора находится в стационарной фазе. Стационарная фаза состоит из инертной твердой подложки (обычно микрочастиц кремнезема), на поверхность которой либо нанесен/адсорбирован, либо химически связан один энантиомер хиральной молекулы (селектор), образующий хиральную неподвижную фазу. Обычно используемые хиральные селекторы включают полисахариды, белки, циклодекстрины и т. д. Интересный обзор разработки и применения хиральной стационарной фазы в хиральном анализе появился в LCGC , 2011. журнале [53]

    Хиральное распознавание

    [ редактировать ]
    Модель Дэлглиша

    Хиральное распознавание подразумевает способность хиральных стационарных фаз по-разному взаимодействовать с зеркально отраженными молекулами, приводя к их разделению. Механизм разрешения энантиомеров с использованием CSP обычно объясняется моделью «трехточечного» взаимодействия (рис. 1) между аналитом и хиральным селектором в стационарной фазе. Также известна как модель Далглиша. [54] Согласно этой модели, для хирального распознавания и, следовательно, энантиомерного разделения на CSP, один из энантиомеров аналита должен участвовать в трех одновременных взаимодействиях. Это означает, что один из энантиомеров способен хорошо взаимодействовать с комплементарными сайтами хирального селектора, присоединенного к CSP. А вот его зеркальный партнер может взаимодействовать только на двух или одной такой площадке. На рисунке энантиомер (а) имеет правильную конфигурацию лигандов (X, Y и Z) для трехточечного взаимодействия с комплементарными сайтами (X', Y' и Z') на CSP, в то время как его зеркальное отображение (б) могут взаимодействовать только на одном сайте. Пунктирные линии (-----) обозначают взаимодействие с дополнительными сайтами.

    Образующиеся таким образом диастереомерные комплексы будут иметь разные энергии взаимодействия. Энантиомер, образующий более стабильный комплекс, будет иметь меньшую энергию и дольше оставаться в стационарной фазе по сравнению с менее стабильным комплексом с более высокой энергией. Успех хирального разделения в основном зависит от управления тонкими энергетическими различиями между обратимо образующимися нековалентными переходными диастереомерными комплексами. Разница в энергии отражает величину энантиоселективности. Подвижная фаза играет важную роль в стабилизации диастереомерного комплекса и, следовательно, в хиральном разделении. Эта упрощенная модель бимолекулярного взаимодействия подходит для теоретических целей. Подвижная фаза играет ключевую роль в механизме хирального узнавания. Компоненты МП (такие как объемные растворители, модификаторы, буферные соли, добавки) влияют не только на конформационную гибкость молекул ХС и КА, но и на степень их ионизации. Типы взаимодействия, участвующие во взаимодействии аналит-селектор, различаются в зависимости от природы используемого CSP. Они могут включать водородные связи, диполь-дипольные, π-π, электростатические, гидрофобные или стерические взаимодействия, а также образование комплексов включения.

    Классические хиральные селекторы и CSP

    [ редактировать ]

    Интенсивные исследования по разработке эффективных хиральных селекторов привели к синтезу более 1400 CSP, и более 200 CSP были коммерциализированы и доступны на рынке. [55] Наиболее часто используемые хиральные селекторы распределены по категориям и представлены в таблице.

    Классические хиральные селекторы
    Тип CSP Химия Механизм хирального различия Грузоподъемность [56]

    мг/г (CSP)

    Полимер Полисахариды Н-связь, диполь-дипольные взаимодействия; комплексы ионов включения также играют важную роль 5-150
    Белки Гидрофобные и электростатические взаимодействия 0.1 - 0.2
    Макроциклы Родной и

    производные циклодекстринов

    		Комплексы включения, Н-связь; растворенное вещество попадает в полости CSP с образованием комплексов включения. 0.1 - 0.5
    Гликопептидные антибиотики Н-связывание; π-π-взаимодействия, дипольное размешивание; стерический; гидрофобный карман 0.1 - 0.5
    Краун-эфиры 0.1 - 0.5
    Низкомолекулярный вес

    строительные леса

    		Тип Пиркла Н-связывание; π-π-взаимодействия, дипольное увольнение 1-50
    Лиганд-обмен Координационные комплексы с металлами 0.1 - 0.5

    Полисахаридные CSP

    [ редактировать ]

    Фон

    [ редактировать ]

    Удивительно отметить, что в 1980 году на рынке не было ни одной хиральной стационарной фазы для проведения хиральной хроматографии. Однако в конце 1980-х годов тема энантиоселективной хроматографии вызывала растущий интерес, особенно благодаря инициативе института Окамото в Японии, групп Пиркла ​​и Армстронга в США, Шурига и Кенига в Германии, Линднера в Австрии и Франкотта в США. Швейцария. [57] Полисахариды , амилоза и целлюлоза, образуют наиболее распространенные хиральные полимеры на Земле. Эти встречающиеся в природе полисахариды составляют основу важного класса хиральных селекторов.

    Химия

    [ редактировать ]

    Амилозу и целлюлозу нельзя использовать как таковые из-за плохого разрешения и сложности в обращении. Но карбаматные и бензоатные производные этих полимеров, особенно амилоза и целлюлоза, демонстрируют превосходные свойства в качестве хиральных селекторов для хроматографического разделения. Большое количество CSP на основе полисахаридов коммерчески доступны для хирального разделения. Эти CSP продемонстрировали огромную способность к хиральному распознаванию для разделения широкого спектра хиральных аналитов. Многие из этих CSP продаются компанией Daicel Chemical Industries, Ltd., а некоторые из популярных из них перечислены в таблице.

    Популярные хиральные селекторы, встроенные в хиральные стационарные фазы полисахаридного типа.
    # Описание адсорбента/стационарной фазы Хиральная стационарная фаза (торговое название)
    1. Трис-(3,5-диметилфенилкарбамат) целлюлозы Чирацел ОД ® (дайсель)
    2. Трис-(4-метилбензоат) целлюлозы Чиралсел О.Дж. ® / Люкс® Целлюлоза-3 (Феноменекс)
    3. Амилоза трис(3,5-диметилфенилкарбамат) Чиралпак АД ® (дайсель)
    4. Трис(S)-а-метилбензилкарбамат амилозы Чиралпак АС ® (дайсель)
    5. Трис(3-хлор-4-метилфенилкарбамат) целлюлозы Чирацел ОЗ ® (дайсель)
    6. Трис-амилоза (5-хлор-2-метилфенилкарбамат) Чиралсел IS ® (дайсель)
    7. Амилоза трис(3-хлор-4-метилфенилкарбамат) Чирлпак И.С. ® (дайсель)
    8. Трис(4-хлор-3-метилфенилкарбамат) целлюлозы Хиральцел OX ® (дайсель)
    9. селектор трис (3,5-диметилфенил)карбамоилцеллюлозы RegisCell®
    10. селектор трис (3,5-диметилфенил)карбамоиламилозы РегисПак®

    Эти CSP совместимы с NP/RP и SFC, а также используются для аналитического, полупрепаративного и препаративного разделения. Многие скрининговые исследования, проведенные в различных лабораториях, позволяют предположить, что четыре CSP, а именно Chiralcel OD, Chiralcel OJ, Chiralpak AD и Chiralpak As, способны разрешать более 80% хиральных разделений благодаря своей адаптируемости и высокой нагрузочной способности. [58] [59] [60] Эти четыре хиральные стационарные фазы полисахарида называются «золотой четверкой». [61]

    Полисахаридные CSP получают на высококачественной силикагельной подложке, на которую физически нанесен полимерный хиральный селектор (амилоза/целлюлоза) (покрытый CSP) или химически иммобилизован (иммобилизованный CSP). Разделение можно проводить в нормально-фазовом, обращенно-фазовом и полярно-органическом режимах. При работе с покрытыми полисахаридами CSP к выбору растворителя следует подходить с осторожностью. Не следует использовать сильные растворители, такие как дихлорметан, хлороформ, толуол, этилацетат, ТГФ; 1,4-диоксан; ацетон; ДМСО и т. д. Эти так называемые «нестандартные» растворители растворяют кремнезем и необратимо разрушают неподвижную фазу. Ограниченная устойчивость этих покрытых фаз ко многим растворителям приводит к развитию иммобилизованного полисахарида CSP. В таблице ниже представлены некоторые коммерчески доступные иммобилизованные CSP, а также альтернативные варианты, где они доступны. [62] [63]

    Иммобилизованные хиральные стационарные фазы
    # Хиральный селектор/химия адсорбента Хиральная стационарная фаза/ Поставщики
    Дайсел ® Феноменекс ® Репросил ®
    1 Трис(3,5-диметилфенил)карбамат амилозы (как в Chiralpak® AD) Чиралпак ® Я Люкс® и-Амилоза-1 Репросил ® МОЙ
    2 Трис(3,5-диметилфенил)карбамат целлюлозы (как в Chiralcel® OD) Чиралсел ® ИБ ----- Репросил ® МИБ
    3 Трис(3,5-дихлорфенил)карбамат целлюлозы Чиралсел ® IC Люкс® i-Целлюлоза-5 Репросил ® ВПК
    4 Трис(3-хлорфенил)карбамат амилозы Чиралпак ® ИДЕНТИФИКАТОР ----- -----
    5 Трис(3,5-дихлорфенил)карбамат амилозы Чиралпак ® ИЕ ----- -----
    6 Трис(3-хлор,4-метилфенил)карбамат амилозы Чиралпак ® ЕСЛИ ----- -----
    7 Трис(3-хлор,5-метилфенил)карбамат амилозы Чиралпак ® ИГ ----- -----

    Эти иммобилизованные CSP гораздо более прочны, и в них можно использовать «нестандартные» растворители. Тем самым расширяется выбор сорастворителя. Основным преимуществом иммобилизованных CSP является высокая универсальность растворителя при выборе состава подвижной фазы, повышенная растворимость образца, высокая селективность, надежность и увеличенный срок службы, отличная эффективность колонки и широкая область применения для разделения энантиомеров. Растворитель является ключевым фактором в ВЭЖХ МД. Больше растворителей означает лучшую растворимость образца, улучшает разрешение и позволяет разработать эффективный хиральный метод.

    Механизм

    [ редактировать ]

    Внутри полимера создается ряд хиральных сред. Полости образуются между соседними единицами глюкозы и пространства/каналы между полисахаридными цепями. Эти хиральные полости или каналы придают полисахаридным CSP способность к хиральной дискриминации. Механизм хиральной дискриминации не совсем понятен, но считается, что он включает водородную связь и диполь-дипольное взаимодействие между молекулой аналита и эфирной или карбаматной связью CSP.

    Приложение

    [ редактировать ]

    Некоторые из применений этих CSP включают прямой хиральный анализ β-адренергических блокаторов, таких как метопролол. [64] и целипролол, [65] блокатор кальциевых каналов фелодипин [66] и противосудорожное средство этотоин. [67]

    Макроциклические CSP

    [ редактировать ]

    Интересным способом достижения хирального различия на CSP является использование селекторов с хиральной полостью. Эти хиральные селекторы прикреплены к материалу носителя неподвижной фазы. В этой категории существуют в основном три типа хиральных селекторов полости, а именно циклодекстрины, [68] краун-эфиры [69] и макроциклические гликопептидные антибиотики. [70] Среди них популярен CSP на основе циклодекстрина. В этом типе CSP энантиоселективное взаимодействие «гость-хозяин» управляет хиральным различием.

    CSP циклодекстринового типа

    [ редактировать ]

    Циклодекстрины (ЦД) представляют собой циклические олигосахариды из шести, семи или восьми единиц глюкозы, обозначаемые как α-, β- и γ-циклодекстрины соответственно. Изображено на схеме ниже. Дэниел Армстронг считается пионером разделения мицелл и циклодекстрина. Циклодекстрины ковалентно присоединяются к диоксиду кремния по методу Армстронга и обеспечивают стабильные CSP. [71] Первичные гидроксильные группы используются для закрепления молекул ЦД на поверхности модифицированного диоксида кремния. CD являются хиральными из-за врожденной хиральности строительных блоков, единиц глюкозы. В циклодекстрине глюкозные звенья α-(1,4)-связаны. Форма компакт-диска имеет вид укороченного конуса (см. рисунок). Внутренняя поверхность конуса образует умеренно гидрофобный карман. Ширина CD-полости определяется количеством присутствующих единиц глюкозы. В циклодекстринах вторичные гидроксильные группы (ОН-2 и -3) выстилают верхний край полости, а незаменимая 6-гидроксильная группа расположена по нижнему краю. Гидроксильная группа имеет хиральные точки связывания, которые, по-видимому, имеют фундаментальное значение для энантиоселективности. Аполярный глиозидный кислород делает ямку гидрофобной и гарантирует комплексообразование гидрофобной части аналитов. Взаимодействия между полярной областью аналита и вторичными гидроксильными группами в устье ямки, соединенными с гидрофобными связями внутри ямки, дают уникальное двухточечное соответствие и приводят к энантиоселективности.

    Структура нативных циклодекстринов

    Селективность фазы циклодекстрина зависит от двух ключевых факторов, а именно размера и структуры аналита, поскольку она основана на простых геометрических критериях соответствия и непригодности. Ароматическое кольцо или циклоалкильное кольцо должно быть присоединено вблизи стереогенного центра аналита. Заместители в хиральном центре аналита или рядом с ним должны быть способны взаимодействовать с гидроксильными группами на входе в полость CD посредством Н-связей. [72] α-Циклодекстрин содержит небольшие ароматические молекулы, тогда как β-циклодекстрин включает как нафтильные группы, так и замещенные фенильные группы. Совместимость ЦД с водной средой и его уникальная молекулярная структура делают фазу, связанную с ЦД, очень подходящей для использования в хиральном ВЭЖХ-анализе лекарственных средств. Еще одним преимуществом CD является то, что они, как правило, дешевле, чем другие CSP. Некоторые из основных недостатков CD CSP заключаются в том, что они ограничены соединениями, которые могут проникать в полость CD, незначительные структурные изменения в аналите приводят к непредсказуемому влиянию на разрешение, часто низкая эффективность и невозможность инвертировать порядок элюирования.

    Эскиз конусной формы циклодекстрина

    Энантиомеры пропранолола, метопролола, хлорфенирамина, верапамила, гексобарбитала, метадона и многих других препаратов были разделены с использованием иммобилизованного β-циклодекстрина. [73]

    Первоначально в качестве хирального селектора использовались природные CD. Позже модифицированные структуры циклодекстрина были получены путем дериватизации вторичных гидроксильных групп, присутствующих в молекуле ЦД. [74] [75] Включение этих дополнительных функциональных групп может улучшить способность хирального распознавания за счет возможной модификации хирального кармана и создания дополнительного вспомогательного сайта взаимодействия. Такой подход позволил расширить круг целевых хиральных аналитов, которые можно разделить. Ряд хиральных фармацевтических препаратов был разработан с использованием дериватизированных CD, включая ибупрофен, супрофен, флурбипрофен из категории НПВП и b-блокаторы, такие как метопролол и атенолол. [76] Краткий список хиральных стационарных фаз на основе циклодекстрина, доступных на рынке, представлен в таблице ниже. [77]

    Краткое описание коммерчески доступных CSP циклодекстринового типа
    Хиральная стационарная фаза (торговая марка) Хиральный селектор/химическое описание Режим # Компания/Крупный дистрибьютор
    Циклобонд ® я 2000 Натуральный β-циклодекстрин РП, ПО Advanced Separation Technology (Astec), Уиппани, Нью-Джерси
    Циклобонд ® II Натуральный γ-циклодекстрин РП, ПО ацтекский
    Циклобонд ® III Натуральный α-циклодекстрин РП, ПО ацтекский
    Циклобонд ® До 2000 года переменного тока Ацетилированный β-циклодекстрин РП, ПО ацтекский
    Циклобонд ® я 2000 СП (S)-Гидроксипропил β-циклодекстрин РП, ПО ацтекский
    Циклобонд ® у меня 2000СН (S)-1(1-нафтил)этилкарбамоил-β-циклодекстрин РП, НП, ПО ацтекский
    Циклобонд ® у меня 2000рн (R)-1(1-нафтил)этилкарбамоил-β-циклодекстрин РП, НП, ПО ацтекский
    Циклобонд ® у меня 2000 ДМП 3,5-диметилфенилкарбамоил-β-циклодекстрин РП, НП, ПО ацтекский
    Циклобонд ® II АС Ацетилированный γ-циклодекстрин РП, ПО ацтекский
    Циклобонд ® III АК Ацетилированный α-циклодекстрин РП, ПО ацтекский
    ЧираДекс ® Нативный α-циклодекстрин РП, ПО Мерк, Германия
    ЧираДекс ® Гамма Нативный γ-циклодекстрин РП, ПО Мерк
    Примечание: # РП – обращенная фаза; ПО – полярный органический; НП, нормальная фаза.

    CSP гликопептидного типа

    [ редактировать ]

    Армстронг представил макроциклические гликопептиды (также известные как гликопептидные антибиотики ) как новый класс хиральных селекторов для жидкостной хроматографии в 1994 году. [78] В настоящее время ванкомицин , тейкопланин и ристоцетин доступны под торговыми марками Chirobiotic V, Chirobiotic T и Chirobiotic R соответственно. Эти циклические гликопептиды имеют несколько хиральных центров и чашеобразную область включения, к которой прикреплена плавающая сахарная крышка. Подобно хиральным селекторам белков, амфотерные циклические гликопептиды состоят из сайтов связывания пептидов и углеводов, что открывает возможности для различных способов взаимодействия, помимо образования комплексов включения. В этом хиральном селекторе полости меньше, чем у CD, и, следовательно, взаимодействия слабее, что обеспечивает более быстрый обмен растворенных веществ между фазами и более высокую эффективность колонки. работает в нормальной фазе, обращенной фазе и полярной органической фазе.

    Сложная структурная природа гликопептидного антибиотика класса CSP затруднила понимание механизма хирального узнавания на молекулярном уровне. Например, молекула ванкомицина имеет 18 стереогенных центров в молекуле и предлагает сложное циклодекстриноподобное хиральное окружение. По сравнению с одной корзиной циклодекстринов, ванкомицин состоит из трех корзин, что приводит к более сложному включению соответствующих гостевых молекул. Силы притяжения включают π-π-взаимодействия, водородные связи, ионные взаимодействия и дипольную упаковку. Карбоновая кислота и вторичная аминогруппа расположены на краю чашки и могут участвовать в ионных взаимодействиях. Стационарные фазы ванкомицина действуют в режимах обращенной, нормальной и полярной органической фазы.

    Широкий спектр хирального анализа был проведен с использованием хиробиотических CSP. [79] Антигипертензивные препараты, т. окспренолол, пиндолол и пропранолол были разделены с использованием ванкомицина и хиробиотика тейкопланина CSPS. НПВП-препараты кетопрофен и ибупрофен были разделены с помощью ристоцетина CSP.

    Краун-эфирный тип CSP

    [ редактировать ]

    Краун-эфиры , как и CSP циклодекстринового типа, содержат хиральную полость. Краун-эфиры иммобилизуются на поверхности кремнезема с образованием хиральной неподвижной фазы. Краун-эфиры содержат внутри полости атомы кислорода. Циклическая структура, содержащая аполярные этиленовые группы между кислородом, образует гидрофобную внутреннюю полость. Крам и др . представили CSP на основе хиральных краун-эфиров и осуществили разделение аминокислот. [80] Решающий принцип хирального распознавания, лежащий в основе разделения энантиомеров на основе краун-эфира, основан на образовании многочисленных водородных связей между протонированной первичной аминогруппой аналита и атомами кислорода эфира краун-структуры. [81] Это структурное требование ограничивает применение CSP типа краун-эфира к хиральным соединениям, имеющим первичные аминогруппы, примыкающие к хиральным центрам, таким как аминокислоты, производные аминокислот. Был рассмотрен прогресс в области CSP типа краун-эфира. [82]

    CSP белкового типа

    [ редактировать ]

    Белки представляют собой сложные высокомолекулярные биополимеры. Они по своей сути хиральны, состоят из L-аминокислот и обладают упорядоченной 3D-структурой. Известно, что они обратимо стереоселективно связываются/взаимодействуют с небольшими молекулами, что делает их чрезвычайно универсальными CSP для хирального разделения молекул лекарств. Херманссон использовал это свойство для разработки ряда CSP путем иммобилизации белков на поверхности кремнезема. [83] Они работают в режиме обращенной фазы (фосфатный буфер и органические модификаторы).

    Белковый полимер остается в скрученной форме из-за различных внутримолекулярных связей. Эти связи создают различные типы хиральных петель/бороздок, присутствующих в молекуле белка. Механизм разделения белков зависит от уникального сочетания гидрофобных и полярных взаимодействий, с помощью которых аналиты ориентируются на хиральные поверхности. Н-связь и перенос заряда также могут способствовать энантиоселективности. Механизм хирального различения белков в большинстве случаев недостаточно изучен из-за их сложной природы. Для анализа хиральных лекарств использовались несколько белков на основе CSP, включая α-кислотный гликопротеин (энантипак; хиральный-AGP), овомукоидный белок (Ultron ES DVM), сывороточный альбумин человека (HSA). [84] α-AGP CSP (хиральный AGP) использовался для количественного определения энантиомеров атенолола в биологических матрицах. [85] для фармакокинетического исследования рацемического метопролола. [86] Основным недостатком CSP на основе белка является низкая загрузочная способность, белковые фазы дороги, чрезвычайно хрупкие, с ними сложно обращаться, очень низкая эффективность колонки, невозможность инвертировать порядок элюирования.

    CSP типа Пиркла

    [ редактировать ]

    Пиркл и его коллеги были пионерами в разработке различных CSP, основанных на комплексообразовании с переносом заряда и одновременном образовании водородных связей. [87] [88] [89] Эти фазы также называются CSP щеточного типа. В основе фаз Пиркла ​​лежит ароматическая π-кислота (3,5-динитробензойное кольцо) и π-основное (нафталин) производное. Помимо сайтов π-π-взаимодействия, они имеют сайты водородных связей и диполь-дипольного взаимодействия, обеспечиваемые амидной, мочевинной или сложноэфирной функциональностью. Сильное трехточечное взаимодействие, согласно модели Далглиша, обеспечивает энантиоразделение. Эти фазы подразделяются на π-электронно-акцепторную, π-электронно-донорную или π-электронно-акцепторно-донорную.

    Ряд CSP типа Pirkle имеется в продаже. Их используют чаще всего в нормально-фазовом режиме. Ионная форма DNPBG (3,5-динитробензоилфенилглицин) CSP успешно использовалась для разделения рацемического пропранолола в биологической жидкости. Многие соединения, представляющие фармацевтический интерес, включая энантиомеры напроксена и метопролола, были разделены с использованием Pirkle CSP. [90] [91]

    Новые хиральные селекторы и CSP

    [ редактировать ]

    В течение последних нескольких лет были разработаны CSP на основе новых хиральных селекторов, а именно. производные хитозана, производные циклофруктана [92] и хиральные пористые материалы для хирального разделения с помощью ВЭЖХ. [93]

    CSP на основе производных хитозана

    [ редактировать ]

    Производные циклофруктана на основе CSP

    [ редактировать ]

    Хиральные пористые материалы на основе CSP

    [ редактировать ]

    См. также

    Ссылки

    [ редактировать ]
    1. ^ Хиральный анализ . Эльзевир. 2018. дои : 10.1016/c2017-0-00050-2 . ISBN  978-0-444-64027-7 .
    2. ^ Чен, ЛиЧжу; Чжу, ДеЦю; Сян, Пин (2021). «Последние достижения в хиральном анализе биообразцов в клинических исследованиях и судебной токсикологии» . Биоанализ . 13 (6): 493–511. дои : 10.4155/bio-2020-0330 . ISSN   1757-6180 . ПМИД   33719527 . S2CID   232229593 .
    3. ^ Хиральный анализ . Кеннет В. Буш, Марианна А. Буш. Амстердам: Эльзевир. 2006. ISBN  978-0-444-51669-5 . OCLC   162580325 . {{cite book}}: CS1 maint: другие ( ссылка )
    4. ^ Уильямс, Рид С; Эдвардс, Джанет Ф; Джоши, Амита С; Обри, Анн-Франсуаза (2001). «Хиральный анализ лекарственного вещества в клинических экстрактах плазмы с использованием ахиральной ВЭЖХ с обнаружением кругового дихроизма» . Журнал фармацевтического и биомедицинского анализа . 25 (3–4): 501–509. дои : 10.1016/s0731-7085(00)00527-6 . ISSN   0731-7085 . ПМИД   11377030 .
    5. ^ Портер, штат Вашингтон (1 января 1991 г.). «Растворение хиральных препаратов» . Чистая и прикладная химия . 63 (8): 1119–1122. дои : 10.1351/pac199163081119 . ISSN   1365-3075 . S2CID   35860450 .
    6. ^ Возняк, Тимоти Дж.; Бопп, Рональд Дж.; Дженсен, Эрик К. (1991). «Хиральные лекарства: промышленная аналитическая перспектива» . Журнал фармацевтического и биомедицинского анализа . 9 (5): 363–382. дои : 10.1016/0731-7085(91)80160-б . ISSN   0731-7085 . ПМИД   1932271 .
    7. ^ Дойл, Томас Д. (1991). «Аналитические критерии хиральной высокоэффективной жидкостной хроматографии». В Ахудже, Сатиндер (ред.). Хиральное разделение методом жидкостной хроматографии . США: Американское химическое общество. стр. 27–42. ISBN  0-8412-2116-2 .
    8. ^ Пасутто, Франко М. (1992). «Зеркальные изображения: анализ фармацевтических энантиомеров» . Журнал клинической фармакологии . 32 (10): 917–924. дои : 10.1002/j.1552-4604.1992.tb04639.x . ISSN   0091-2700 . ПМИД   1447399 . S2CID   34481858 .
    9. ^ Кансельер, Джованна; Д'Акуарика, Илария; Гаспаррини, Франческо; Мисити, Доменико; Виллани, Клаудио (1999). «Синтез и применение новых, высокоэффективных хиральных стационарных фаз ВЭЖХ: хиральное измерение в анализе исследований лекарственных средств» . Фармацевтическая наука и технологии сегодня . 2 (12): 484–492. дои : 10.1016/s1461-5347(99)00218-7 . ISSN   1461-5347 . ПМИД   10603466 .
    10. ^ «Гуру хиральных разделений» . Ученый-аналитик . 20 января 2015 года . Проверено 17 января 2023 г.
    11. ^ Франкотт, Эрик; Линднер, Вольфганг (2006). Хиральность в исследованиях лекарств . Эрик Франкотт, В. Линднер. Вайнхайм: Wiley-VCH. п. 205. ИСБН  978-3-527-60943-7 . OCLC   163578005 .
    12. ^ Ариенс, Э.Дж. (1984). «Стереохимия – основа изощренной чепухи в фармакокинетике и клинической фармакологии» . Европейский журнал клинической фармакологии . 26 (6): 663–668. дои : 10.1007/bf00541922 . ISSN   0031-6970 . ПМИД   6092093 . S2CID   30916093 .
    13. ^ Джамали, Ф.; Мехвар, Р.; Пасутто, FM (1989). «Энантиоселективные аспекты действия и распределения лекарств: терапевтические ловушки» . Журнал фармацевтических наук . 78 (9): 695–715. дои : 10.1002/jps.2600780902 . ISSN   0022-3549 . ПМИД   2685226 .
    14. ^ Вайссингер, Джуди (1989). «Аспекты разработки стереоизомерных лекарств: точка зрения FDA» . Информационный журнал о лекарствах . 23 (4): 663–667. дои : 10.1177/009286158902300420 . ISSN   0092-8615 . S2CID   72571037 .
    15. ^ Гросс, М. (1991). «Разработка хиральных препаратов в развивающейся нормативно-правовой среде». Нормативные вопросы . 3 : 483–493.
    16. ^ Де Камп, Уилсон Х. (1989). «Письмо в редакцию» . Хиральность . 1 (2): 97–98. дои : 10.1002/чир.530010202 . ISSN   0899-0042 . ПМИД   2642047 .
    17. ^ Ариенс, Эверардус Дж. (1986). «Стереохимия: источник проблем медицинской химии» . Обзоры медицинских исследований . 6 (4): 451–466. дои : 10.1002/med.2610060404 . ISSN   0198-6325 . ПМИД   3534485 . S2CID   36115871 .
    18. ^ Шелдон, Роджер, А. (1993). Хиротехнология — Промышленный синтез оптически активных соединений . Нью-Йорк: Marcel Dekker, Inc., Нью-Йорк. стр. 73–382. ISBN  0-8247-9143-6 . {{cite book}}: CS1 maint: несколько имен: список авторов ( ссылка )
    19. ^ Агранат, Израиль; Канер, Хава; Колдуэлл, Джон (2002). «Применение киральности на практике: стратегия хиральных переключателей» . Nature Reviews Открытие лекарств . 1 (10): 753–768. дои : 10.1038/nrd915 . ISSN   1474-1776 . ПМИД   12360254 . S2CID   1543301 .
    20. ^ Новак, Ричард (2003). «Одноизомерный левальбутерол: обзор острых данных» . Текущие отчеты об аллергии и астме . 3 (2): 172–178. дои : 10.1007/s11882-003-0031-8 . ISSN   1529-7322 . ПМИД   12562558 . S2CID   46090018 .
    21. ^ Такер, Джеффри Т. (2000). «Хиральные переключатели» . Ланцет . 355 (9209): 1085–1087. дои : 10.1016/s0140-6736(00)02047-x . ISSN   0140-6736 . ПМИД   10744105 . S2CID   30715334 .
    22. ^ Гриствуд, Роберт В. (2002). «Токсичность левобупивакаина для сердца и ЦНС» . Безопасность лекарств . 25 (3): 153–163. дои : 10.2165/00002018-200225030-00002 . ISSN   0114-5916 . ПМИД   11945112 . S2CID   71466303 .
    23. ^ Якоб, Богдан-Цезарь (2015). Хиральный анализ бета-блокаторов (1-е изд.). Саарбрюккен. ISBN  978-3-659-64269-2 . OCLC   1185782844 . {{cite book}}: CS1 maint: отсутствует местоположение издателя ( ссылка )
    24. ^ РИБЕЙРО, Клаудия; САНТОС, Кристиан; Гонсалвес, Вальтер; РАМОС, Ана; Афонсу, Карлос; Тиритан, Мария (28 января 2018 г.). «Хиральный анализ наркотиков в судебной химии: обзор» . Молекулы . 23 (2): 262. doi : 10,3390/molecules23020262 . ISSN   1420-3049 . ПМК   6017579 . ПМИД   29382109 .
    25. ^ Чен, ЛиЧжу; Чжу, ДеЦю; Сян, Пин (2021). «Последние достижения в хиральном анализе биообразцов в клинических исследованиях и судебной токсикологии» . Биоанализ . 13 (6): 493–511. дои : 10.4155/bio-2020-0330 . ISSN   1757-6180 . ПМИД   33719527 . S2CID   232229593 .
    26. ^ Лесли С. Эттре, Эмануэль Гил-Ав и разделение энантиомеров на хиральных стационарных фазах с помощью хроматографии, LCGC North America-04-01-2007, том 25, выпуск 4, страницы: 382–395
    27. ^ Клаудио Брунелли, Сверхкритическая жидкостная хроматография в фармацевтической промышленности: внедрение в разработку и контроль качества, LC GC, специальные выпуски, специальные выпуски-02-10-2018, том 31, выпуск 10, страницы: 40–46
    28. ^ Кейт Мосфорд, Хиральная хроматография в разработке противоэпилептических препаратов и терапии эпилепсии, LC GC, The Column-04-16-2018, Том 14, Выпуск 4, 16 апреля 2018 г.
    29. ^ Текущие тенденции в хиральной хроматографии , LC GC, The Column-04-08-2014, том 10, выпуск 6, 8 апреля 2014 г.
    30. ^ Новые тенденции в фармацевтическом анализе, LC GC, E-Separation Solutions-25-11-2014, Том 0, Выпуск 0
    31. ^ Франкотт, Эрик (1 октября 2016 г.). «Современный анализ хиральных молекул» . Журнал LC GC . 29 (03.10.2016): 31–37.
    32. ^ Бугас, Ликургос; Байрон, Джозеф; Будкер Дмитрий; Уильямс, Джонатан (3 июня 2022 г.). «Абсолютный оптический киральный анализ с использованием поляриметрии с усилением резонатора» . Достижения науки . 8 (22): eabm3749. Бибкод : 2022SciA....8M3749B . дои : 10.1126/sciadv.abm3749 . ISSN   2375-2548 . ПМЦ   9166628 . ПМИД   35658039 .
    33. ^ Эрик Франкотт, Современный анализ хиральных молекул, LC GC, специальный выпуск 03.10.2016, том 29, выпуск 10, страницы: 31–37
    34. ^ Элиэль, Эрнест Л. (1997). <428::aid-chir5>3.0.co;2-1 "Неудачная стереохимическая номенклатура" . Хиральность . 9 (5–6): 428–430. doi : 10.1002/(sici)1520-636x(1997)9:5/6<428::aid-chir5>3.0.co;2-1 . ISSN   0899-0042 .
    35. ^ Чанкветадзе, Бежан (1997). Капиллярный электрофорез в хиральном анализе . Чичестер: John Wiley & Sons, США. ISBN  0-585-26760-Х .
    36. ^ Бисли, Томас Э; П.В. Скотт, Рэймонд (30 мая 2001 г.). John Wiley & Sons, Ltd (ред.). Хиральная хроматография . США: Уайли. дои : 10.1002/047001590x . ISBN  978-0-470-01617-6 .
    37. ^ Алленмарк, С.Г. (1988). «Хроматографическое энантиоразделение: методы и приложения» . Журнал вкусов и ароматов . 4 (1). Чичестер: Эллис Хорвуд, Чичестер: 45. doi : 10.1002/ffj.2730040111 .
    38. ^ Снайдер, ЛР; Киркланд, Джей-Джей; Глайч (1997). Практическая разработка метода ВЭЖХ (2-е изд.). Wiley-Interscience: JL, стр. 537–613. ISBN  0-471-00703-Х .
    39. ^ Саутер, RW (1985). Хроматографическое разделение стереоизомеров . Флорида: CRC Press, Бока-Ратон.
    40. ^ Зиф, М; Крейн, ЖЖ, ред. (1988). Хроматографическое хиральное разделение . Нью-Йорк: Марсель Деккер, Нью-Йорк.
    41. ^ Майер, Норберт М; Линдер, Вольфганг (2006). Франкотт, Эрик; Линдер, Вольфганг (ред.). Хиральность в исследованиях лекарств . Германия: Wiley-VCH Verlag GmbH & Co., стр. 189–260. ISBN  3-527-31076-2 .
    42. ^ Ахуджа, Сатиндер (2011). Хиральные методы разделения фармацевтических и биотехнологических продуктов . Нью-Джерси: John Wiley & Sons, Inc., Нью-Джерси. ISBN  978-0-470-40691-5 .
    43. ^ Возняк, Тимоти Дж.; Бопп, Рональд Дж.; Дженсен, Эрик К. (1991). «Хиральные лекарства: промышленная аналитическая перспектива» . Журнал фармацевтического и биомедицинского анализа . 9 (5): 363–382. дои : 10.1016/0731-7085(91)80160-б . ISSN   0731-7085 . ПМИД   1932271 .
    44. ^ Янан Хе, Хиральный анализ при открытии лекарств, Innovations in Pharmaceutical Technology, (журнал), 19–23 декабря 2010 г.
    45. ^ Чанкветадзе, Бежан (1997). Капиллярный электрофорез в хиральном анализе . Чичестер: Джон Уайли. ISBN  0-585-26760-Х . ОСЛК   45729067 .
    46. ^ Ланн, Дж; Хеллвиг, LC (1998). Справочник по реакциям дериватизации для ВЭЖХ . Нью-Йорк: Wiley-Interscience, Нью-Йорк. ISBN  978-0-471-23889-8 .
    47. ^ Линдер, В. (1988). «Непрямое разделение энантиомеров жидкостной хроматографией». Серия хроматографических наук . 40 : 91–130.
    48. ^ Сунь, Сиань Сян; Сунь, Лин Чжи; Абул-Энейн, Хасан Ю. (2001). «Реагенты хиральной дериватизации для энантиоразделения лекарственных средств с помощью высокоэффективной жидкостной хроматографии на основе предколоночной дериватизации и образования диастереомеров: энантиоселективность и родственная структура» . Биомедицинская хроматография . 15 (2): 116–132. дои : 10.1002/bmc.41 . ISSN   0269-3879 . ПМИД   11268052 .
    49. ^ Шринивас, Нуггехалли Р. (2004). «Оценка экспериментальных стратегий разработки методов хиральной хроматографии, основанных на образовании диастереомеров» . Биомедицинская хроматография . 18 (4): 207–233. дои : 10.1002/bmc.352 . ISSN   0269-3879 . ПМИД   15162384 .
    50. ^ Хагинака, июнь (2002). «Фармацевтическое и биомедицинское применение энантиоразделений с использованием методов жидкостной хроматографии» . Журнал фармацевтического и биомедицинского анализа . 27 (3–4): 357–372. дои : 10.1016/s0731-7085(01)00652-5 . ISSN   0731-7085 . ПМИД   11755739 .
    51. ^ Снайдер, Ллойд Р. (1997). Разработка практического метода ВЭЖХ . Дж. Дж. Киркланд, Джозеф Л. Глайч (2-е изд.). Нью-Йорк: Уайли. стр. 537–613. ISBN  0-585-30111-5 .
    52. ^ Петтерссон, К. (1989). Крустулович, AM (ред.). Хиральное разделение фармацевтических соединений с помощью ВЭЖХ . Чинчестер: Эллис Хорвуд, Чичестер. стр. 124–146.
    53. ^ Томас Э. Бисли, Обзор разработки хиральной стационарной фазы и хиральных применений, LCGC Europe, 01.05.2011, том 24, выпуск 5, страницы: 270–276
    54. ^ Далглиш, CE (1952). «756. Оптическое разрешение ароматических аминокислот на бумажных хроматограммах» . Журнал Химического общества (возобновленный) : 3940–3942. дои : 10.1039/jr9520003940 . ISSN   0368-1769 .
    55. ^ Хиральность в исследованиях лекарств . Эрик Франкотт, В. Линднер. Вайнхайм: Wiley-VCH. 2006. с. 205. ИСБН  978-3-527-60943-7 . OCLC   163578005 . {{cite book}}: CS1 maint: другие ( ссылка )
    56. ^ Чжан, Инру; Ву, Даух-Рурнг; Ван-Айверсон, Дэвид Б.; Тимиак, Адриенн А. (2005). «Энантиоселективная хроматография в открытии лекарств» . Открытие наркотиков сегодня . 10 (8): 571–577. дои : 10.1016/s1359-6446(05)03407-0 . ISSN   1359-6446 . ПМИД   15837600 .
    57. ^ Франкотт, Эрик Р. (9 августа 2017 г.). «Производные полисахаридов как уникальные хиральные селекторы для энантиоселективной хроматографии» . CHIMIA Международный химический журнал . 71 (7): 430–450. дои : 10.2533/chimia.2017.430 . ISSN   0009-4293 . ПМИД   28779767 .
    58. ^ Борман, Фил; Купленный цветок, Боб; Каттанах, Кэй; Крейн, Кэти; Фриберн, Кейт; Джонас, Грег; Баранина, Ян; Патель, Аша; Сандерс, Мэтт; Томпсон, Дункан (2003). «Сравнительные характеристики выбранных систем хиральной ВЭЖХ, СФХ и КЭ с химически разнообразным набором образцов» . Хиральность . 15 (С1): С1–С12. дои : 10.1002/чир.10260 . ISSN   0899-0042 . ПМИД   12884369 .
    59. ^ Перрен, К; Маттейс, Н; Мангелингс, Д; Гранье-Лойо, К; Мафтух, М; Массарт, Д.Л.; Вандер Хейден, Ю. (2002). «Скрининговый подход к хиральному разделению фармацевтических препаратов» . Журнал хроматографии А. 966 (1–2): 119–134. дои : 10.1016/s0021-9673(02)00746-x . ISSN   0021-9673 . ПМИД   12214686 .
    60. ^ Норберт М. Майер и Вольфганг Линдер (2006). Хиральность в исследованиях лекарств . Эрик Франкотт, В. Линднер. Вайнхайм: Wiley-VCH. п. 209. ИСБН  3-527-31076-2 . OCLC   163578005 .
    61. ^ Спейбрук, Дэвид; Липка, Эммануэль (2016). «Препаративная сверхкритическая жидкостная хроматография: мощный инструмент для хирального разделения» . Журнал хроматографии А. 1467 : 33–55. дои : 10.1016/j.chroma.2016.07.050 . ПМИД   27524302 .
    62. ^ Списки продукции, Daicel Chiral Technologies, Inc. 2020.
    63. ^ «Полисахаридные хиральные колонки» . 2021.
    64. ^ Страка, Роберт Дж.; Джонсон, Кьел А.; Маршалл, Питер С.; Реммель, Рори П. (1990). «Анализ энантиомеров метопролола в сыворотке человека методом жидкостной хроматографии на хиральной неподвижной фазе на основе целлюлозы» . Журнал хроматографии B: Биомедицинские науки и приложения . 530 (1): 83–93. дои : 10.1016/s0378-4347(00)82305-1 . ISSN   0378-4347 . ПМИД   2277122 .
    65. ^ Хартманн, К.; Краусс, Д.; Спан, Х.; Мучлер, Э. (1989). «Одновременное определение (R)- и (S)-целипролола в плазме и моче человека: высокоэффективный жидкостный хроматографический анализ на хиральной стационарной фазе с флуориметрическим детектированием» . Журнал хроматографии B: Биомедицинские науки и приложения . 496 (2): 387–396. дои : 10.1016/s0378-4347(00)82586-4 . ISSN   0378-4347 . ПМИД   2575621 .
    66. ^ Сунс, Пенсильвания; Русмален, MCM; Бреймер, Д.Д. (1990). «Энантиоселективное определение фелодипина и других хиральных дигидропиридиновых блокаторов входа кальция в плазме человека» . Журнал хроматографии B: Биомедицинские науки и приложения . 528 (2): 343–356. дои : 10.1016/s0378-4347(00)82393-2 . ISSN   0378-4347 . ПМИД   2384574 .
    67. ^ Иноцуме, Нобуо; Фуджи, Джунко; Хонда, Микико; Накано, Масахиро; Хигаси, Акимаса; Мацуда, Ичиро (1988). «Стереоселективный анализ энантиомеров этотоина в сыворотке человека с использованием хиральной жидкостной хроматографии в стационарной фазе и газовой хроматографии - масс-спектрометрии» . Журнал хроматографии B: Биомедицинские науки и приложения . 428 (2): 402–407. дои : 10.1016/s0378-4347(00)83935-3 . ISSN   0378-4347 . ПМИД   2905704 .
    68. ^ Справочник по циклобондам . Астек, Уиппани, Нью-Джерси. 1992.
    69. ^ Синбо, Тосио; Ямагути, Томохико; Нисимура, Коитиро; Сугиура, Масааки (1987). «Хроматографическое разделение рацемических аминокислот с использованием обращенно-фазовых насадок, покрытых хиральным краун-эфиром» . Журнал хроматографии А. 405 : 145–153. дои : 10.1016/s0021-9673(01)81756-8 . ISSN   0021-9673 . ПМИД   3693463 .
    70. ^ Армстронг, Дэниел В.; Тан, Юбинг; Чен, Шуши.; Чжоу, Ивэнь.; Бэгвилл, Кристина; Чен, Цзин-Ран. (1 апреля 1994 г.). «Макроциклические антибиотики как новый класс хиральных селекторов для жидкостной хроматографии» . Аналитическая химия . 66 (9): 1473–1484. дои : 10.1021/ac00081a019 . ISSN   0003-2700 .
    71. ^ Уорд, Т.Дж. и Армстронг, Д.В. (1986). «Улучшенные хиральные фазы циклодекстрина: сравнение и обзор». Дж. Лик. Хроматогр . 9 (2–3): 407–423. дои : 10.1080/01483918608076644 . {{cite journal}}: CS1 maint: несколько имен: список авторов ( ссылка )
    72. ^ Справочник по циклобондам . Нью-Джерси: Астек, Уиппани. 1992.
    73. ^ Армстронг, Д.; Уорд, Т.; Армстронг, Р.; Бисли, Т. (30 мая 1986 г.). «Разделение стереоизомеров лекарственных средств путем образования комплексов включения бета-циклодекстрина» . Наука . 232 (4754): 1132–1135. Бибкод : 1986Sci...232.1132A . дои : 10.1126/science.3704640 . ISSN   0036-8075 . ПМИД   3704640 .
    74. ^ Амстронг, Д.В.; Чанг, Д.В.; Ли, SH (1991). «(R)- и (S)-нафтилэтилкарбамат-замещенные β-циклодекстрин-связанные неподвижные фазы для обращенно-фазового жидкостного хроматографического разделения энантиомеров». Дж. Хроматогр . 539 : 83–90. дои : 10.1016/S0021-9673(01)95362-2 .
    75. ^ Руководство пользователя для колонок с хиральной фазой . JT Baker, Inc. Филипсбург, Нью-Джерси. 1992.
    76. ^ Армстронг, Дэниел В.; Чжан, Бо (2001). «Обзор продукта: хиральные стационарные фазы для ВЭЖХ» . Аналитическая химия . 73 (19): 557 A–561 A. doi : 10.1021/ac012526n . ISSN   0003-2700 .
    77. ^ Митчелл, Клиффорд Р.; Армстронг, Дэниел В. (2004), «Хиральные стационарные фазы на основе циклодекстрина для жидкостной хроматографии: двадцатилетний обзор », Chiral Separations , vol. 243, Нью-Джерси: Humana Press, с. 68, номер домена : 10.1385/1-59259-648-7:061 , ISBN  1-58829-150-2 , PMID   14970618
    78. ^ Армстронг, Дэниел В.; Тан, Юбинг; Чен, Шуши.; Чжоу, Ивэнь.; Бэгвилл, Кристина; Чен, Цзин-Ран. (1 апреля 1994 г.). «Макроциклические антибиотики как новый класс хиральных селекторов для жидкостной хроматографии» . Аналитическая химия . 66 (9): 1473–1484. дои : 10.1021/ac00081a019 . ISSN   0003-2700 .
    79. ^ Гюбиц, Джеральд; Шмид, Мартин Дж. (2004). «Энантиомерное разделение с помощью ВЭЖХ с использованием хиральных стационарных фаз на основе макроциклических гликопептидов: обзор». Том Лин Сяо и Дэниел В. Армстронг (ред.). Методы и протоколы хирального разделения . Нью-Джерси: Human Press, Нью-Джерси. стр. 113–171. ISBN  1-58829-150-2 .
    80. ^ Соуза, Линн Р.; Сога, ГДИ; Хоффман, Дейл Х.; Крам, Дональд Дж. (1978). «Комплексообразование хозяин-гость. 12. Полное оптическое разрешение солей аминов и аминоэфиров методом хроматографии» . Журнал Американского химического общества . 100 (14): 4569–4576. дои : 10.1021/ja00482a041 . ISSN   0002-7863 .
    81. ^ Мачида, Ёсио; Ниси, Хироюки; Накамура, Кодзи (1999). <173::aid-chir1>3.0.co;2-p «Кристаллографические исследования по хиральному распознаванию новой хиральной стационарной фазы, полученной из (+)-(R)-18-краун-6 тетракарбоновой кислоты» . Хиральность . 11 (3): 173–178. doi : 10.1002/(sici)1520-636x(1999)11:3<173::aid-chir1>3.0.co;2-p . ISSN   0899-0042 .
    82. ^ Хён, Мён Хо (1 марта 2003 г.). «Характеристика жидкостного хроматографического хирального разделения на стационарных фазах хирального краун-эфира» . Журнал науки о разделении . 26 (3–4): 242–250. дои : 10.1002/jssc.200390030 . ISSN   1615-9306 .
    83. ^ Херманссон, Йорген (1983). «Прямое жидкостное хроматографическое разделение рацемических препаратов с использованием α1-кислотного гликопротеина в качестве хиральной стационарной фазы» . Журнал хроматографии А. 269 : 71–80. дои : 10.1016/s0021-9673(01)90787-3 . ISSN   0021-9673 .
    84. ^ Нарайанан, Сунанда Р. (1992). «Иммобилизованные белки как хроматографическая подложка для хирального разрешения» . Журнал фармацевтического и биомедицинского анализа . 10 (4): 251–262. дои : 10.1016/0731-7085(92)80037-н . ISSN   0731-7085 . ПМИД   1420455 .
    85. ^ Энквист, М; Херманссон, Дж (1989). «Разделение и количественное определение (R)- и (S)-атенолола в плазме и моче человека с использованием колонки ?1-AGP» . Хиральность . 1 (3): 209–215. дои : 10.1002/чир.530010306 . ISSN   0899-0042 . ПМИД   2642050 .
    86. ^ Перссон, бакалавр искусств; Бальмер, К.; Лагерстрем, П.-О.; Шилль, Г. (1990). «Энантиоселективное определение метопролола в плазме методом жидкостной хроматографии на колонке с гликопротеином, связанным с диоксидом кремния» . Журнал хроматографии А. 500 : 629–636. дои : 10.1016/s0021-9673(00)96097-7 . ISSN   0021-9673 . ПМИД   2329154 .
    87. ^ Пиркл, штат Вашингтон; Хаус, Д.В. (1979). «Хиральные высокоэффективные жидкостные хроматографические неподвижные фазы. 1. Разделение энантиомеров сульфоксидов, аминов, аминокислот, спиртов, оксикислот, лактонов и меркаптанов» . Журнал органической химии . 44 (12): 1957–1960. дои : 10.1021/jo01326a014 . ISSN   0022-3263 .
    88. ^ Пиркл, штат Вашингтон; Малер, Джордж С.; Почапский, Томас К.; Хён, Мён Хо (1987). «Прямое хроматографическое разделение энантиомерных производных диолов» . Журнал хроматографии А. 388 : 307–314. дои : 10.1016/s0021-9673(01)94492-9 . ISSN   0021-9673 .
    89. ^ Пиркл, штат Вашингтон; Почапский, ТК (1989). «Аспекты хирального распознавания, имеющие отношение к жидкостному хроматографическому разделению энантиомеров». хим. Преподобный . 89 (2): 347–362. дои : 10.1021/cr00092a006 .
    90. ^ Пиркл, штат Вашингтон; Берк, Дж. А. (1991). «Хиральная стационарная фаза, предназначенная для β-блокаторов» . Журнал хроматографии А. 557 (1–2): 173–185. дои : 10.1016/s0021-9673(01)87131-4 . ISSN   0021-9673 . ПМИД   1683876 .
    91. ^ Брошюра компании Regis Chemical, Regis Technologies, Inc. Мортон Гроув, Иллинойс. 1993.
    92. ^ Абул-Энейн, Хасан Ю.; Каннаппан, Валлиаппан; Кантиа, Сельвакумар (2022). «Влияние производных циклофруктана как эффективных хиральных селекторов в хиральном анализе: обзор» . Хиральность . 34 (2): 364–373. дои : 10.1002/чир.23396 . ISSN   0899-0042 . ПМИД   34806232 . S2CID   244523210 .
    93. ^ Се, Шэн-Мин; Юань, Ли-Мин (12 сентября 2018 г.). «Последние тенденции развития хиральных стационарных фаз на основе производных хитозана, производных циклофруктана и хиральных пористых материалов в высокоэффективной жидкостной хроматографии» . Журнал науки о разделении . 42 (1): 6–20. дои : 10.1002/jssc.201800656 . ISSN   1615-9306 . ПМИД   30152091 . S2CID   52098380 .
    [ редактировать ]
    Retrieved from "https://en.wikipedia.org/w/index.php?title=Chiral_analysis&oldid=1188020718"
    Arc.Ask3.Ru: конец переведенного документа.
    Arc.Ask3.Ru
    Номер скриншота №: 69633f562abc320eaadb1a8afa0acae8__1701544020
    URL1:https://arc.ask3.ru/arc/aa/69/e8/69633f562abc320eaadb1a8afa0acae8.html
    Заголовок, (Title) документа по адресу, URL1:
    Chiral analysis - Wikipedia
    Данный printscreen веб страницы (снимок веб страницы, скриншот веб страницы), визуально-программная копия документа расположенного по адресу URL1 и сохраненная в файл, имеет: квалифицированную, усовершенствованную (подтверждены: метки времени, валидность сертификата), открепленную ЭЦП (приложена к данному файлу), что может быть использовано для подтверждения содержания и факта существования документа в этот момент времени. Права на данный скриншот принадлежат администрации Ask3.ru, использование в качестве доказательства только с письменного разрешения правообладателя скриншота. Администрация Ask3.ru не несет ответственности за информацию размещенную на данном скриншоте. Права на прочие зарегистрированные элементы любого права, изображенные на снимках принадлежат их владельцам. Качество перевода предоставляется как есть. Любые претензии, иски не могут быть предъявлены. Если вы не согласны с любым пунктом перечисленным выше, вы не можете использовать данный сайт и информация размещенную на нем (сайте/странице), немедленно покиньте данный сайт. В случае нарушения любого пункта перечисленного выше, штраф 55! (Пятьдесят пять факториал, Денежную единицу (имеющую самостоятельную стоимость) можете выбрать самостоятельно, выплаичвается товарами в течение 7 дней с момента нарушения.)