Нейролигин
| Нейролигин | |
|---|---|
 Третичная структура нейролигина 4. [ 1 ] | |
| Идентификаторы | |
| Символ | Нейролигин |
| InterPro | IPR000460 |
| Мембраном | 72 |
| Нейролигин 1 | |||
|---|---|---|---|
| Идентификаторы | |||
| Символ | Nlgn1 | ||
| Ген NCBI | 22871 | ||
| HGNC | 14291 | ||
| Омим | 600568 | ||
| Refseq | NP_055747 | ||
| Uniprot | Q8N2Q7 | ||
| Другие данные | |||
| Локус | Chr | ||
| |||
| Нейролигин 2 | |||
|---|---|---|---|
| Идентификаторы | |||
| Символ | Nlgn2 | ||
| Ген NCBI | 57555 | ||
| HGNC | 14290 | ||
| Омим | 606479 | ||
| Refseq | NP_065846 | ||
| Uniprot | Q8NFZ4 | ||
| Другие данные | |||
| Локус | Chr | ||
| |||
| Нейролигин 3 | |||
|---|---|---|---|
| Идентификаторы | |||
| Символ | Nlgn3 | ||
| Ген NCBI | 54413 | ||
| HGNC | 14289 | ||
| Омим | 300336 | ||
| Refseq | NP_001160132 | ||
| Uniprot | Q9NZ94 | ||
| Другие данные | |||
| Локус | Chr | ||
| |||
| Нейролигин 4x | |||
|---|---|---|---|
| Идентификаторы | |||
| Символ | Nlgn4x | ||
| Ген NCBI | 57502 | ||
| HGNC | 14287 | ||
| Омим | 300427 | ||
| Refseq | NP_065793 | ||
| Uniprot | Q8N0W4 | ||
| Другие данные | |||
| Локус | Хр. X P22.32-22.31 | ||
| |||
Нейролигин ( NLGN ), мембранный белок типа I , представляет собой белок клеточной адгезии на постсинаптической мембране, которая опосредует образование и поддержание синапсов между нейронами . Нейролигины действуют как лиганды для β-neurexins , которые представляют собой белки клеточной адгезии, расположенные пресинаптически. Нейролигин и β-neurexin «встряхивают руки», что приводит к связи между двумя нейронами и производством синапса. [ 2 ] Нейролигины также влияют на свойства нейронных сетей путем указания синаптических функций, и они опосредуют сигнализацию, рекрутируя и стабилизируя ключевые синаптические компоненты. Нейролигины взаимодействуют с другими постсинаптическими белками для локализации нейротрансмиттерных рецепторов и каналов в постсинаптической плотности, когда клетка созревает. [ 3 ] Кроме того, нейролигины экспрессируются в периферических тканях человека и, как было установлено, играют роль в ангиогенезе . [ 4 ] У людей изменения в генах, кодирующих нейролигины, вовлечены в аутизм и другие когнитивные расстройства . [ 5 ] Антитела у матери из предыдущих мужских беременностей против нейролигина 4 из Y -хромосомы увеличивают вероятность гомосексуализма у мужского потомства.
Структура
[ редактировать ]Нейролигины связываются с помощью CA 2+ к α-neurexin lns (домены ламинина, нерексина и половых гормон связывающих глобулиноподобные складные блоки) и до домена β-neurexin lns, который затем устанавливает гетерофильный код транс-синаптического распознавания. [ 6 ] Посредством наблюдения кристаллической структуры нейролигина-1 было определено, что нейролигин-1 образует димер белка , когда два бета-мономеры Neurexin-1 связываются с двумя противоположными поверхностями нейролигина-1. Это образует гетеротетрамер, который содержит интерфейс для привязки CA 2+ Полем Взаимодействие нейролигина и нерексина с образованием гетеротетрамера контролируется альтернативно сплайсированными сайтами, расположенными вблизи границы связывания для CA 2+ Как в нейролигин-1, так и в бета-версии Neurexin-1. [ 7 ] Впоследствии, присутствие нативных димеров нейролигина было подтверждено в нейронах посредством биохимического обнаружения , которое включало гетеродимеры, состоящие из различных видов нейролигина,. [ 8 ] Увеличение потенциальной гетерогенности эндогенных комплексов сердечника нейролигина.
Внеклеточный домен NLGN состоит в основном из области, которая , но гомологична ацетилхолинэстеразам аминокислоты , важные для катализа в AChE, не сохраняются в NLGN, у которых отсутствует эстеразы активность . Кроме того, эта боль в гомологичной области имеет решающее значение для правильной функции NLGN. [ 2 ]
Генетика
[ редактировать ]Нейролигины были идентифицированы как у позвоночных, так и у беспозвоночных, включая людей, грызунов, цыплят, Drosophila melanogaster , Caenorhabditis Elegans , Phonebees и Aplysia . Три гена для экспрессии нейролигина были обнаружены у мышей и крыс, в то время как люди экспрессируют пять генов. [ 9 ] Drosophila экспрессируют четыре гена, пчелы экспрессируют пять генов, а C. elegans и Aplysia экспрессируют один ген для нейролигина. [ 10 ]
Известные гены нейролигина в Homo Sapiens включают NLGN1 , NLGN2 , NLGN3 , NLGN4X и NLGN5 (также известный как NLGN4Y). Было обнаружено, что каждый ген оказывает уникальное влияние на синаптическую передачу.
Выражение
[ редактировать ]Экспрессия нейролигинов может различаться между видами. Нейролигин 1 экспрессируется специально в ЦНС при возбуждающих синапсах. У людей экспрессия нейролигина 1 низкая до рождения и увеличивается между постнатальными днями 1-8 и остается высокой до взрослой жизни. Это постнатальное увеличение во время активного синаптогенеза соответствует повышенной экспрессии белка-95 постсинаптической плотности (PSD-95). Нейролигин 2 в основном концентрируется на ингибирующих синапсах в ЦНС, но у мышей и людей он также может экспрессироваться в тканях, таких как поджелудочная железа, легкие, эндотелия, матка и толстая кишка. Нейролигин 3 экспрессируется в нейронах ЦНС, а также в различных глиальных клетках у мышей и крыс, а также в мозге, сердце, скелетных мышцах, плаценте и поджелудочной железе у людей. Нейролигин 4x экспрессируется в сердце, печени, скелетных мышцах, поджелудочной железе и низких уровнях в мозге. Нейролигин 5 (или 4y), расположенный на Y -хромосоме, составляет всего 19 аминокислот, отличных от нейролигина 4X. [ 9 ] МРНК нейролигина присутствует в эндотелиальных клетках человека из крупных кровеносных сосудов [ 11 ] и в дорсальных корневых ганглионах . [ 12 ]
Альтернативный сплайсинг
[ редактировать ]Альтернативный сплайсинг , модификация, которая происходит после транскрипции мРНК, регулирует селективность связывания нейролигинов для α- или β-нерексинов, а также функцию синапсов. Альтернативный сплайсинг в нейролигинах происходит в основном функциональном домене, область ацетилхолинэстераза-гомологической. [ 13 ] до четырех разных изоформ . Поскольку нейролигин имеет два консервативных сайта сплайсинга в этой области, сайты A и B, для каждого гена нейролигина возможны [ 9 ] Нейурексины также подвергаются альтернативному сплайсингу, и некоторые варианты сплайсинга нейролигинов и Neurexins более селективны друг для друга. Специальное сочетание вариантов сплайсинга также влияет на синаптическую функцию. Например, нейролигины, лишенные вставки сплайсинга B и β-neurexins с вставкой S4, способствуют дифференцировке ингибирующих, ГАМКергических синапсов. С другой стороны, нейролигины с вставкой B и β-neurexins, в которых отсутствует вставка S4, способствуют дифференцировке возбуждающих глутаматергических синапсов. Вставка может способствовать локализации и функции нейролигина в ингибирующих синапсах, но механизмы неизвестны. [ 13 ]
Активность с neurexin
[ редактировать ]Неурексин и нейролигин работают вместе, чтобы собрать и поддерживать компоненты цитоскелета , необходимые для локализации синаптических везикул. Neurexin необходим для содержания CA, управляемого напряжением 2+ Каналы, которые необходимы для высвобождения везикул, в то время как нейролигин связывает нерексин, чтобы локализовать необходимые рецепторы нейротрансмиттеров и белки для постсинаптической специализации. На постсинаптическом сайте нейролигины сетевы в сети для специализированных белков, которые стимулируют специфические нейротрансмиттерные рецепторы и каналы, чтобы плотно занимать специализированные области постсинаптического терминала во время созревания синапса. Поскольку все развивающиеся синапсы содержат нерексины и нейролигины, развивающиеся клетки могут устанавливать много различных связей с другими клетками. [ 3 ]
Формирование синапса
[ редактировать ]Нейролигин достаточно для образования новых функциональных пресинаптических терминалов in vitro. [ 9 ] Тем не менее, данные свидетельствуют о том, что дополнительные молекулы адгезии, такие как белки с доменом иммуноглобулина и семейства Cadherin, опосредуют первоначальный контакт между аксонами и дендритами для синапса. Нейурексины и нейролигины затем усиливают контакт. [ 13 ]
В дополнение к селективности вариантов сплайсинга, уровни нейролигинов, нерексинов и других взаимодействующих белков, присутствующих на до- и постсинаптических мембранах, влияют на дифференцировку и баланс синапсов. Поскольку синапсы образуются во время синаптогенеза , они дифференцируются в одну из двух категорий: возбуждающие или ингибирующие. Возбуждающие синапсы увеличивают вероятность использования потенциала действия в постсинаптическом нейроне и часто являются глутаматергическими или синапсами, в которых высвобождается глутамат нейротрансмиттера. Ингибирующие синапсы снижают вероятность использования потенциала действия в постсинаптическом нейроне и часто являются ГАМКергическими , в которых высвобождается ГАМК нейротрансмиттер. Особенно во время раннего развития нейроны должны получать соответствующий баланс возбуждающих по сравнению с ингибирующим синаптическим входом, называемым соотношением E/I. На самом деле, считается, что дисбаланс в соотношении E/I участвует в расстройствах аутистического спектра. [ 14 ]
Нейролигин 1 локализуется в возбуждающих синапсах, нейролигин 2 в ингибирующих синапсах и нейролигин 3 в обоих. Снижение уровней нейролигинов 1, 2 и 3 приводит к сильному снижению ингибирующего входа, но незначительное снижение возбуждающего входа. [ 13 ] Кроме того, нейролигины взаимодействуют с PSD-95 , внутриклеточным белком, который закрепляет синаптические белки в пост-синаптической плотности возбуждающих синапсов, и гефирин , соответствующий белок каркаса ингибирующих пост-синапсов. [ 15 ] Кроме того, нейролигин 2 и 4 специфически взаимодействуют с белком Коллибистина А, который регулирует локализацию гефирина. Уровень PSD-95, по-видимому, влияет на баланс возбуждающих и ингибирующих входов. Увеличение отношения PSD-95 к нейролигину привело к увеличению отношения E/I, и уменьшение отношения PSD-95/нейролигина имело противоположный эффект. [ 14 ] Кроме того, сверхэкспрессия PSD-95 перенаправляет нейролигин-2 от возбуждающих в ингибирующие синапсы, укрепление возбуждающего ввода и снижая ингибирующий вход. [ 13 ] Эти взаимодействия нейролигина, нерексина и взаимодействующих белков, таких как PSD-95, указывают на потенциальный регуляторный механизм, который контролирует развитие и баланс возбуждающих и ингибирующих синапсов, регулируемых механизмами гомеостатической обратной связи. [ 14 ]
Клиническое значение
[ редактировать ]Нейролигинская дисфункция участвует в расстройствах аутистического спектра . Различные генетические изменения были обнаружены в генах нейролигина у пациентов с РАС, включая точечные мутации , миссенс -мутации и внутренние делеции . [ 11 ] В исследованиях, проведенных на членах семьи с X-связанным аутизмом, были идентифицированы специфические мутации NLGN3 и NLGN4. Было показано, что эти мутации влияют на то, как функционируют нейролигины и было показано, что вмешается в синаптическую передачу. 19 из 69 известных белков, мутированных в X-связанном аутизме, кодируют постсинаптические белки, включены нейролигины.
Кроме того, материнские антитела против нейролигина Y-хромосомы NLGN4Y были вовлечены в развитие плода мужской гомосексуализма. [ 16 ]
NLGN3 Мутации
[ редактировать ]Мутированный ген NLGN3, R451C, был клонирован. Было показано, что мутант вызывает дефектный транспортировка нейролигина и удержание мутантного белка в эндоплазматической ретикулуме . [ 17 ] Небольшое количество мутантного белка, которое достигло клеточной мембраны, продемонстрировало снижение связывающей активности для нетурексина-1, что согласуется с потерей функции. [ 18 ] Ген мутанта был клонирован и был введен в мышей, что привело к нарушению социальных взаимодействий, повышению пространственного обучения и увеличению ингибирующей синаптической передачи. Удаление NLGN3 не дало эти эффекты, что указывает на то, что R451C является мутацией усиления функции. Это подтверждает утверждение о том, что увеличение ингибирующей синаптической передачи может способствовать расстройствам аутистического спектра человека. [ 19 ]
NLGN4 Мутации
[ редактировать ]Мутации в NLGN4 также были обнаружены у людей с X-связанным аутизмом. Было обнаружено, что мутация смены кадров 1186T вызывает ранний стоп -кодон и преждевременное усечение белка. Эта мутация приводит к внутриклеточному задержке мутантных белков, что вызывает нарушение функции молекулы адгезии синаптических клеток, [ 17 ] и модификация связывания нейролигинского белка с его пресинаптическими партнерами, neurexins, тем самым прерывая необходимую синаптическую функцию. [ 20 ] Другие мутации NLGN4, обнаруженные в связи с расстройствами аутистического спектра, включают в себя делецию 2 п.н., 1253DELAG, в гене NLGN4, что вызывает фрейм-съемку и преждевременный стоп-кодон. [ 21 ] Другая мутация-это гемизиготная делеция в гене NLGN4, охватывающих экзоны 4, 5 и 6. Было предсказано, что делеция 757 килограммов приводит к значительно усеченному белке. [ 22 ]
Смотрите также
[ редактировать ]- Порядок рождения братского рода и сексуальная ориентация мужского пола
- Neurexin
- Синаптогенез
- Постсинаптическая плотность
Ссылки
[ редактировать ]- ^ Фабрични И.П., Леоне П., Сулценбахер Г., Комолетти Д., Миллер М.Т., Тейлор П., Борн Ю., Марчот П (декабрь 2007 г.). «Структурный анализ нейролигина синаптического белка и его бета-невраксинового комплекса: детерминанты для складывания и клеточной адгезии» . Нейрон . 56 (6): 979–91. doi : 10.1016/j.neuron.2007.11.013 . PMC 2703725 . PMID 18093521 .
- ^ Jump up to: а беременный Scheiffele P, Fan J, Choih J, Fetter R, Serafini T (июнь 2000 г.). «Нейролигин, экспрессируемый в ненирональных клетках, запускает пресинаптическое развитие в контактных аксонах» . Клетка . 101 (6): 657–69. doi : 10.1016/s0092-8674 (00) 80877-6 . PMID 10892652 .
- ^ Jump up to: а беременный Purves, Dale; Августин, Джордж; Фицпатрик, Дэвид; Холл, Уильям С.; Ламантия, Энтони-Самуал; Уайт, Леонард Э. (2012). Нейронаук Пятое издание . Сандерленд, Массачусетс: Sinauer Associates . С. 521–522. ISBN 978-0-87893-695-3 .
- ^ Боттос А., Дестро Е., Риссоне А., Грациано С., Кордара Г., Ассенцио Б., Сера М.Р., Маския Л., Буслино Ф., Аре М. (декабрь 2009 г.). «Синаптические белки нерексины и нейролигины широко экспрессируются в сосудистой системе и способствуют ее функциям» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 106 (49): 20782–7. Bibcode : 2009pnas..10620782b . doi : 10.1073/pnas.0809510106 . PMC 2791601 . PMID 19926856 .
- ^ Südhof TC (октябрь 2008 г.). «Нейролигины и нерексины связывают синаптическую функцию с когнитивными заболеваниями» . Природа . 455 (7215): 903–11. Bibcode : 2008natur.455..903s . doi : 10.1038/nature07456 . PMC 2673233 . PMID 18923512 .
- ^ Фабрични И.П., Леоне П., Сулценбахер Г., Комолетти Д., Миллер М.Т., Тейлор П., Борн Ю., Марчот П (декабрь 2007 г.). «Структурный анализ нейролигина синаптического белка и его бета-невраксинового комплекса: детерминанты для складывания и клеточной адгезии» . Нейрон . 56 (6): 979–91. doi : 10.1016/j.neuron.2007.11.013 . PMC 2703725 . PMID 18093521 .
- ^ Araç D, Boucard AA, Ozkan E, Strop P, Newell E, Südhof TC, Brunger AT (декабрь 2007 г.). «Структуры нейролигина-1 и бета-комплекса нейролигина-1/нерексин-1 выявляют специфические белковые и белко-Ca2+ взаимодействия» . Нейрон . 56 (6): 992–1003. doi : 10.1016/j.neuron.2007.12.002 . PMID 18093522 .
- ^ Poulopoulos A, Soykan T, Tuffy LP, Hammer M, Varoqueaux F, Brose N (сентябрь 2012 г.). «Гомодимеризация и изоформ-специфическая гетеродимеризация нейролигинов» . Биохимический журнал . 446 (2): 321–30. doi : 10.1042/bj20120808 . PMID 22671294 .
- ^ Jump up to: а беременный в дюймовый Лизе М.Ф., Эль-Хуссеини А (август 2006 г.). «Семейства нейролигина и нерексина: от структуры к функционированию в синапсе» . Клеточные и молекулярные науки о жизни . 63 (16): 1833–49. doi : 10.1007/s00018-006-6061-3 . PMC 11136152 . PMID 16794786 . S2CID 1720692 .
- ^ Knight D, Xie W, Boulianne GL (декабрь 2011 г.). «Неурексины и нейролигины: недавние понимания беспозвоночных» . Молекулярная нейробиология . 44 (3): 426–40. doi : 10.1007/s12035-011-8213-1 . PMC 3229692 . PMID 22037798 .
- ^ Jump up to: а беременный Боттос А., Риссоне А., Буссолино Ф., Аре М. (август 2011 г.). «Неурексины и нейролигины: синапсы выглядят вне нервной системы» . Клеточные и молекулярные науки о жизни . 68 (16): 2655–66. doi : 10.1007/s00018-011-0664-z . PMC 11115133 . PMID 21394644 . S2CID 78835 .
- ^ Лоренцо Л.Е., Годин А.Г., Ван Ф., Сент-Луи М., Карбонто С., Уайзман П.В., Рибейро-да-Сильва А., Де Конинк Ю (июнь 2014 г.). «Гефириновые кластеры отсутствуют в первичных афферентных терминалах малого диаметра, несмотря на наличие рецепторов ГАМК (а)» . Журнал нейробиологии . 34 (24): 8300–17. doi : 10.1523/jneurosci.0159-14.2014 . PMC 6608243 . PMID 24920633 .
- ^ Jump up to: а беременный в дюймовый и Крейг А.М., Кан Ю (февраль 2007 г.). «Передача сигналов Neurexin-Neuroligin в разработке синапса» . Современное мнение о нейробиологии . 17 (1): 43–52. doi : 10.1016/j.conb.2007.01.011 . PMC 2820508 . PMID 17275284 .
- ^ Jump up to: а беременный в Левинсон Дж.Н., Эль-Хуссеини А (октябрь 2005 г.). «Создание возбуждающих и ингибирующих синапсов: балансирование партнерских отношений нейролигина» . Нейрон . 48 (2): 171–4. doi : 10.1016/j.neuron.2005.09.017 . PMID 16242398 .
- ^ Poulopoulos A, Aramuni G, Meyer G, Soykan T, Hoon M, Papadopoulos T, Zhang M, Paarmann I, Fuchs C, Harvey K, Jedlicka P, Schwarzacher SW, Betz H, Harvey RJ, Brose N, Zhang W, Varoqueaux (Сентябрь 2009 г.). «Нейролигин 2 управляет постсинаптической сборкой при перизоматических ингибирующих синапсах через гефирин и Коллибистин» . Нейрон . 63 (5): 628–42. doi : 10.1016/j.neuron.2009.08.023 . PMID 19755106 .
- ^ Bogaert AF, Skorska MN, Wang C, Gabrie J, Macneil AJ, Hoffarth MR, Vanderlaan DP, Zucker KJ, Blanchard R (январь 2018 г.). «Мужская гомосексуализм и материнская иммунная чувствительность к Y-связанному белке Nlgn4y» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 115 (2): 302–306. Bibcode : 2018pnas..115..302b . doi : 10.1073/pnas.1705895114 . PMC 5777026 . PMID 29229842 .
- ^ Jump up to: а беременный Chih B, Afridi SK, Clark L, Scheiffele P (июль 2004 г.). «Мутации, связанные с расстройством, приводят к функциональной инактивации нейролигинов» . Молекулярная генетика человека . 13 (14): 1471–7. doi : 10.1093/hmg/ddh158 . PMID 15150161 .
- ^ Comoletti D, De Jaco A, Jennings LL, Flynn RE, Gaietta G, Tsigelny I, Ellisman MH, Taylor P (май 2004). «Мутация ARG451Cys-Neuroligin-3, связанная с аутизмом, выявляет дефект в обработке белка» . Журнал нейробиологии . 24 (20): 4889–93. doi : 10.1523/jneurosci.0468-04.2004 . PMC 6729460 . PMID 15152050 .
- ^ Табучи К., Блунделл Дж., Этертон М.Р., Хаммер Р.Е., Лю Х, Пауэлл С.М., Судхоф Т.С. (октябрь 2007 г.). «Мутация нейролигина-3, вовлеченная в аутизм, увеличивает ингибирующую синаптическую передачу у мышей» . Наука . 318 (5847): 71–6. Bibcode : 2007sci ... 318 ... 71t . doi : 10.1126/science.1146221 . PMC 3235367 . PMID 17823315 .
- ^ Jamain S, Quach H, Betancur C, Råstam M, Colineaux C, Gillberg IC, Soderstrom H, Giros B, Leboyer M, Gillberg C, Bourgeron T (май 2003 г.). «Мутации X-связанных генов, кодирующих нейролигины NLGN3 и NLGN4, связаны с аутизмом» . Природа генетика . 34 (1): 27–9. doi : 10.1038/ng1136 . PMC 1925054 . PMID 12669065 .
- ^ Laumonnier F, Cuthbert PC, Grant SG (февраль 2007 г.). «Роль нейрональных комплексов при X-связанных заболеваниях мозга» . Американский журнал человеческой генетики . 80 (2): 205–20. doi : 10.1086/5114441 . PMC 1785339 . PMID 17236127 .
- ^ Лоусон-Йен А., Салдивар Дж.С., Соммер С., Пикер Дж (май 2008). «Семейное удаление в NLGN4, связанное с аутизмом и синдромом Туретта» . Европейский журнал человеческой генетики . 16 (5): 614–8. doi : 10.1038/sj.ejhg.5202006 . PMID 18231125 .