Направленное орто-металлирование

Направленное орто-металлирование ( DoM ) представляет собой адаптацию электрофильного ароматического замещения , при которой электрофилы прикрепляются исключительно к орто- положению группы прямого металлирования или DMG через посредство соединения ариллития. ^{[ 1 ]} ДМГ взаимодействует с литием через гетероатом . Примерами DMG являются метоксигруппа , группа третичного амина и амидная группа. Соединение можно получить путем направленного литиирования анизола. ^{[ 2 ]}

Общий принцип изложен на схеме 1 . Ароматическая кольцевая система с группой DMG 1 взаимодействует с алкиллитием, таким как н -бутиллитий, в его специфическом агрегатном состоянии (следовательно, (R-Li) _n ) с промежуточным соединением 2 , поскольку гетероатом в DMG является основанием Льюиса , а литий - основанием Льюиса. кислота . Затем самый основной алкиллитий депротонирует кольцо в ближайшем орто-положении, образуя ариллитий 3, сохраняя при этом кислотно-основное взаимодействие. На следующей фазе электрофил реагирует путем электрофильного ароматического замещения с сильным предпочтением положения ipso лития, заменяющего атом лития.

Обычные электрофильные замены с активирующей группой отдают предпочтение как орто-, так и пара-положению. Эта реакция демонстрирует повышенную региоселективность , поскольку нацелена только на орто-положение.

Об этом типе реакции независимо сообщили Генри Гилман и Георг Виттиг примерно в 1940 году. ^{[ 3 ]}^{[ 4 ]}

Примеры

РОМ традиционно применялся к третичным анилинам и бензиламинам. ^{[ 5 ]}^{[ 6 ]}

Метод также применен для синтеза энантиочистых бензиламинов. ^{[ 7 ]} на схеме 3 , ^{[ 8 ]} который включает ортолитирование трет -бутилфенилсульфоксида. При приближении к литиевому промежуточному соединению объемистая тозильная группа иминного электрофила отвечает за асимметричную индукцию .

Схема 3. DOM-приложение исх. Мех 2006 г. — Scheme 3. DOM application ref. Fur 2006

В другом приложении ^{[ 9 ]} РОВ применяется для помещения объемной трет-бутильной группы в орто-положение ( схема 4 ). Литиирование представляет собой нуклеофильное ароматическое замещение , а последующая реакция с сульфоксидом - электрофильное ароматическое замещение . На заключительном этапе трет -бутиллитий действует как нуклеофил в другом нуклеофильном ароматическом замещении через анионное промежуточное соединение.

Схема 4. DOM-приложение исх. Клейден 2006 г. — Scheme 4. DOM application ref. Clayden 2006

D o M также применялся в сочетании с реакцией Сузуки в однореакторном синтезе : ^{[ 10 ]}^{[ 11 ]}

Направленное орто-металлирование-борирование и кросс-сочетание Сузуки-Мияуры производных пиридина — Directed ortho metalation-boronation and Suzuki-Miyaura cross coupling of pyridine derivatives

Производные тиофенола

РОВ также использовался с тиофенолами для получения соединений, которые можно использовать в качестве затрудненных лигандов. ^{[ 12 ]}

Сопутствующая реакция

Направленное металлирование не ограничивается промежуточными литиями или даже орто-предпочтением. В одном исследовании ^{[ 13 ]} Установлено, что продукт реакции N,N-диметиланилина с комплексом ТМЭДА , натриевой солью ТМП и ди-трет-бутилцинком представляет собой метацинкированный комплекс как стабильное кристаллическое соединение. Этот комплекс реагирует с электрофильным йодом с образованием N,N-диметил-3-йоданилина: ^{[ 14 ]}

Направленное метаметаллирование — Directed Meta Metallation

Ссылки

^ Сниекус, Виктор (сентябрь 1990 г.). «Направленное орто-металлирование. Руководители третичных амидов и О-карбаматов в стратегиях синтеза полизамещенных ароматических соединений». Химические обзоры . 90 (6): 879–933. дои : 10.1021/cr00104a001 .
^ Гшвенд, Хайнц В.; Родригес, Герман Р. (1979). «Литиации, облегченные гетероатомом». Органические реакции . стр. 1–360. дои : 10.1002/0471264180.или 026.01 . ISBN 0471264180 .
^ Относительная реакционная способность металлоорганических соединений. XX.* Металлирование Генри Гилман , Роберт Л. Бебб Дж. Ам. хим. Соц. ; 1939 год ; 61(1); 109-112. два : 10.1021/ja01870a037
^ G. Wittig et al. Chem. Ber. 1940 , 73, 1197
^ Эль-Хити, Гамаль А.; Смит, Кейт; Хегази, Амани С.; Альшаммари, Мохаммед Б.; Масмали, Али (2015). «Направленное литирование простых ароматических соединений и гетероциклов для синтеза замещенных производных» . Архив . 2015 : 19–48. doi : 10.3998/ark.5550190.p008.744 (неактивен 31 января 2024 г.). {{cite journal}}: CS1 maint: DOI неактивен по состоянию на январь 2024 г. ( ссылка )
^ СП Хэй и ТМ Харрис «Диметиламино-5-метилфенил)дифенилкарбинол» Орг. Синтез. 1973, том 53, 56. дои : 10.15227/orgsyn.053.0056
^ орто-металлирование энантиочистых ароматических сульфоксидов и стереоконтролируемое добавление к иминам Николя Ле Фур, Любица Мойович, Нелли Пле, Ален Тёрк, Винсент Ребул и Патрик Мецнер J. Org. хим. ; 2006 год ; 71(7), стр. 2609–2616; Абстрактный
^ Схема 3. Схема реакции: реакция иодбензола с н -бутиллитием и (S)-трет-бутил-трет-бутантиосульфинатом с образованием энантиочистого сульфоксида с последующей реакцией РОВ, снова инициируемой н-бутиллитием с электрофильным N-тозилимином. Сульфоксидную группу удаляют гидрированием никеля Ренея . ts — тозильная группа, ee — энантиомерный избыток
^ Трет-бутилирование замещенных ароматических колец Контра-Фриделя-Крафтса посредством направленного металлирования и сульфинилирования Клейден, Кристофер К. Стимсон и Мартин Кинан Chemical Communications , 2006 , 1393–1394 Джонатан
^ Направленное орто-металлирование-борирование и перекрестное соединение Сузуки-Мияуры производных пиридина: однопоточный протокол для замещенных азабиарилов Манлио Алесси, Эндрю Л. Ларкин, Кевин А. Огилви, Лейн А. Грин, Санни Лай, Саймон Лопес и Виктор Сниекус Дж. Орг. хим. ; 2007 г .; 72(5), стр. 1588–1594. дои : 10.1021/jo0620359
^ В этой последовательности исходный материал никотинамид литируется, затем взаимодействует с триизопропоксибораном с образованием боронатного эфира , затем взаимодействует с пинаколом и, наконец, взаимодействует с йодбензолом и тетракис (трифенилфосфин) палладием (0).
^ Направленное орто-литирование тиофенолята лития. Новая методология получения орто-замещенных тиофенолов и родственных соединений Гаррет Д. Фигули, Синтия К. Луп, Дж. К. Мартин Дж. Ам. хим. Соц. ; 1989 год ; 111 стр. 654–658 дои : 10.1021/ja00184a038 . http://dx.doi.org/10.1037/0033-295X.111.1.101 Эквиваленты орто-литиотиофенола: получение, реакции и применение в синтезе затрудненных тиолатных лигандов Эрик Блок, Венкатачалам Эсваракришнан, Майкл Гернон, Габриэль Офори-Окай, Чанту Саха, Калуо Тан, Джон Зубиета, Дж. Ам. хим. Соц. ; 1989 год ; 111 стр. 658–665. дои : 10.1021/ja00184a039 . Направленное литиирование арентиолов Кейт Смит, Чарльз М. Линдсей, Гарет Дж. Причард Дж. Ам. хим. Соц. ; 1989 год ; 111 стр. 665–669; дои : 10.1021/ja00184a040 . 2-фосфино- и 2-фосфинилбензолтиолы: новые типы лигандов Эрик Блок, Габриэль Офори-Окаи и Джон Зубьета Дж. Ам. хим. Соц. ; 1989 год ; 111 стр. 2327–2329; дои : 10.1021/ja00188a071 . Сокомплексы ортодилитиированного тиофенола или 2-триметилсилилтиофенола с литированными молекулами TMEDA: синтез, кристаллические структуры и теоретические исследования (TMEDA = N,N,N',N'-тетраметилэтилендиамин) Александра Хильдебранд, Питер Лённеке, Луминита Силаги-Думитреску, Иоан Силаги-Думитреску и Эвамари Хей-Хокинс, Dalton Transactions ; 2006 год ; 967-974; два : 10.1039/B511827A
^ Направленное метаметаллирование с использованием цинкования, опосредованного щелочным металлом. Дэвид Р. Армстронг, Уильям Клегг, Софи Х. Дейл, Ева Хевиа, Лорна М. Хогг, Гордон В. Ханиман, Роберт Э. Малви Angewandte Chemie International Edition , том 45, выпуск 23, страницы 3775–3778, 2006 г. два : 10.1002/anie.200600720
^ Реакция растворителя гексана при комнатной температуре . Выбранные длины связей в 2: связь Zn-C 203,5 пм в плоскости с арильной плоскостью, связь Na-C 269 пм под углом 76° к арильной плоскости.

[1] Сниекус, Виктор (сентябрь 1990 г.). «Направленное орто-металлирование. Руководители третичных амидов и О-карбаматов в стратегиях синтеза полизамещенных ароматических соединений». Химические обзоры . 90 (6): 879–933. дои : 10.1021/cr00104a001 .

[2] Гшвенд, Хайнц В.; Родригес, Герман Р. (1979). «Литиации, облегченные гетероатомом». Органические реакции . стр. 1–360. дои : 10.1002/0471264180.или 026.01 . ISBN 0471264180 .

[3] Относительная реакционная способность металлоорганических соединений. XX.* Металлирование Генри Гилман , Роберт Л. Бебб Дж. Ам. хим. Соц. ; 1939 год ; 61(1); 109-112. два : 10.1021/ja01870a037

[4] G. Wittig et al. Chem. Ber. 1940 , 73, 1197

[5] Эль-Хити, Гамаль А.; Смит, Кейт; Хегази, Амани С.; Альшаммари, Мохаммед Б.; Масмали, Али (2015). «Направленное литирование простых ароматических соединений и гетероциклов для синтеза замещенных производных» . Архив . 2015 : 19–48. doi : 10.3998/ark.5550190.p008.744 (неактивен 31 января 2024 г.). {{cite journal}}: CS1 maint: DOI неактивен по состоянию на январь 2024 г. ( ссылка )

[6] СП Хэй и ТМ Харрис «Диметиламино-5-метилфенил)дифенилкарбинол» Орг. Синтез. 1973, том 53, 56. дои : 10.15227/orgsyn.053.0056

[7] орто-металлирование энантиочистых ароматических сульфоксидов и стереоконтролируемое добавление к иминам Николя Ле Фур, Любица Мойович, Нелли Пле, Ален Тёрк, Винсент Ребул и Патрик Мецнер J. Org. хим. ; 2006 год ; 71(7), стр. 2609–2616; Абстрактный

[8] Схема 3. Схема реакции: реакция иодбензола с н -бутиллитием и (S)-трет-бутил-трет-бутантиосульфинатом с образованием энантиочистого сульфоксида с последующей реакцией РОВ, снова инициируемой н-бутиллитием с электрофильным N-тозилимином. Сульфоксидную группу удаляют гидрированием никеля Ренея . ts — тозильная группа, ee — энантиомерный избыток

[9] Трет-бутилирование замещенных ароматических колец Контра-Фриделя-Крафтса посредством направленного металлирования и сульфинилирования Клейден, Кристофер К. Стимсон и Мартин Кинан Chemical Communications , 2006 , 1393–1394 Джонатан

[10] Направленное орто-металлирование-борирование и перекрестное соединение Сузуки-Мияуры производных пиридина: однопоточный протокол для замещенных азабиарилов Манлио Алесси, Эндрю Л. Ларкин, Кевин А. Огилви, Лейн А. Грин, Санни Лай, Саймон Лопес и Виктор Сниекус Дж. Орг. хим. ; 2007 г .; 72(5), стр. 1588–1594. дои : 10.1021/jo0620359

[11] В этой последовательности исходный материал никотинамид литируется, затем взаимодействует с триизопропоксибораном с образованием боронатного эфира , затем взаимодействует с пинаколом и, наконец, взаимодействует с йодбензолом и тетракис (трифенилфосфин) палладием (0).

[12] Направленное орто-литирование тиофенолята лития. Новая методология получения орто-замещенных тиофенолов и родственных соединений Гаррет Д. Фигули, Синтия К. Луп, Дж. К. Мартин Дж. Ам. хим. Соц. ; 1989 год ; 111 стр. 654–658 дои : 10.1021/ja00184a038 . http://dx.doi.org/10.1037/0033-295X.111.1.101 Эквиваленты орто-литиотиофенола: получение, реакции и применение в синтезе затрудненных тиолатных лигандов Эрик Блок, Венкатачалам Эсваракришнан, Майкл Гернон, Габриэль Офори-Окай, Чанту Саха, Калуо Тан, Джон Зубиета, Дж. Ам. хим. Соц. ; 1989 год ; 111 стр. 658–665. дои : 10.1021/ja00184a039 . Направленное литиирование арентиолов Кейт Смит, Чарльз М. Линдсей, Гарет Дж. Причард Дж. Ам. хим. Соц. ; 1989 год ; 111 стр. 665–669; дои : 10.1021/ja00184a040 . 2-фосфино- и 2-фосфинилбензолтиолы: новые типы лигандов Эрик Блок, Габриэль Офори-Окаи и Джон Зубьета Дж. Ам. хим. Соц. ; 1989 год ; 111 стр. 2327–2329; дои : 10.1021/ja00188a071 . Сокомплексы ортодилитиированного тиофенола или 2-триметилсилилтиофенола с литированными молекулами TMEDA: синтез, кристаллические структуры и теоретические исследования (TMEDA = N,N,N',N'-тетраметилэтилендиамин) Александра Хильдебранд, Питер Лённеке, Луминита Силаги-Думитреску, Иоан Силаги-Думитреску и Эвамари Хей-Хокинс, Dalton Transactions ; 2006 год ; 967-974; два : 10.1039/B511827A

[13] Направленное метаметаллирование с использованием цинкования, опосредованного щелочным металлом. Дэвид Р. Армстронг, Уильям Клегг, Софи Х. Дейл, Ева Хевиа, Лорна М. Хогг, Гордон В. Ханиман, Роберт Э. Малви Angewandte Chemie International Edition , том 45, выпуск 23, страницы 3775–3778, 2006 г. два : 10.1002/anie.200600720

[14] Реакция растворителя гексана при комнатной температуре . Выбранные длины связей в 2: связь Zn-C 203,5 пм в плоскости с арильной плоскостью, связь Na-C 269 пм под углом 76° к арильной плоскости.

[ 1 ]

[ 2 ]

[ 3 ]

[ 4 ]

[ 5 ]

[ 6 ]

[ 7 ]

[ 8 ]

[ 9 ]

[ 10 ]

[ 11 ]

[ 12 ]

[ 13 ]

[ 14 ]