Лаборатория на чипе
 | Эта статья нуждается в дополнительных ссылок для проверки . ( август 2010 г. ) |
Лаборатория на чипе ( LOC ) — это устройство, которое объединяет одну или несколько лабораторных функций на одной интегральной схеме (обычно называемой «чипом») размером от нескольких миллиметров до нескольких квадратных сантиметров для достижения автоматизации и высокопроизводительного скрининга. . [1] LOC могут обрабатывать чрезвычайно малые объемы жидкости (менее пиколитра) . Устройства «лаборатория на чипе» представляют собой подмножество устройств микроэлектромеханических систем (MEMS), которые иногда называют « системами тотального микроанализа » (μTAS). LOC могут использовать микрофлюидику , физику, манипулирование и изучение мельчайших количеств жидкостей. Однако, строго говоря, «лаборатория на чипе» обычно означает масштабирование одного или нескольких лабораторных процессов до формата чипа, тогда как «μTAS» предназначен для интеграции полной последовательности лабораторных процессов для выполнения химического анализа.
История [ править ]
После изобретения микротехнологии (≈1954 г.) для реализации интегрированных полупроводниковых структур для микроэлектронных чипов эти технологии, основанные на литографии , вскоре стали применяться датчиков давления и в производстве (1966 г.). Благодаря дальнейшему развитию этих обычно ограниченных КМОП -совместимостью процессов стал доступен набор инструментов для создания механических структур размером микрометра или субмикрометра в кремниевых пластинах : микроэлектромеханических систем началась эра (МЭМС).
Наряду с датчиками давления, датчиками подушек безопасности и другими механически подвижными конструкциями были разработаны устройства для работы с жидкостями. Примеры: каналы (капиллярные соединения), смесители, клапаны, насосы и дозирующие устройства. Первой системой анализа LOC был газовый хроматограф , разработанный в 1979 году С.К. Терри из Стэнфордского университета. [2] [3] Однако только в конце 1980-х и начале 1990-х годов исследования LOC начали серьезно развиваться, поскольку несколько исследовательских групп в Европе разработали микронасосы, датчики расхода и концепции комплексной обработки жидкости для систем анализа. [4] Эти концепции μTAS продемонстрировали, что интеграция этапов предварительной обработки, обычно выполняемых в лабораторных масштабах, может расширить функциональность простого датчика до полного лабораторного анализа, включая дополнительные этапы очистки и разделения.
Большой импульс исследованиям и коммерческому интересу пришелся на середину 1990-х годов, когда оказалось, что технологии μTAS предоставляют интересные инструменты для геномики приложений , таких как капиллярный электрофорез и микрочипы ДНК . Большой импульс в поддержке исследований также пришел со стороны военных, особенно со стороны DARPA (Агентства перспективных оборонных исследовательских проектов), из-за их интереса к портативным системам, помогающим в обнаружении биологических и химических боевых агентов. Добавленная стоимость ограничивалась не только интеграцией лабораторных процессов анализа, но также характерными возможностями отдельных компонентов и их применением в других, не связанных с анализом, лабораторных процессах. Отсюда и появился термин «лаборатория на чипе».
Хотя применение LOC все еще является новым и скромным, растущий интерес компаний и групп прикладных исследований наблюдается в различных областях, таких как химический анализ, мониторинг окружающей среды, медицинская диагностика и целломика , а также в синтетической химии, такой как быстрый скрининг и микрореакторы для фармацевтика. Ожидается, что помимо дальнейших разработок приложений исследования в области LOC-систем будут расширяться и в сторону уменьшения размеров структур, работающих с жидкостями, за счет использования нанотехнологий . Субмикрометровые и наноразмерные каналы, ДНК-лабиринты, обнаружение и анализ отдельных клеток, [5] и наносенсоры могут стать возможными, открывая новые способы взаимодействия с биологическими видами и большими молекулами. Было написано множество книг, охватывающих различные аспекты этих устройств, включая транспорт жидкости, [6] [7] [8] свойства системы, [9] сенсорные техники, [10] и биоаналитические приложения. [11] [12]
Размер мирового рынка лабораторных чипов оценивается в 5 698 миллионов долларов США в 2021 году и, по прогнозам, увеличится до 14 772 миллионов долларов США к 2030 году при среднегодовом темпе роста 11,5% с 2022 по 2030 год. [13]
Материалы чипов и технологии изготовления [ править ]
Основой большинства процессов изготовления LOC является фотолитография . Первоначально большинство процессов проводилось в кремнии, поскольку эти хорошо развитые технологии были непосредственно заимствованы из производства полупроводников . Из-за требований, например, определенных оптических характеристик, био- или химической совместимости, более низких производственных затрат и более быстрого прототипирования, были разработаны новые процессы, такие как травление стекла, керамики и металлов , осаждение и склеивание, обработка полидиметилсилоксаном (ПДМС) (например, мягкая литография). ), обработка нестехиометрических тиол-еновых полимеров (OSTEmer), толстопленочная и стереолитографическая 3D-печать [14] а также методы быстрого тиражирования посредством гальваники , литья под давлением и тиснения . Спрос на дешевое и простое прототипирование LOC привел к появлению простой методологии изготовления микрофлюидных устройств PDMS: ESCARGOT (открытая технология Embedded SCAFfold RemovinG). [15] Этот метод позволяет создавать микрофлюидные каналы в одном блоке PDMS с помощью растворимого каркаса (сделанного, например, с помощью 3D-печати ). [16] Более того, область LOC все больше и больше выходит за границы между микросистемной технологией на основе литографии, нанотехнологиями и точным машиностроением. Печать считается хорошо зарекомендовавшим себя, но развивающимся методом быстрого прототипирования при производстве чипов. [17]
Разработка LOC-устройств с использованием подложек печатных плат (PCB) является интересной альтернативой благодаря этим отличительным характеристикам: коммерчески доступные подложки со встроенной электроникой, датчиками и исполнительными механизмами; одноразовые устройства по низкой цене и с очень высоким потенциалом коммерциализации. Эти устройства известны как Lab-on-PCB (LOP). [18] Ниже приведены некоторые преимущества технологии печатных плат: а) Проектирование схем на основе печатных плат обеспечивает большую гибкость и может быть адаптировано к конкретным требованиям. [19] б) Технология печатных плат позволяет интегрировать электронные и сенсорные модули на одной платформе, уменьшая размер устройства при сохранении точности обнаружения. в) Стандартизированный и отлаженный процесс производства печатных плат позволяет экономически эффективное крупномасштабное производство устройств обнаружения на основе печатных плат. г) Развитие технологии гибких печатных плат привело к разработке носимых устройств обнаружения. В результате за последнее десятилетие появилось множество сообщений о применении Lab-on-PCB в различных биомедицинских областях. д) ПХД совместимы с методами мокрого осаждения, что позволяет изготавливать датчики с использованием новых наноматериалов (например, графена). [20]
Преимущества [ править ]
LOC могут предоставлять преимущества, специфичные для их применения. Типичные преимущества [10] являются:
- низкий расход объемов жидкости (меньше отходов, меньше затрат на реагенты и меньше требуемых объемов проб для диагностики)
- более быстрое время анализа и реакции благодаря коротким диффузионным расстояниям, быстрому нагреву, высокому соотношению поверхности к объему, небольшой теплоемкости.
- лучшее управление процессом из-за более быстрого реагирования системы (например, термоконтроль для экзотермических химических реакций)
- компактность систем за счет интеграции большого функционала и небольших объемов
- массовое распараллеливание за счет компактности, что позволяет проводить высокопроизводительный анализ
- более низкие затраты на производство, что позволяет производить экономически эффективные одноразовые чипы в массовом производстве [21]
- качество детали может быть проверено автоматически [22]
- более безопасная платформа для химических, радиоактивных или биологических исследований благодаря интеграции функциональности, меньшим объемам жидкости и сохраненной энергии
Недостатки [ править ]
Наиболее заметные недостатки [23] лабораторий на чипе:
- Процесс микропроизводства, необходимый для их изготовления, сложен и трудоемкий, требующий как дорогостоящего оборудования, так и специализированного персонала. [24] Эту проблему можно преодолеть благодаря недавнему технологическому прогрессу в области недорогой 3D-печати и лазерной гравировки .
- Сложная сеть гидравлического привода требует наличия нескольких насосов и соединителей, где точный контроль затруднен. Эту проблему можно преодолеть путем тщательного моделирования, встроенного насоса, такого как встроенный чип в подушку безопасности, или использования центробежной силы для замены откачки, то есть центробежного микрофлюидного биочипа .
- Большинство LOC являются новым доказательством применения концепции, но еще не полностью разработаны для широкого использования. [25] Перед практическим трудоустройством необходимы дополнительные проверки.
- В микролитровом масштабе, с которым имеют дело LOC, более доминирующими являются эффекты, зависящие от поверхности, такие как капиллярные силы, шероховатость поверхности или химические взаимодействия. [25] Иногда это может сделать воспроизведение лабораторных процессов в LOC весьма сложным и более сложным, чем при использовании обычного лабораторного оборудования.
- Принципы обнаружения не всегда могут уменьшаться в положительную сторону, что приводит к низкому соотношению сигнал/шум .
Глобальное здоровье [ править ]
Технология «лаборатория на чипе» вскоре может стать важной частью усилий по улучшению глобального здравоохранения . [26] особенно за счет разработки устройств для тестирования на местах . [27] В странах с ограниченными ресурсами здравоохранения инфекционные заболевания , которые поддаются лечению в развитой стране, часто бывают смертельными. В некоторых случаях в бедных медицинских клиниках есть лекарства для лечения определенного заболевания, но не хватает диагностических инструментов для выявления пациентов, которые должны получать лекарства. Многие исследователи полагают, что технология LOC может стать ключом к созданию новых мощных диагностических инструментов. Целью этих исследователей является создание микрофлюидных чипов, которые позволят медицинским работникам в плохо оборудованных клиниках проводить диагностические тесты, такие как микробиологические культуральные анализы , иммуноанализы и нуклеиновых кислот, анализы без лабораторной поддержки.
Глобальные проблемы
Чтобы чипы можно было использовать в регионах с ограниченными ресурсами, необходимо преодолеть множество проблем. В развитых странах наиболее ценными качествами диагностических инструментов являются скорость, чувствительность и специфичность; но в странах, где инфраструктура здравоохранения менее развита, необходимо также учитывать такие характеристики, как простота использования и срок годности. Например, реагенты, поставляемые вместе с чипом, должны быть разработаны таким образом, чтобы они оставались эффективными в течение нескольких месяцев, даже если чип не хранится в среде с контролируемым климатом . Разработчики микросхем также должны учитывать стоимость , масштабируемость и возможность вторичной переработки при выборе материалов и технологий изготовления.
Примеры глобального применения LOC [ править ]
Одним из наиболее известных и известных устройств LOC, появившихся на рынке, является комплект для домашнего теста на беременность, устройство, в котором используется технология микрофлюидики на бумажной основе . Другая активная область исследований LOC включает способы диагностики и лечения распространенных инфекционных заболеваний, вызываемых бактериями , например, бактериурией , или вирусами , например, гриппом . Золотым стандартом диагностики бактериурии ( инфекций мочевыводящих путей ) является посев микробов . Недавнее исследование, основанное на технологии лаборатории на чипе Digital Dipstick, [28] миниатюризировал микробиологическую культуру в формате измерительного стержня и позволил использовать ее в местах оказания медицинской помощи . Когда дело доходит до вирусных инфекций, ВИЧ хорошим примером является -инфекция. Сегодня в мире около 36,9 миллиона человек инфицированы ВИЧ, и 59% этих людей получают антиретровирусное лечение. Только 75% людей, живущих с ВИЧ, знали свой ВИЧ-статус. [29] Измерение количества CD4+ Т-лимфоцитов в крови человека является точным способом определить, есть ли у человека ВИЧ, и отслеживать прогресс ВИЧ-инфекции. [ нужна цитата ] . На данный момент проточная цитометрия является золотым стандартом для получения количества CD4, но проточная цитометрия — это сложный метод, который недоступен в большинстве развивающихся регионов, поскольку требует обученных технических специалистов и дорогостоящего оборудования. Недавно такой цитометр был разработан всего за 5 долларов. [30] Еще одной активной областью исследований LOC является контролируемое разделение и смешивание. С помощью таких устройств можно быстро диагностировать и потенциально лечить заболевания. Как упоминалось выше, большой мотивацией для их разработки является то, что потенциально их можно производить по очень низкой цене. [21] Еще одна область исследований, которая изучается в отношении LOC, — это домашняя безопасность. Автоматический мониторинг летучих органических соединений (ЛОС) является желательной функцией LOC. Если это приложение станет надежным, эти микроустройства можно будет установить в глобальном масштабе и уведомлять домовладельцев о потенциально опасных соединениях. [31]
Науки о растениях [ править ]
Устройства «лаборатория на чипе» можно использовать для характеристики направления пыльцевых трубок у Arabidopsis thaliana . В частности, «растение на чипе» — это миниатюрное устройство, в котором можно инкубировать ткани пыльцы и семяпочки для исследований в области наук о растениях. [32]
См. также [ править ]
- Биохимические анализы
- Диэлектрофорез : обнаружение раковых клеток и бактерий.
- Иммуноанализ : выявление бактерий, вирусов и раковых заболеваний на основе реакций антиген-антитело.
- Скрининг ионных каналов (патч-зажим)
- Микрофлюидика
- Микрофизиометрия
- Орган-на-чипе
- в реальном времени ПЦР : обнаружение бактерий, вирусов и рака.
- Тестирование безопасности и эффективности новых лекарств, как в случае с легкими на чипе
- Система тотального анализа
Ссылки [ править ]
- ^ Волпатти, ЛР; Йетисен, АК (июль 2014 г.). «Коммерциализация микрофлюидных устройств». Тенденции в биотехнологии . 32 (7): 347–350. дои : 10.1016/j.tibtech.2014.04.010 . ПМИД 24954000 .
- ^ Джеймс Б. Энджелл; Стивен С. Терри; Филип В. Барт (апрель 1983 г.). «Кремниевые микромеханические устройства». Научный американец . 248 (4): 44–55. Бибкод : 1983SciAm.248d..44A . doi : 10.1038/scientificamerican0483-44 .
- ^ Терри Дж.Х. Джерман (1979). «Газохроматографический анализатор воздуха, изготовленный на кремниевой пластине». IEEE Транс. Электронные устройства . 26 (12): 1880–1886. Бибкод : 1979ITED...26.1880T . дои : 10.1109/T-ED.1979.19791 . S2CID 21971431 .
- ^ А.Манц, Н.Грабер и Х.М.Видмер: Миниатюрные системы полного химического анализа: новая концепция химического зондирования, датчиков и приводов, B 1 (1990) 244–248.
- ^ Чоккалингам Венкат; Тель Юрьен; Виммерс Флориан; Лю Синь; Семенов Сергей; Тиле Джулиан; Фигдор Карл Георгиевич; Гек Вильгельм Т.С. (2013). «Изучение клеточной гетерогенности в иммунных клетках, секретирующих цитокины, с использованием капельной микрофлюидики». Лаборатория на чипе . 13 (24): 4740–4744. дои : 10.1039/C3LC50945A . ПМИД 24185478 .
- ^ Кирби, Би Джей (2010). Микро- и наномеханика жидкости: транспорт в микрофлюидных устройствах . Издательство Кембриджского университета. ISBN 978-0-521-11903-0 .
- ^ Брюус, Х. (2007). Теоретическая микрофлюидика .
- ^ Карниадакис, генеральный менеджер; Бескок, А.; Алуру, Н. (2005). Микропотоки и нанопотоки . Спрингер Верлаг .
- ^ Табелинг, П. Введение в микрофлюидику .
- ^ Перейти обратно: а б Галлаб, Ю.; Бадави, В. (1 января 2004 г.). «Методы обнаружения явления диэлектрофореза: от громоздких инструментов до лаборатории на чипе». Журнал IEEE Circuits and Systems . 4 (3): 5–15. дои : 10.1109/MCAS.2004.1337805 . ISSN 1531-636X . S2CID 6178424 .
- ^ Бертье, Дж.; Силберзан, П. Микрофлюидика в биотехнологии .
- ^ Гомес, Ф.А. Биологические применения микрофлюидики . [ ISBN отсутствует ]
- ^ «Акумен исследования и консалтинг» . Проверено 23 мая 2023 г.
- ^ Гонсалес, Густаво; Кьяппоне, Анналиса; Диетлики, Курт; Пирри, Фабрицио; Ропполо, Игнацио (2020). «Изготовление и функционализация 3D-печатных микрофлюидных устройств на основе полидиметилсилоксана, полученных с помощью цифровой обработки света» . Передовые технологии материалов . 5 (9): 2000374. doi : 10.1002/admt.202000374 . S2CID 225360332 .
- ^ Саджиомо, В.; Велдерс, HA (июль 2015 г.). «Простой метод удаления каркаса с помощью 3D-печати для изготовления сложных микрофлюидных устройств» . Передовая наука . 2 (8): X. doi : 10.1002/advs.201500125 . ПМК 5115388 . ПМИД 27709002 .
- ^ Витторио Саджомо (17 июля 2015 г.). «Простое изготовление сложных микрофлюидных устройств (ЭСКАРГОТ)» . Архивировано из оригинала 22 декабря 2021 г. - на YouTube.
- ^ Лу Дж., Хо А., Тернер А., Мак В.К. (2019). «Интегрированные печатные микрофлюидные биосенсоры» . Тенденции в биотехнологии . 37 (10): 1104–1120. дои : 10.1016/j.tibtech.2019.03.009 . hdl : 1826/15985 . ПМИД 30992149 . S2CID 119536401 .
- ^ Пердигонес, Франциско (2021). «Лаборатория на печатной плате и управление потоками: критический обзор» . Микромашины . 12 (2): 175. дои : 10,3390/ми12020175 . ПМЦ 7916810 . ПМИД 33578984 .
- ^ Чжао, Вэньхао; Тиан, Шулин; Хуан, Лей; Лю, Кэ; Донг, Лицзюань (2020). «Обзор Lab-on-PCB для биомедицинского применения». Электрофорез . 41 (16–17): 1433–1445. дои : 10.1002/elps.201900444 . ПМИД 31945803 . S2CID 210699552 .
- ^ Фенек-Салерно, Бенджи; Холики, Мартин; Яо, Чэннин; Касс, Энтони Э.Г.; Торриси, Феличе (2023). «Транзисторная платформа напыленного графена для быстрого и недорогого химического зондирования». Наномасштаб . 15 (7): 3243–3254. дои : 10.1039/d2nr05838c . hdl : 10044/1/102808 . ПМИД 36723120 . S2CID 256261782 .
- ^ Перейти обратно: а б Пауэлл Райан С. (2013). «Производство и смачивание недорогих микрофлюидных устройств для разделения клеток» . Биомикрофлюидика . 7 (5): 056501. дои : 10.1063/1.4821315 . ПМЦ 3785532 . ПМИД 24404077 .
- ^ Пауэлл, Райан С.; Тейлор, Роберт А.; Моррис, Кевин В.; Барбер, Трейси Дж. (2015). «Автоматизация проверки микрофлюидных деталей». Микрофлюидика и нанофлюидика . 18 (4): 657–665. дои : 10.1007/s10404-014-1464-1 . S2CID 96793921 .
- ^ Энгель, У; Экстайн, Р. (9 сентября 2002 г.). «Микроформинг – от фундаментальных исследований до реализации». Журнал технологии обработки материалов . 125 (Приложение С): 35–44. дои : 10.1016/S0924-0136(02)00415-6 .
- ^ Санчес-Сальмерон, AJ; Лопес-Тарасон, Р.; Гузман-Диана, Р.; Рикольф-Виала, К. (30 августа 2005 г.). «Последние разработки в области систем микрообработки для микропроизводства». Журнал технологии обработки материалов . 2005 Международный форум по достижениям в области технологий обработки материалов. 167 (2): 499–507. дои : 10.1016/j.jmatprotec.2005.06.027 .
- ^ Перейти обратно: а б Приложения микрофлюидики и биоМЭМС . Микросистемы. Том. 10. СпрингерЛинк. 2002. doi : 10.1007/978-1-4757-3534-5 . ISBN 978-1-4419-5316-2 .
- ^ Пол Ягер; Тэйн Эдвардс; Элейн Фу; Кристен Хелтон; Кьелл Нельсон; Милтон Р. Тэм; Бернхард Х. Вайгль (июль 2006 г.). «Микрофлюидные диагностические технологии для глобального общественного здравоохранения» . Природа . 442 (7101): 412–418. Бибкод : 2006Natur.442..412Y . дои : 10.1038/nature05064 . ПМИД 16871209 . S2CID 4429504 .
- ^ Йетисен АК (2013). «Бумажные микрофлюидные диагностические устройства для мест оказания медицинской помощи». Лаборатория на чипе . 13 (12): 2210–2251. дои : 10.1039/C3LC50169H . ПМИД 23652632 . S2CID 17745196 .
- ^ Исери, Эмре; Биггель, Майкл; Гуссенс, Герман; Лунс, Питер; ван дер Вейнгаарт, Воутер (2020). «Цифровой щуп: миниатюрное обнаружение бактерий и цифровой количественный анализ для мест оказания медицинской помощи» . Лаборатория на чипе . 20 (23): 4349–4356. дои : 10.1039/D0LC00793E . ISSN 1473-0197 . ПМИД 33169747 .
- ^ «Глобальная статистика ВИЧ и СПИДа — информационный бюллетень за 2019 год» .
- ^ Озджан, Айдоган. «Диагноз на ладони» . Мультимедиа::Цитометр . Дейли Брюин . Проверено 26 января 2015 г.
- ^ Акбар, Мухаммед; Рестайно, Майкл; Ага, Масуд (2015). «Чиповая газовая хроматография: от инъекции до обнаружения» . Микросистемы и наноинженерия . 1 . дои : 10.1038/micronano.2015.39 .
- ^ А.К. Йетисен; Л Цзян; Дж. Р. Купер; Ю Цинь; Р. Паланивелу; Й Зоар (май 2011 г.). «Микросистемный анализ для изучения направления пыльцевых трубок при размножении растений». Дж. Микромеханик. Микроинж . 25 (5): 054018. Бибкод : 2011JMiMi..21e4018Y . дои : 10.1088/0960-1317/21/5/054018 . S2CID 12989263 .
Дальнейшее чтение [ править ]
- Книги
- Гешке, Кланк и Теллеман, ред.: Микросистемная инженерия устройств «лаборатория на кристалле», 1-е изд., John Wiley & Sons. ISBN 3-527-30733-8 .
- Герольд, Кентукки; Расули А., ред. (2009). Технология «лаборатория на чипе»: производство и микрофлюидика . Кайстер Академик Пресс. ISBN 978-1-904455-46-2 .
- Герольд, Кентукки; Расули А., ред. (2009). Технология «лаборатория на чипе»: биомолекулярное разделение и анализ . Кайстер Академик Пресс. ISBN 978-1-904455-47-9 .
- Йехья Х. Галлаб; Ваэль Бадави (2010). Лаборатория на чипе: методы, схемы и биомедицинские приложения . Артех Хаус. п. 220. ИСБН 978-1-59693-418-4 .
- (2012) Гарет Дженкинс и Колин Д. Мэнсфилд (редакторы): Методы молекулярной биологии – микрофлюидная диагностика , Humana Press, ISBN 978-1-62703-133-2
| Базы данных органов управления : Национальные |
|---|
