Антагомир
Антагомиры , также известные как анти-миР , представляют собой класс химически сконструированных олигонуклеотидов , предназначенных для подавления эндогенных микроРНК (также известных как микроРНК или миР). [ 1 ] [ 2 ] [ 3 ]
Антагомиры представляют собой разновидность антисмысловых олигонуклеотидов , поскольку их последовательность комплементарна их специфической мишени-миРНК. Их структура претерпела изменения, чтобы сделать их более устойчивыми к деградации. К ним относятся 2'- метоксигруппы на сахаре рибозы , основные цепи с фосфоротиоатными связями и холестериновая конъюгация на 3'-конце. [ 4 ]
Механизм действия
[ редактировать ]Антагомиры представляют собой ингибиторы микроРНК , которые связывают микроРНК и предотвращают их связывание с целевой молекулой мРНК и последующую деградацию этой мРНК через РНК-индуцированный комплекс молчания (RISC). Из-за разнообразия микроРНК , каждая из которых регулирует несколько мРНК, антагомиры потенциально могут влиять на экспрессию множества различных молекул мРНК помимо желаемой мишени.
Блокмиры представляют собой аналогично сконструированные молекулы, которые, с другой стороны, имеют последовательность, комплементарную последовательности мРНК , на которую нацелена микроРНК . При связывании с нетранслируемой областью мРНК блокмиры стерически блокируют связывание микроРНК с тем же сайтом. Поскольку блокмиры связывают отдельные мРНК, а не микроРНК, их активность более предсказуема, чем антагомиров, и с меньшей вероятностью вызывают нецелевые эффекты. [ 5 ]
Приложения
[ редактировать ]Антагомиры используются как метод конститутивного ингибирования активности специфических микроРНК, связанных с заболеванием. Например, антагомиры против миР-21 успешно используются для ингибирования фиброза сердца. [ 6 ] и легкое. [ 7 ]
ВГС
[ редактировать ]Основным методом использования технологии микроРНК для борьбы с вирусом гепатита С (ВГС) является нокаут специфичной для печени микроРНК . миРНК-122 связывается с 5'-нетранслируемой областью ВГС цепи мРНК и, вопреки нормальной функции миРНК по репрессии мРНК, фактически усиливает экспрессию вируса гепатита С. Таким образом, терапевтической целью в таком случае будет предотвращение связывания микроРНК-122 с мРНК ВГС, чтобы предотвратить экспрессию этой мРНК. Однако микроРНК-122 также регулирует уровень холестерина ( ЛПВП ) и активность генов-супрессоров опухолей ( онкогенов ). Это означает, что нокаут микроРНК-122 не только уменьшит инфекцию ВГС, но также снизит активность супрессоров опухолей. гены , потенциально ведущие к раку печени . Чтобы воздействовать конкретно на мРНК ВГС (а не на микроРНК-122 в целом), была разработана технология Blockmir, нацеленная исключительно на мРНК ВГС, что позволяет избежать любого рода вмешательства в экспрессию онкогена . Этого можно достичь, разработав Blockmir, соответствующий начальному числу 1. [ нужна ссылка ]
Липопротеины высокой плотности
[ редактировать ]Ингибирование микроРНК-33a/b у мышей приводит к повышению уровня липопротеинов высокой плотности (ЛПВП) в крови. Abca1 необходим для производства предшественников ЛПВП в клетках печени. В макрофагах , несущих холестерин Abca1 выводит холестерин из окисленных липопротеинов , и таким образом противодействует атеросклеротическим бляшкам. Исходя из этого, предполагается, что микроРНК-33 влияет на ЛПВП посредством регуляции Abca1. Следовательно, чтобы воздействовать на регуляцию Abca1, можно разработать блокмир, который специфически связывается с молекулами мРНК Abca1, блокируя тем самым сайт его микроРНК и усиливая его экспрессию. Такое применение технологии Blockmir может привести к общему повышению уровня ЛПВП. [ нужна ссылка ]
Передача сигналов инсулина
[ редактировать ]Ингибирование микроРНК-103/107 у мышей приводит к повышению чувствительности к инсулину и передаче сигналов. [ 8 ] Ранее было показано, что мыши с дефицитом кавеолина-1 проявляют резистентность к инсулину. Ингибирование микроРНК-103/107 у мышей с дефицитом кавеолина-1 не влияло на чувствительность к инсулину и передачу сигналов. Таким образом, микроРНК-103/107 может влиять на чувствительность к инсулину , воздействуя на кавеолин-1. [ 9 ]
Ишемия и иммунотерапия
[ редактировать ]Было показано, что блокмир CD5-2 ингибирует взаимодействие между миР-27 и VE-кадгерином , улучшая восстановление после ишемического повреждения у мышей. [ 10 ] Также было показано, что препарат усиливает инфильтрацию Т-клеток в сочетании с иммунотерапией на мышиных моделях рака поджелудочной железы . [ 11 ]
Ссылки
[ редактировать ]- ^ Юэ Дж (июль 2011 г.). «миРНК и движение сосудистых клеток» . Адв. Делив лекарств. Преподобный . 63 (8): 616–22. дои : 10.1016/j.addr.2011.01.001 . ПМК 3129380 . ПМИД 21241758 .
- ^ Крюцфельдт Дж., Раевски Н., Брайх Р., Раджив К.Г., Тушль Т., Манохаран М., Стоффель М. (декабрь 2005 г.). «Замалчивание микроРНК in vivo с помощью «антагомиров» ». Природа . 438 (7068): 685–9. Бибкод : 2005Natur.438..685K . дои : 10.1038/nature04303 . ПМИД 16258535 . S2CID 4414240 .
- ^ Чешский депутат (март 2006 г.). «МикроРНК как терапевтические мишени». Н. англ. Дж. Мед . 354 (11): 1194–5. doi : 10.1056/NEJMcibr060065 . ПМИД 16540623 .
- ^ Линг, Хуэй; Калин, Джордж А. (01 января 2014 г.), Деллэр, Грэм; Берман, Джейсон. Н.; Арсечи, Роберт Дж. (ред.), «Глава 25. Роль микроРНК и ультраконсервативных некодирующих РНК при раке» , Cancer Genomics , Boston: Academic Press, стр. 435–447, doi : 10.1016/b978-0- 12-396967-5.00025-6 , ISBN 978-0-12-396967-5 , получено 11 сентября 2022 г.
- ^ Рагхавендра, Понгали; Пуллайя, Тамминени (01 января 2018 г.), Рагхавендра, Понгали; Пуллайя, Тамминени (ред.), «Глава 2 — Применение РНК в диагностике и терапии рака» , «Достижения в клеточной и молекулярной диагностике» , Academic Press, стр. 33–55, doi : 10.1016/b978-0-12- 813679-9.00002-6 , ISBN 978-0-12-813679-9 , получено 11 сентября 2022 г.
- ^ Адам О, Лёфельм Б, Тум Т, Гупта С.К., Пуль С.Л., Шеферс Х.Дж., Бём М., Лауфс У (сентябрь 2012 г.). «Роль миР-21 в патогенезе фиброза предсердий». Базовое разрешение. Кардиол . 107 (5): 278. doi : 10.1007/s00395-012-0278-0 . ПМИД 22760500 . S2CID 8911862 .
- ^ Пандит К.В., Коркоран Д., Юсеф Х., Ярлагадда М., Цувелекис А., Гибсон К.Ф., Кониши К., Юсем С.А., Сингх М., Хэндли Д., Ричардс Т., Селман М., Уоткинс С.К., Пардо А., Бен-Иегуда А., Бурос Д., Эйкельберг О., Рэй П., Бенос П.В., Камински Н. (июль 2010 г.). «Ингибирование и роль let-7d при идиопатическом легочном фиброзе» . Являюсь. Дж. Респир. Крит. Мед Кеа 182 (2): 220–9. doi : 10.1164/rccm.200911-1698OC . ПМЦ 2913236 . ПМИД 20395557 .
- ^ Кан CR (декабрь 1978 г.). «Инсулинорезистентность, нечувствительность к инсулину и нечувствительность к инсулину: необходимое различие». Метаб. Клин. Эксп . 27 (12 Приложение 2): 1893–902. дои : 10.1016/S0026-0495(78)80007-9 . ПМИД 723640 .
- ^ Трайковски М., Хауссер Дж., Сучек Дж., Бхат Б., Акин А., Заволан М., Хайм М.Х., Стоффель М. (июнь 2011 г.). «МикроРНК 103 и 107 регулируют чувствительность к инсулину» . Природа . 474 (7353): 649–53. дои : 10.1038/nature10112 . ПМИД 21654750 . S2CID 2060531 .
- ^ Янг, Дж.А.; Тинг, К.К.; Ли, Дж.; Моллер, Т.; Данн, Л.; Лу, Ю.; Лэй, Эй Джей; Моисей, Дж.; Прадо-Лоренко, Л.; Хачигян, Л.М.; Нг, М.; Грегори, Пенсильвания; Гудолл, Дж.Дж.; Цыкин А.; Лихтенштейн, И.; Хан, Китай; Тран, Н.; Шакель, Н.; Кенч, Дж.Г.; Маккоган, Г.; Вадас, Массачусетс; Гэмбл, младший (5 сентября 2013 г.). «Регуляция сосудистой утечки и восстановление после ишемического повреждения с помощью общих и VE-кадгерин-ограниченных антагонистов миРНК миР-27» . Кровь . 122 (16): 2911–2919. дои : 10.1182/кровь-2012-12-473017 . ПМИД 24009229 .
- ^ Чжао, Ян; Тинг, брат; Ли, Цзя; Коггер, Виктория С; Чен, Цзиньбяо; Йоханссон-Персиваль, Анна; Нгиоу, Шин Фунг; Холст, Джефф; Грау, Жорж Э.Р.; Гоэль, Шом; Моллер, Торлейф; Дежана, Элизабет; Маккоган, Джеффри В.; Смит, Марк Дж.; Гансс, Рут; Вадас, Мэтью А; Гэмбл, Дженнифер Р. (27 июня 2017 г.). «Нацеливание на эндотелиальный кадгерин сосудов в опухолеассоциированных кровеносных сосудах способствует Т-клеточной иммунотерапии» . Исследования рака . 77 (16): 4434–4447. дои : 10.1158/0008-5472.CAN-16-3129 . ПМИД 28655790 .