Генетика бесплодия
Около 10–15% человеческих пар бесплодны и не могут зачать ребенка. Примерно в половине этих случаев основная причина связана с мужчиной. К основным причинным факторам мужского бесплодия можно отнести токсины окружающей среды, системные нарушения, такие как заболевания гипоталамо-гипофизарной системы , рак яичек и зародышевых клеток аплазия . Генетические факторы, включая анеуплоидии и мутации одного гена, также способствуют мужскому бесплодию. У пациентов с необструктивной азооспермией или олигозооспермией обнаруживаются микроделеции в длинном плече Y-хромосомы и/или хромосомные аномалии, каждая с частотой соответственно 9,7% и 13%. По оценкам, большой процент мужского бесплодия у людей вызван мутациями в генах, участвующих в первичном или вторичном сперматогенезе , а также качестве и функции спермы. Дефекты одного гена находятся в центре внимания большинства исследований, проводимых в этой области. [ 1 ] [ 2 ]
Мутации NR5A1 связаны с мужским бесплодием, что позволяет предположить возможность того, что эти мутации вызывают бесплодие. Однако возможно, что эти мутации по отдельности не оказывают серьезного влияния и способствуют мужскому бесплодию только в результате сотрудничества с другими факторами, такими как факторы окружающей среды и другие варианты геномики. [ 3 ] И наоборот, существование других аллелей могло бы снизить фенотипические эффекты нарушенных белков NR5A1, ослабить экспрессию аномальных фенотипов и проявить исключительно мужское бесплодие.
Роль NR5A1 в развитии пола и связанных с ним расстройствах
[ редактировать ]Член 1 группы А подсемейства 5 ядерных рецепторов (NR5A1), также известный как SF1 или Ad4BP ( MIM 184757), расположен на длинном плече хромосомы 9 (9q33.3). NR5A1 представляет собой сиротский ядерный рецептор, который был впервые идентифицирован после поиска общего регулятора семейства ферментов стероидной гидроксилазы цитохрома P450. Этот рецептор является ключевым регулятором транскрипции ряда генов, участвующих в репродукции, стероидогенезе и мужской половой дифференциации, а также играет решающую роль в формировании надпочечников у обоих полов. NR5A1 регулирует мюллеровы ингибирующие вещества путем связывания с консервативным вышестоящим регуляторным элементом и непосредственно участвует в процессе определения пола млекопитающих посредством регрессии мюллеровых протоков. Направленное нарушение NR5A1 (Ftzf1) у мышей приводит к агенезии гонад и надпочечников, персистенции мюллеровых структур и аномалиям гонадотропов гипоталамуса и гипофиза. Гетерозиготные животные демонстрируют более мягкий фенотип, включая нарушение реакции надпочечников на стресс и уменьшение размера яичек. У человека мутации NR5A1 впервые были описаны у пациентов с 46, XY кариотип и нарушения полового развития (DSD), мюллеровы структуры и первичная надпочечниковая недостаточность (MIM 612965). После этого гетерозиготные мутации NR5A1 были описаны у семи пациентов с 46, кариотипом XY и неоднозначными гениталиями, дисгенезией гонад , но без надпочечниковой недостаточности. С тех пор исследования подтвердили, что мутации в NR5A1 у пациентов с кариотипом 46 XY вызывают тяжелую гипоандрогенизацию, но не надпочечниковую недостаточность, что установило динамическое и дозозависимое действие NR5A1. Последующие исследования показали, что гетерозиготные мутации NR5A1 вызывают первичную недостаточность яичников (MIM 612964). [ 4 ] [ 5 ] [ 6 ] [ 7 ]
Новая роль NR5A1 в фертильности и бесплодии
[ редактировать ]Недавно мутации NR5A1 были связаны с мужским бесплодием (MIM 613957). Эти результаты существенно увеличивают количество мутаций NR5A1, зарегистрированных у людей, и показывают, что мутации NR5A1 могут быть обнаружены у пациентов с широким спектром фенотипических особенностей, начиная от смены пола 46,XY с первичной недостаточностью надпочечников и заканчивая мужским бесплодием. Впервые Bashamboo et al. (2010) провели исследование на мужчинах с необструктивным бесплодием (некавказского смешанного происхождения n = 315), в результате которого были обнаружены все миссенс-мутации в гене NR5A1 с частотой 4%. Функциональные исследования миссенс-мутаций выявили нарушение транскрипционной активации NR5A1-зависимых генов-мишеней. Впоследствии, согласно компьютерному анализу, были идентифицированы три миссенс-мутации, которые связаны и, скорее всего, являются причиной мужского бесплодия. [ 8 ] Исследование показало, что частота мутаций ниже 1% ( кавказское немецкое происхождение, n = 488). [ 8 ] В другом исследовании кодирующая последовательность NR5A1 была проанализирована в когорте из 90 хорошо охарактеризованных идиопатических иранских мужчин с азооспермическим бесплодием по сравнению со 112 фертильными мужчинами. [ 9 ] Гетерозиготные мутации NR5A1 были обнаружены в 2 из 90 (2,2%) случаев. [ 9 ] У этих двух пациентов наблюдались миссенс-мутации в шарнирной области (p.P97T) и лиганд-связывающем домене (p.E237K) белка NR5A1. [ 9 ]
Маленькие сверхкомплектные маркерные хромосомы и бесплодие
[ редактировать ]Малая сверхкомплектная маркерная хромосома (sSMC) — это дополнительные хромосомы, состоящие из частей практически любой другой хромосомы. По определению, они меньше, чем одна из меньших хромосом, хромосома 20. МСМЦ обычно развиваются у людей в результате аномальных хромосомных событий, происходящих в одной из яйцеклеток, сперматозоидов или зигот их родителей , но в менее частых случаях они непосредственно наследуются от материнский носитель sSMC. [ 10 ] мСМК встречаются в 0,125% всех случаев бесплодия, [ 11 ] у мужчин встречаются в 7,5 раз чаще, [ 11 ] и у женщин часто связаны с недостаточностью яичников . [ 12 ] МСМЦ, связанные с бесплодием, могут состоять из частей практически любой другой хромосомы. Хотя только у небольшого процента этих sSMC был определен генетический материал, те, у которых был определен sSMC, включают: a) полосу 11.1 из короткого плеча хромосомы 15 (обозначенную как (15)q11.1) (эта sSMC связана с преждевременным недостаточность яичников); б) полоса ll.2 от короткого плеча хромосомы 13 (обозначена как (13)q11.2) (эта sSMC связана с олигоастенотератозооспермией, т.е. олигозооспермией [низким количеством сперматозоидов], тератозооспермией [наличием сперматозоидов аномальной формы] и астенозооспермия [сперматозоиды со сниженной подвижностью]); [ 12 ] в) полоса 11 на коротком плече хромосомы 14 (обозначена как (14)q11.1) (эта рКМЦ связана с нехарактерным в других отношениях бесплодием; и d) полоса 11 на коротком плече хромосомы 22, обозначенная как (22)q11) (этот сСМК связан с повторными абортами). [ 13 ]
См. также
[ редактировать ]Ссылки
[ редактировать ]- ^ Мацук, Мартин М; Лэмб, Долорес Дж. (6 ноября 2008 г.). «Биология бесплодия: достижения исследований и клинические проблемы» . Природная медицина . 14 (11): 1197–1213. дои : 10.1038/nm.f.1895 . ПМЦ 3786590 . ПМИД 18989307 .
- ^ Скаккебек, Северная Каролина; Гиверцман, А.; де Крецер, Д. (июнь 1994 г.). «Патогенез и лечение мужского бесплодия». Ланцет . 343 (8911): 1473–1479. дои : 10.1016/S0140-6736(94)92586-0 . ПМИД 7911182 . S2CID 206007969 .
- ^ Доктор Сумит, К. (20 января 2024 г.). «Генетика и бесплодие: от горя к надежде» . ГеныЗдоровье . Проверено 15 февраля 2024 г.
- ^ Маклахлан, Роберт И.; О'Брайан, Мойра К. (март 2010 г.). «Современное состояние генетического тестирования бесплодных мужчин» . Журнал клинической эндокринологии и метаболизма . 95 (3): 1013–1024. дои : 10.1210/jc.2009-1925 . ПМИД 20089613 .
- ^ Шен, Вэнь-Хуэй; Мур, Крис CD; Икеда, Яёи; Паркер, Кейт Л.; Ингрэм, Холли А. (июнь 1994 г.). «Стероидогенный фактор 1 ядерного рецептора регулирует ген мюллеровского ингибирующего вещества: связь с каскадом определения пола». Клетка . 77 (5): 651–661. дои : 10.1016/0092-8674(94)90050-7 . ПМИД 8205615 . S2CID 13364008 .
- ^ Лоуренсу, Диана; Браунер, Раджа; Лин, Лин; Де Пердиго, Арантсасу; Вериха, Жорж; Муресан, Михаэла; Буджена, Радия; Герра-Джуниор, Гил; Масиэль-Гуэрра, Андреа Т.; Ачерманн, Джон К.; МакЭлриви, Кен; Башамбу, Ану (19 марта 2009 г.). «Мутации в NR5A1, связанные с недостаточностью яичников» . Медицинский журнал Новой Англии . 360 (12): 1200–1210. doi : 10.1056/NEJMoa0806228 . ПМЦ 2778147 . ПМИД 19246354 .
- ^ Башамбу, Ану; Феррас-де-Соуза, Бруно; Лоуренс, Диана; Линн, Линн; Себире, Нил Дж.; Монжан, Дебби; Биньон-Топалович, Жоэль; Мандельбаум, Жаклин; Сиффруа, Жан-Пьер; Кристин-Мэтр, Софи; Радхакришна, Уппала; Руба, Хасан; Равель, Селия; Силер, Джейкоб; Ачерманн, Джон К.; МакЭлриви, Кен (октябрь 2010 г.). «Мужское бесплодие, связанное с мутациями в NR5A1, кодирующем стероидогенный фактор 1» . Американский журнал генетики человека . 87 (4): 505–512. дои : 10.1016/j.ajhg.2010.09.009 . ПМЦ 2948805 . ПМИД 20887963 .
- ^ Jump up to: а б Репке, Альбрехт; Тьюс, Энн-Кристин; Громолл, Йорг; Клиш, Сабина; Викер, Питер; Тюттельманн, Франк (9 января 2013 г.). «Комплексный анализ последовательности гена NR5A1, кодирующего стероидогенный фактор 1, в большой группе бесплодных мужчин» . Европейский журнал генетики человека . 21 (9): 1012–1015. дои : 10.1038/ejhg.2012.290 . ПМЦ 3746266 . ПМИД 23299922 .
- ^ Jump up to: а б с Заре-Абдоллахи, Д.; Сафари, С.; Мирфахрайе, Р.; Мовафаг, А.; Бастами, М.; Азимзаде, П.; Сальсабили, Н.; Эбрахимизаде, В.; Салями, С.; Омрани, доктор медицинских наук (май 2015 г.). «Мутационный скрининг NR5A1 при азооспермии» . Андрология . 47 (4): 395–401. дои : 10.1111/and.12274 . ПМИД 24750329 . S2CID 22957760 .
- ^ Мацубара К., Янагида К., Нагай Т., Кагами М., Фуками М. (2020). «Маленькие хромосомы-маркеры De Novo, возникающие в результате частичного спасения трисомии» . Границы генетики . 11 : 132. дои : 10.3389/fgene.2020.00132 . ПМК 7056893 . ПМИД 32174976 .
- ^ Jump up to: а б Лиер Т., Вайзе А. (май 2007 г.). «Частота малых нештатных маркерных хромосом при пренатальной диагностике, диагностике новорожденных, задержек развития и бесплодия». Международный журнал молекулярной медицины . 19 (5): 719–31. ПМИД 17390076 .
- ^ Jump up to: а б Арманет Н., Тоска Л., Бриссет С., Лиер Т., Тачджян Г. (2015). «Маленькие сверхштатные маркерные хромосомы при бесплодии человека» . Цитогенетические и геномные исследования . 146 (2): 100–8. дои : 10.1159/000438718 . ПМИД 26398339 .
- ^ Сунь М, Чжан Х, Си Ц, Ли Л, Ху Х, Чжан Х, Лю Р (октябрь 2020 г.). «Молекулярная характеристика небольших нештатных маркерных хромосом, происходящих из хромосомы 14/22, обнаруженных у взрослых женщин с проблемами фертильности: три отчета о случаях заболевания и обзор литературы» . Лекарство . 99 (40): e22532. дои : 10.1097/MD.0000000000022532 . ПМЦ 7535553 . ПМИД 33019458 .