Мамбалгинс
| Мамбалгин-1 | |||
|---|---|---|---|
 Структура мамбалгина-1, показывающая три петли «пальца» в красном (петле I), синем (петле II) и зеленом (петля III), с дисульфидными связями ядра , выделенными желтым цветом. [ 1 ] | |||
| Идентификаторы | |||
| Организм | |||
| Символ | ? | ||
| PDB | 5du1 | ||
| Uniprot | P0DKR6 | ||
| |||
| Мамбалгин-2 | |||
|---|---|---|---|
| Идентификаторы | |||
| Организм | |||
| Символ | ? | ||
| PDB | 2 МФА | ||
| Uniprot | P0DKS3 | ||
| |||
| Мамбалгин-3 | |||
|---|---|---|---|
| Идентификаторы | |||
| Организм | |||
| Символ | ? | ||
| Uniprot | C0HJB0 | ||
| |||
Мамбалгины - это пептиды , обнаруженные в яде ( черной мамбы полилепис дендроаспис, полилепис ), элап -змея . Мамбалгины являются членами с тремя пальцами (3FTX) семейства белков и имеют характерную с тремя пальцами белковую складку . Впервые сообщили французские исследователи в 2012 году, мамбалгины являются необычными членами семейства 3FTX тем, что они оказывают эффект in vivo , вызывающий анальгезию без видимой токсичности. Их механизм действия является мощным ингибированием кислотно-чувствительных ионных каналов . [ 2 ] [ 3 ]
Структура
[ редактировать ]Мамбалгины, известные на сегодняшний день, состоят из 57 аминокислотных остатков и складываются в характерную токсина с тремя пальцами (3FTX) структуру . Первоначально были описаны две изоформы, называемые мамбалгином-1 и мамбалгином-2, которые отличаются от одного аминокислотного остатка. [ 2 ] Третий вариант, который отличается одним остатком на другом участке, впоследствии сообщается о профилировании яда Восточной Зеленой Мамбы ( Dendroaspis austiciceps ). [ 4 ] [ 5 ]
Рентгеновская структура мамбалгина-1 была решена и состоит из белкового белка с тремя пальцами с типичными тремя петлями «пальца», содержащими «пальцы» бета-листа, исходящие из центрального ядра, стабилированного дисульфидными связями ; Тем не менее, структура отличается от большинства белков 3FTX от удлиненной второй петли и сокращена первая и третья петли. [ 1 ] Мамбалгины имеют относительно низкое сходство последовательностей с другими белками 3FTX и наиболее тесно связаны с 3FTX подклассом, известным как нетрадиционные или «слабые» токсины. [ 2 ] [ 4 ] [ 1 ]
Функция
[ редактировать ]Мамбалгины являются мощными ингибиторами ионных каналов, чувствительных к кислоте (ASIC), которые представляют собой мультимерные мембранные белки , которые реагируют на низкий pH и чья активация участвует в восприятии боли . Было показано, что мамбалгины специфически взаимодействуют с подтипами ASIC, присутствующими в центральной нервной системе (гомомерный ASIC1A и гетеромерный ASIC1A/ASIC2A или ASIC1A/ASIC2B), а также те, которые обнаружены в сенсорных нейронах (ASIC1B и ASIC1A/ASIC1B). Они не влияют на другие ASIC или на другие типы белков ионных каналов . [ 2 ] Эти взаимодействия, вероятно, частично опосредованы положительным электростатическим потенциалом мамбалгинса , облегчающим связывание с отрицательно заряженными ASIC. [ 2 ] [ 6 ] Считается, что мамбалгины ловят ASIC в закрытой конформации. [ 4 ] [ 6 ] [ 1 ]
В тестах, проводимых на лабораторных мышах , мамбалгины оказывают in vivo эффект анальгезии без токсических эффектов, наблюдаемых с большинством белков 3FTX, и, в частности, без клинических проявлений, связанных с ингибированием ацетилхолино никотилновых ближайшие родственники. Кроме того, анальгетические эффекты мамбалгинов не дают побочных эффектов, таких как респираторная депрессия и лекарственная толерантность, оба связанные с опиоидными анальгетиками. [ 2 ]
В дополнение к мамбалгинам, по меньшей мере три других пептида из трех разных таксонов были идентифицированы как взаимодействие с ASICS: PCTX1 , от южноамериканского тарантула Psalmopoeus Cambridgei ; Apetx2 , от морского анемона Anthopleura elegantissima ; и MITTX , гетеродимер из змеиной микропухи Тенер Тенере . PCTX1 и APETX2, как мамбалгины, являются ингибиторами ASIC, хотя и с различной специфичностью подтипа; MITTX - это активатор, связанный с причиной боли in vivo . Четыре белка не имеют обнаруживаемого сходства последовательности . [ 2 ] [ 4 ] Природная функция анальгетических пептидов, ингибирующих ASIC, неясна, так как все они продуцируются хищниками , но не оказывают известных токсических эффектов на соответствующую добычу . [ 4 ]
Приложения
[ редактировать ]В лабораторных экспериментах с использованием лабораторных мышей мамбалгины, по -видимому, оказывают клинически значимые анальгетические эффекты без побочных эффектов, обычно связанных с опиоидными анальгетиками. Хотя это свойство привлекло интерес в качестве основы для развития фармацевтических препаратов , [ 7 ] [ 8 ] Мамбалгины или их производные не в клиническом использовании. [ 9 ]
Ссылки
[ редактировать ]- ^ Jump up to: а беременный в дюймовый Mourier G, Salinas M, Kessler P, Stura EA, Leblanc M, Tepshi L, et al. (Февраль 2016 г.). «Пептид мамбалгина-1, пептид, поэтапный твердофазный синтез, кристаллическая структура и функциональный домен для ингибирования ионного канала 1А, чувствительного к кислоте» . Журнал биологической химии . 291 (6): 2616–2629. doi : 10.1074/jbc.m115.702373 . PMC 4742732 . PMID 26680001 .
- ^ Jump up to: а беременный в дюймовый и фон глин Diochot S, Baron A, Salinas M, Douguet D, Scrzello S, Dabert-Gay AS, et al. (Октябрь 2012 г.). «Черные пептиды яда мамба нацелены на ионные каналы, чувствительные к кислоте для отмены боли» (PDF) . Природа . 490 (7421): 552–555. Bibcode : 2012natur.490..552d . doi : 10.1038/nature11494 . PMID 23034652 . S2CID 4337253 .
- ^ Oliveira AL, Viegas MF, Da Silva SL, Soares AM, Ramos MJ, Fernandes PA (2022-06-10). «Химия змеиного яда и его лекарственный потенциал» . Природные обзоры. Химия . 6 (7): 451–469. Doi : 10.1038/s41570-022-00393-7 . PMC 9185726 . PMID 35702592 .
- ^ Jump up to: а беременный в дюймовый и Барон А., Диохот С., Салинас М., Деваль Е., Ноэль Дж., Лингегля Е (декабрь 2013 г.). «Ядовитые токсины в исследовании молекулярных, физиологических и патофизиологических функций ионных ионных каналов кислоты» (PDF) . Токсикона . Специальный выпуск: Токсины: от угроз до пособий. 75 : 187–204. doi : 10.1016/j.toxicon.2013.04.008 . PMID 23624383 .
- ^ Lauridsen LP, Laustsen AH, Lomonte B, Gutiérrez JM (март 2016 г.). «Toxicovenomics и Antivenom Profiling восточной зеленой змеи мамбы (Dendroaspis angusticeps)» (PDF) . Журнал протеомики . 136 : 248–261. doi : 10.1016/j.jprot.2016.02.003 . PMID 26877184 .
- ^ Jump up to: а беременный Salinas M, Besson T, Delettre Q, Diochot S, Boulakirba S, Douguet D, Lingueglia E (май 2014). «Сайт связывания и ингибирующий механизм обезболивающего пептида мамбалгина-2 на ионный ионный канал кислоты» . Журнал биологической химии . 289 (19): 13363–13373. doi : 10.1074/jbc.m114.561076 . PMC 4036345 . PMID 24695733 .
- ^ Йонг Э. (2012-10-03). «Обезболивающие химические вещества без побочных эффектов, обнаруженных в яд черной мамбы - не совсем ракетостроение» . Не совсем ракетостроение . Получено 2017-07-05 .
- ^ Галлахер Дж. (2012-10-03). «Черный яд мамба -« лучший обезболивающий », чем морфин» . BBC News . Получено 2017-07-05 .
- ^ Netirojjanakul C, Miranda LP (июнь 2017 г.). «Прогресс и проблемы в оптимизации токсиновых пептидов для развития в качестве боли терапии». Современное мнение о химической биологии . Терапия следующего поколения. 38 : 70–79. doi : 10.1016/j.cbpa.2017.03.004 . PMID 28376346 .
Внешние ссылки
[ редактировать ]
Участник Mambalgs и Wikimedia Commons
