Бардоксолон метил
 |
 | |
| Клинические данные | |
|---|---|
| Маршруты администрация | Оральный |
| код АТС |
|
| Юридический статус | |
| Юридический статус |
|
| Идентификаторы | |
| Номер CAS | |
| ПабХим CID | |
| ИЮФАР/БПС | |
| ХимическийПаук | |
| НЕКОТОРЫЙ | |
| ХЭМБЛ | |
| Панель управления CompTox ( EPA ) | |
| Информационная карта ECHA | 100.132.153 |
| Химические и физические данные | |
| Формула | С 32 Н 43 Н О 4 |
| Молярная масса | 505.699 g·mol −1 |
| 3D model ( JSmol ) | |
  (что это?) (проверять) | |
Метил бардоксолона (также известный как «RTA 402», «CDDO-метиловый эфир», CDDO-Me и, более формально, метилбардоксолонат) представляет собой экспериментальный и биодоступный перорально полусинтетический тритерпеноид , основанный на каркасе природного продукта олеаноловой кислоты. . Доклинические исследования показывают, что это соединение действует как активатор пути Nrf2 и ингибитор пути NF-κB . Клиническое исследование фазы 3 по оценке применения бардоксолона метила в лечении хронической болезни почек (ХБП) было прекращено в октябре 2012 года. [ 1 ] после того, как было обнаружено, что у пациентов, принимавших препарат, наблюдался более высокий уровень побочных эффектов со стороны сердца, включая сердечную недостаточность, госпитализации и смертельные случаи. [ 2 ] [ 3 ] [ 4 ]
Совещание консультативного комитета экспертов единогласно проголосовало за то, что метил бардоксолона не эффективен в замедлении прогрессирования хронической болезни почек при синдроме Альпорта и что его польза не перевешивает риски. [ 1 ] В полном ответном письме FDA содержится аналогичное мнение. [ 5 ]
Клиническая разработка
[ редактировать ]Исследования бардоксолона метила проводились компанией Reata Pharmaceuticals в партнерстве с Abbvie и Kyowa Hakko Kirin . [ нужна ссылка ]
Британская компания e-Therapeutics объявила в конце 2020 года о возможной разработке бардоксолона для противовирусного лечения COVID-19 (коронавируса) и объявила о возможной программе фазы 3 ( https://www.etherapeutics.co. uk/wp-content/uploads/2021/02/RNAi-Press-Release.pdf, по состоянию на 16 февраля 2021 г.).
Этап 1
[ редактировать ]Клиническое исследование фазы 1 , спонсируемое Reata, было проведено для определения профиля безопасности и подходящей дозировки для последующих исследований фазы II, а также для оценки противоопухолевой активности у пациентов с запущенной солидной формой рака. опухоль или лимфоидное злокачественное новообразование. [ 6 ] 3 степени обратимом повышении трансаминаз печени Сообщалось об . Максимально переносимая доза составляла 900 мг/сут. Уровни мРНК NQO1 , указывающие на активацию пути Nrf2 , были повышены в мононуклеарных клетках периферической крови (PBMC), а биопсия опухоли показала снижение уровней NF-κB и циклина D1 . Было отмечено улучшение расчетной скорости клубочковой фильтрации (рСКФ) у пациентов, получавших бардоксолон метил, и на основании этих данных авторы предположили, что препарат может быть полезен для пациентов с ХБП.
Этап 2
[ редактировать ](BEAM) , финансируемом Reata, фазы 2 В многоцентровом РКИ у пациентов с ХБП от умеренной до тяжелой степени и диабетом 2 типа сообщалось о повышении рСКФ (> 10 мл/мин/1,73 м2). 2 ) у пациентов, получавших бардоксолон метил в течение 24 месяцев. Анализ вторичных конечных точек показал, что примерно у трех четвертей пациентов, принимавших бардоксолон метил, наблюдалось увеличение рСКФ как минимум на 10 процентов, а у одной четверти пациентов наблюдалось улучшение на 50%. Нежелательные явления у пациентов, получавших бардоксолон метил, в целом были управляемыми и имели легкую или умеренную степень тяжести, при этом чаще всего сообщалось о мышечных спазмах. [ 7 ]
В 2014 году Реата объявила о начале плацебо-контролируемого многоцентрового исследования фазы 2 (LARIAT) для оценки влияния бардоксолона метила на легочную артериальную гипертензию. [ 4 ]
Этап 3
[ редактировать ]Многонациональное РКИ фазы 3 (BEACON), предназначенное для проверки влияния бардоксолона метила на прогрессирование до терминальной стадии заболевания почек или сердечно-сосудистую смерть у пациентов с ХБП 4 стадии и диабетом 2 типа, было начато Reata в июне 2011 г. и остановлено в октябре 2012 г. Было обнаружено, что у пациентов, получавших метил бардоксолона, наблюдался более высокий уровень побочных эффектов со стороны сердца, включая сердечную недостаточность, госпитализации и смертность. [ 2 ] [ 3 ]
Ретроспективный апостериорный анализ данных фазы 3, проведенный Реатой, выявил предыдущую госпитализацию по поводу сердечной недостаточности и исходный уровень мозгового натрийуретического пептида , маркера задержки жидкости, как предикторы госпитализаций по поводу сердечной недостаточности в исследовании BEACON. Для пациентов без этих исходных характеристик риск сердечной недостаточности среди пациентов, принимавших бардоксолон метил и плацебо, был одинаковым. [ 8 ]
Механизм действия
[ редактировать ]Бардоксолон метил является активатором пути KEAP1 - Nrf2 у мышей. [ 9 ] Бардоксолон метил также ингибирует провоспалительный фактор транскрипции NF-κB в линии клеток человека, культивируемой в тканях. [ 10 ]
Ссылки
[ редактировать ]- ^ Перейти обратно: а б «Бардоксолон Реаты сбит, но консультанты FDA США предлагают предложения по улучшению исследования» .
- ^ Перейти обратно: а б де Зеу Д., Акидзава Т., Аудхья П. и др. (2013). «Бардоксолон метил при сахарном диабете 2 типа и хронической болезни почек 4 стадии» . N Engl J Med . 369 (26): 2492–503. дои : 10.1056/NEJMoa1306033 . ПМК 4496027 . ПМИД 24206459 .
- ^ Перейти обратно: а б Кэрролл, Джон (9 июля 2014 г.). «После катастрофы Реата планирует вернуться к бардоксолону» . Жестокие биотехнологии .
- ^ Перейти обратно: а б «Оценка метила бардоксолона у пациентов с легочной артериальной гипертензией (ЛАГ) (ЛАРИАТ)» . 2 января 2019 г.
{{cite journal}}: Для цитирования журнала требуется|journal=( помощь ) - ^ «Reata Pharmaceuticals получила полный ответ от FDA на бардоксолон для лечения пациентов с хронической болезнью почек, вызванной синдромом Альпорта» .
- ^ Хонг Д.С., Курзрок Р., Супко Дж.Г. и др. (2012). «Первое исследование фазы I бардоксолона метила на людях у пациентов с распространенными солидными опухолями и лимфомами» . Клин Рак Рес . 18 (12): 3396–406. дои : 10.1158/1078-0432.CCR-11-2703 . ПМЦ 4494099 . ПМИД 22634319 .
- ^ Пергола П.Е., Раскин П., Тото Р.Д. и др. (2011). «Бардоксолон метил и функция почек при ХБП с сахарным диабетом 2 типа» . N Engl J Med . 365 (4): 327–36. дои : 10.1056/NEJMoa1105351 . ПМИД 21699484 .
- ^ Чин М.П., Рейсман С.А., Бакрис Г.Л. и др. (2014). «Механизмы, способствующие неблагоприятным сердечно-сосудистым событиям у пациентов с сахарным диабетом 2 типа и хронической болезнью почек 4 стадии, получающих бардоксолон метил» (PDF) . Я Джей Нефрол . 39 (6): 499–508. дои : 10.1159/000362906 . ПМИД 24903467 .
- ^ Йейтс М.С., Таучи М., Кацуока Ф. и др. (2007). «Фармакодинамическая характеристика химиопрофилактических тритерпеноидов как исключительно мощных индукторов генов, регулируемых Nrf2» . Мол Рак Тер . 6 (1): 154–62. дои : 10.1158/1535-7163.MCT-06-0516 . ПМИД 17237276 .
- ^ Ахамд Р., Райна Д., Мейер С. и др. (2006). «Тритерпеноид CDDO-Me блокирует путь NF-kappaB путем прямого ингибирования IKKbeta на Cys-179» . J Биол Хим . 281 (47): 35764–9. дои : 10.1074/jbc.M607160200 . ПМИД 16998237 .