Гемоглобин Хопкинса-2
Гемоглобин Хопкинса-2 (Hb Hop-2) — мутация белка гемоглобина , отвечающего за транспортировку кислорода через кровь от легких к мускулатуре тела у позвоночных. Специфическая мутация гемоглобина Хопкинса-2 приводит к образованию двух аномальных α-цепей (гемоглобин человека состоит из 2 α- и 2 β-полипептидов, обычно называемых цепями). [ 1 ] Мутация является результатом гистидина замены 112 на аспарагиновую кислоту в полипептидной последовательности белка. [ 1 ] Кроме того, в одной из мутировавших альфа-цепей есть замены в 114 и 118 — двух точках аминокислотной цепи. [ 2 ] Эта мутация может вызвать серповидноклеточную анемию . [ 3 ]
После первоначального открытия гемоглобина два исследователя, работавшие в больнице Джона Хопкинса в середине двадцатого века, Эрнест В. Смит и Дж. В. Торберт, обнаружили мутацию гемоглобина Хопкинса-2. [ 4 ] Работа Харви А. Итано и Элизабет А. Робинсон в 1960 году подтвердила открытие Смита и Торберта и подчеркнула важность альфа-локусов в мутации. [ 5 ] Позже в двадцатом веке Сэмюэл Чарач, еще один ученый и врач, связанный с Хопкинсом, изучал физиологическое воздействие этого варианта на здоровье. [ 6 ] Его результаты показывают, что этот вариант не оказывает клинического эффекта. [ 7 ]
История
[ редактировать ]В середине 1900-х годов многие факторы побудили исследования гемоглобина в Балтиморе, штат Мэриленд , и в конечном итоге привели к открытию гемоглобина Хопкинса-2. Во-первых, развитие новых технологий, включая рентгеновскую кристаллографию и химию белков, которые можно было использовать в исследованиях молекулярной биологии, стимулировало исследования. [ 8 ] Кроме того, широкое распространение талассемии (Hb H), заболевания, при котором альфа-ген дисфункционален, в Юго-Восточной Азии и южном Китае еще больше обеспокоило исследователей, поскольку, если ее не лечить, мутация может привести к деформации костей, отеку селезенки , замедление темпов роста или сердечная дисфункция . [ 9 ] [ 10 ] Кроме того, Макс Перуц гемоглобина, , исследователь из Кембриджа, открыл в 1962 году базовую третичную структуру что послужило катализатором исследований в области гематологии. [ 11 ] Вернона Ингрэма, Исследование посвященное серповидноклеточной анемии в 1956 году, показало, что варианты или мутации в РНК гемоглобина приводят к серповидноклеточной анемии . [ 8 ] [ 3 ]
Эрнест В. Смит и Дж. В. Норберт исследовали открытие Ингрэма и в 1958 году обнаружили мутацию гемоглобина Хопкинса-2. Локарда Конли Смит и Торберт, научные сотрудники, работающие в исследовательском отделе гематологии в Университете Джонса Хопкинса, доказали, что рекомбинация неаллельных генов привела к образованию двух вариантов гена, производящего гемоглобин. Варианты «нормального» гена гемоглобина приводят к мутации в вырабатываемом гемоглобине. [ 4 ] Другими словами, исследователи обнаружили две версии гемоглобина : варианты [Hb-Hop2] S. и [ 8 ]
Выводы Смита и Торберта были подтверждены и развиты Харви А. Итано и Элизабет А. Робинсон в 1960 году. В своей статье « Генетический контроль а- и В-цепей гемоглобина» Итано и Робинсон объяснили, что как альфа-, так и бета- локусы участвуют в регуляции гемоглобина. Рекомбинация альфа-локусов гена, кодирующего гемоглобин, приводит к мутации белка гемоглобина. Исследователи называют этот мутировавший белок разновидностью гемоглобина Хопкинса-2. [ 5 ]
Дальнейшие исследования генетической мутации Хопкинса-2 были проведены врачами Университета Джонса Хопкинса, которые продолжали заниматься исследованиями в области гематологии, несмотря на общее изменение внимания медицинского сообщества от гематологии. Выдающийся исследователь Хопкинса Сэмюэл Чарач был одним из многих ученых Хопкинса, которые исследовали кровь и ее компоненты в конце двадцатого века. [ 8 ] В частности, Шараш хорошо известен своей работой с Джорджем Довером, еще одним исследователем Хопкинса; вместе они открыли вариант лечения серповидноклеточной анемии . Однако Чарач также занимался исследованиями гемоглобина Хопкинса-2. В своей в журнале Nature статье под названием «Клинические исследования и физиологические свойства гемоглобина-2 Хопкинса» Чарач объявил о своих открытиях, касающихся варианта гемоглобина. Шараш сосредоточился на физических последствиях этого варианта, а не на самой генетике. В конечном итоге Шараш утверждает в своей статье, что этот вариант не является выраженным фенотипически и оказывает незаметное или вообще не влияет на здоровье человека. [ нужна ссылка ]
Гемоглобин и гематология в Хопкинсе
[ редактировать ]
Гематологические исследования проводились в больнице Джонса Хопкинса до открытия варианта гемоглобина Хопкинса-2. Наблюдая за клетками под микроскопом , сэр Уильям Ослер связал концепцию дисфункции тромбоцитов с развитием язвенного эндокардита и тромбоза . Первые наблюдения Ослера за тромбоцитами послужили катализатором изучения крови и гематологии в Хопкинсе и других исследовательских учреждениях. [ 12 ] Тромбоциты были независимо открыты Максом Шульце в 1865 году. [ 13 ] и Г. Биццозеро в 1882 г. [ 14 ]
Начиная с 1920 года врачи больницы Джонса Хопкинса проводили исследования серповидноклеточной анемии или серповидноклеточной анемии. Хотя их выводы относительно заболевания устарели, врачи Талиаферро и Хак обнаружили латентную форму серповидноклеточной анемии. Их исследование серповидноклеточной анемии было первым из многих, проведенных в Хопкинсе. В 1940 году Ирвинг Шерман, студент-медик из Университета Джонса Хопкинса, правильно определил дезоксигенацию гемоглобина у пациентов с серповидноклеточной анемией после того, как заметил характерные для дезоксигенации закономерности рефракции при прохождении света через белок. [ 15 ] Деоксигенация гемоглобина у пациентов с серповидноклеточной анемией имеет серьезные последствия для тех, кто является носителем мутации. Белки гемоглобина, присутствующие у больных серповидноклеточной анемией, не могут переносить кислород к органам и другим тканям человеческого тела. Это приводит к болевым кризисам , а заболевание приводит к сокращению продолжительности жизни на 40–60 лет. [ 16 ]
Эрнест В. Смит и Торберт сыграли важную роль в открытии гемоглобина-2 Хопкинса, а также многих других гематологических мутаций и состояний. [ 4 ] Два ученых работали вместе в Хопкинсе, чтобы идентифицировать N-балтиморскую мутацию гемоглобина в 1958 году. [ 17 ] Мутация N-Балтимора, также известная как мутация Хопкинса-I, Дженкинса, N-Мемфиса или Кенвуда, представляет собой точечную мутацию, при которой глициновый кодон заменяется аденозиновым кодоном . Мутация N-Балтимора связана с мутациями C и S гемоглобина. [ 18 ]
Смит провел обширные исследования совместно с Локлардом Конли, одним из руководителей Смита во время открытия варианта гемоглобина-2 Хопкинса. Локард Конли, которого обычно называют «Лок», был студентом Университета Джонса Хопкинса и врачом, получившим образование в Колумбийском университете . В 1947 году Конли стал первым директором отделения гематологии Хопкинса и оставался на этой должности 33 года. Там он изучал заболевания, связанные с кровью, такие как свертывание крови и серповидно-клеточная анемия , а также изобрел оборудование для анализа молекулярных видов. [ 19 ] В частности, он и Смит создали устройство, позволяющее отделять варианты гемоглобина от стандартных молекул гемоглобина. Таким образом, влияние Конли на гематологию было не только научным открытием; но также и технологические открытия, которые позволили расширить сферу гематологии. [ 20 ] Конли оставался врачом и профессором в больнице Джонса Хопкинса до своей смерти в 2010 году. [ 19 ]
Хотя значительный объем гематологических исследований был завершен в 1950-х и 1960-х годах, ученые сомневались, можно ли провести дополнительные исследования без разработки более передовых технологий. В конечном итоге это сомнение привело к тому, что в середине двадцатого века меньше ученых занимались исследованиями в области гематологии. [ 8 ] Несмотря на нехватку исследователей, были сделаны новые открытия, связанные с генетикой и гемоглобином. Однако исследования продолжались в крупных медицинских лабораториях, таких как Хопкинс. [ 21 ]
В середине и конце двадцатого века врачи Джордж Дж. Довер и Сэмюэл Чарач изучали патологию серповидноклеточной анемии в больнице Джона Хопкинса. [ 7 ] Вместе они внедрили лечение заболевания с помощью противоракового препарата гидроксимочевины ; препарат успешно облегчил некоторые приступы боли, связанные с серповидноклеточной анемией , в дополнение к легочным симптомам, связанным с этим заболеванием. Довер, детский гематолог и эксперт по фетальному гемоглобину , инициировал использование белка в качестве способа лечения серповидноклеточной анемии у взрослых. [ нужна ссылка ]
Медицинские последствия
[ редактировать ]Вариант гемоглобина Хопкинса-2 имеет сродство к кислороду внутри организма, а это означает, что происходит увеличение распространения кислорода по организму из-за того, что Ho-2 переносит большее количество кислорода. [ 22 ] У Ho-2 нет эффекта эритроцитов по сравнению с гемоглобином S , который меняет форму клетки на серповидную. Вариант гемоглобина Хопкинса-2 не участвует в формировании серповидных клеток . Фенотипическая экспрессия Ho-2 в серповидно-клеточных клетках отсутствует, поэтому у человека с серповидно-клеточными клетками и гемоглобином Хопкинса-2 симптомов не будет. [ нужна ссылка ]
Генетическая основа
[ редактировать ]Хопкинса 2 Вариант гемоглобина является результатом мутации. В частности, мутировавший белок состоит из двух альфа-цепей. Мутация варианта гемоглобина Хопкинса-2 расположена на поверхности молекулы. В варианте Ho-2 аспарагиновая кислота заменяет гистидин в положении 112 альфа-цепи. [ 2 ] Доктор Макс Перуц исследовал аспарагиновую кислоту в альфа-112, утверждая, что карбоксильная группа аминокислоты образует водородную связь с гидроксилом феноликса, что, в свою очередь, стабилизирует структуру молекулы и увеличивает сродство к кислороду. Гемоглобин Ho-2 имеет высокий уровень кислорода, который восполняет недостаток кислорода в эритроцитах. Ho-2 похож на гемоглобин А , который является нормальным гемоглобином и также содержит две α-цепи. Это дает объяснение тому, как вариант гемоглобина Хопкинса-2 связан с симптомами серповидноклеточной анемии . [ нужна ссылка ]
Хопкинс-2 также может специфически взаимодействовать с гемоглобином S. Гемоглобин S является наиболее распространенным аномальным вариантом гемоглобина. Гемоглобин S — это вариант, вызывающий серповидноклеточную анемию — заболевание, при котором эритроциты разрушаются и приобретают аномальную форму. Гемоглобин S имеет две бета-цепи, тогда как гемоглобин Хопкинса-2 имеет две альфа-цепи. Хопкинс-2 составляет 22% гемолизатов у одиночных гетерозигот; следовательно, у этих пациентов существует нормальная версия гена. Гемолизаты – продукты разрушения эритроцитов. Ho-2 также составляет 11% гемолизатов у «двойных» гетерозигот, когда ген содержит как Хопкинса-2, так и гемоглобин S. [ 23 ]
В настоящее время существует множество возможных объяснений того, как работает вариант гемоглобина Хопкинса-2. Одно из объяснений, к которому пришли ученые, заключается в том, что Ho-2 создается в результате точечной мутации, вызывающей замену гистидина аспарагиновой кислотой. [ 23 ] Другое объяснение состоит в том, что между двумя α-генами происходит неравный кроссинговер, который объясняет замену гистидина аспарагиновой кислотой. [ 23 ] Это привело к тому, что в хромосоме, содержащей Ho-2, произошла делеция. Эта делеция удаляет область, где N-конец расположен в основной α-цепи и где С-конец расположен в минорной α-цепи. [ 23 ] Удаление N-конца инактивирует ферменты и прекращает их способность разрезать цепи в определенных областях, что неизбежно повреждает цепь. [ нужна ссылка ]
Тематические исследования
[ редактировать ]Сэмюэл Чарач и другие провели тематические исследования на некоторых пациентах, несущих генетическую мутацию гемоглобина Хопкинса-2. После завершения исследований исследователи пришли к выводу, что многие носители мутации не имели симптомов серповидноклеточной анемии и в целом были вполне здоровы. Любые возникшие проблемы со здоровьем не имели никакой связи с серповидноклеточной анемией. Эти исследования проводились в 1970-х годах. [ 8 ]
Семья Фуллер-Карр
[ редактировать ]В семье Фуллер-Карр было пять носителей гемоглобина Хопкинса 2 и десять двойных гетерозигот Но-2 и гемоглобина S. [ 24 ] Все носители были здоровы и имели нормальные результаты гематологических анализов. Среди носителей гемоглобина S и Ho-2 ни у кого не было анемии ; но у некоторых из исследованных наблюдалось повышенное количество ретикулоцитов. [ 24 ] Это измеряется с помощью анализа крови, который анализирует скорость выработки эритроцитов костным мозгом и их выброса в кровь. В семье не было никаких предположений о симптоматической серповидноклеточной анемии. [ нужна ссылка ]
Неизвестный ребенок
[ редактировать ]Было исследование трехлетнего ребенка, который был носителем варианта гемоглобина Хопкинса-2. У ребенка была легкая анемия и ретикулоцитоз, что часто наблюдается при анемии. [ 25 ] Однако в крови не было обнаружено серповидных клеток, и у них не было никаких симптомов, связанных с серповидноклеточными клетками. Также наблюдалось снижение среднего объема эритроцитов (MCV), который представляет собой средний объем эритроцитов . [ 25 ]
Ссылки
[ редактировать ]- ^ Jump up to: а б Клегг Дж. Б., Чарач С. (1978). «Структура гемоглобина Гопкинса-2». Гемоглобин . 2 (1): 85–8. дои : 10.3109/03630267808999194 . ПМИД 646867 .
- ^ Jump up to: а б Ракнагель Д.Л., Зимний WP (ноябрь 1974 г.). «Дупликация структурных генов альфа- и бета-цепей гемоглобина у человека». Анналы Нью-Йоркской академии наук . 241 (1): 80–92. Бибкод : 1974NYASA.241...80R . дои : 10.1111/j.1749-6632.1974.tb21868.x . hdl : 2027.42/73379 . ПМИД 4611311 . S2CID 83499229 .
- ^ Jump up to: а б Блум М (1995). Понимание серповидноклеточной анемии . США: Университетское издательство Миссисипи. стр. 3–6 . ISBN 978-0878057450 .
- ^ Jump up to: а б с Хилл Р.Л., Свенсон Р.Т., Шварц Х.К. (ноябрь 1960 г.). «Характеристика химического отклонения гемоглобина G» . Журнал биологической химии . 235 (11): 3182–7. дои : 10.1016/S0021-9258(20)81333-7 . ПМИД 13714317 .
- ^ Jump up to: а б Итано Х.А., Робинсон Э.А. (ноябрь 1960 г.). «ГЕНЕТИЧЕСКИЙ КОНТРОЛЬ АЛЬФА- И БЕТА-ЦЕПЕЙ ГЕМОГЛОБИНА» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 46 (11): 1492–501. Бибкод : 1960PNAS...46.1492I . дои : 10.1073/pnas.46.11.1492 . ПМК 223072 . ПМИД 16590776 .
- ^ Сугг Д.К. (31 января 1995 г.). «Хопкинс находит лечение серповидноклеточной анемии» . Балтимор Сан . Архивировано из оригинала 18 мая 2017 года . Проверено 8 марта 2017 г.
- ^ Jump up to: а б Чараче С., Остертаг В., фон Эренштейн Г. (декабрь 1971 г.). «Клинические исследования и физиологические свойства гемоглобина Хопкинса-2». Природа . 234 (51): 248–51. дои : 10.1038/newbio234248a0 . ПМИД 5288820 .
- ^ Jump up to: а б с д и ж Уэзералл, диджей (2001). «На пути к молекулярной медицине; воспоминания о гемоглобине, 1960-2000 гг.» . Британский журнал гематологии . 115 (4): 729–738. дои : 10.1046/j.1365-2141.2001.03227.x . ПМИД 11843803 .
- ^ «Что такое талассемия?» . Детская больница Бениофф UCSF . Проверено 8 марта 2017 г.
- ^ «Симптомы и причины – Клиника Мэйо» . Клиника Мэйо . Проверено 15 апреля 2017 г.
- ^ Стинсма Д.П., Шампо М.А., Кайл Р.А. (август 2015 г.). «Макс Перуц и структура гемоглобина» . Труды клиники Мэйо . 90 (8): е89. дои : 10.1016/j.mayocp.2015.04.026 . ПМИД 26250737 .
- ^ Стоун MJ (октябрь 2003 г.). «Наследие Уильяма Ослера и его вклад в гематологию» . Британский журнал гематологии . 123 (1): 3–18. дои : 10.1046/j.1365-2141.2003.04615.x . ПМИД 14510937 . S2CID 211024 .
- ^ Брюэр Д.Б. (май 2006 г.). «Макс Шульце (1865), Г. Биццозеро (1882) и открытие тромбоцитов» . Британский журнал гематологии . 133 (3): 251–8. дои : 10.1111/j.1365-2141.2006.06036.x . ПМИД 16643426 .
- ^ Рибатти Д., Кривеллато Э. (октябрь 2007 г.). «Джулио Биццозеро и открытие тромбоцитов». Исследования лейкемии . 31 (10): 1339–41. doi : 10.1016/j.leukres.2007.02.008 . ПМИД 17383722 .
- ^ «Открытие и биологическая основа» . www.nslc.wustl.edu . Проверено 15 апреля 2017 г.
- ^ «Что такое серповидноклеточная анемия? - NHLBI, NIH» . www.nhlbi.nih.gov . Проверено 20 апреля 2017 г.
- ^ Лоренцо-Медина М., Де-Ла-Иглесиа С., Роперо П., Ногейра-Сальгейро П., Сантана-Бенитес Дж. (ноябрь 2014 г.). «Влияние вариантов гемоглобина на значения гемоглобина a1c, измеренные с использованием метода высокоэффективной жидкостной хроматографии» . Журнал науки и технологий о диабете . 8 (6): 1168–76. дои : 10.1177/1932296814538774 . ПМЦ 4455477 . ПМИД 25355712 .
- ^ "N-Балтимор.html" . globin.bx.psu.edu . Проверено 30 марта 2017 г.
- ^ Jump up to: а б «Медицинские архивы - Личные коллекции бумаг: Коллекция К. Локкарда Конли» . www.medicalarchives.jhmi.edu . Проверено 30 марта 2017 г.
- ^ «К. Локкард Лок Конли, доктор медицины (1915–2010)» . www.hematology.org . 27 апреля 2010 г. Проверено 30 марта 2017 г.
- ^ Макканн С. (2016). История гематологии: от Геродота до ВИЧ . Издательство Оксфордского университета. ISBN 978-0-19-102713-0 . [ нужна страница ]
- ^ Хьюсман, Титус Х.Дж., Марианна Ф.Х. Карвер и Георгий Ефремов. Программа вариантов человеческого гемоглобина (1996) . Огаста, Джорджия, США: Фонд серповидноклеточной анемии, 1996. Печать. [ нужна страница ]
- ^ Jump up to: а б с д Остертаг В., фон Эренштейн Г., Чарач С. (май 1972 г.). «Дублированные гены альфа-цепи в гемоглобине Хопкинса-2 человека и доказательства неравного кроссинговера между ними». Природа . 237 (72): 90–4. дои : 10.1038/newbio237090a0 . ПМИД 4503919 .
- ^ Jump up to: а б Чараче С., Остертаг В., фон Эренштейн Г. (май 1972 г.). «Клинические исследования и физиологические свойства гемоглобина Хопкинса-2». Природа . 237 (72): 88–90. дои : 10.1038/newbio237088a0 . ПМИД 4503918 .
- ^ Jump up to: а б Стейнберг, Мартин Х. и др. Нарушения гемоглобина: генетика, патофизиология и клиническое лечение . Издательство Кембриджского университета, 2009. [ нужна страница ]