Правило Липинского из пяти

Правило Липинского из пяти , также известное как правило Пфайзера из пяти или просто правило пяти ( RO5 ), является правлением эмпирического правления для оценки хитрологии или определения, ли химическое соединение с определенной фармакологической или биологической активностью обладает химические свойства и физические свойства, которые вероятно, сделает его перорально активным препаратом у людей. Правило было сформулировано Кристофером А. Липински в 1997 году на основе наблюдения, что большинство перорально вводимых лекарств являются относительно малыми и умеренно липофильными молекулами . ^{[ 1 ]}^{[ 2 ]}

Правило описывает молекулярные свойства, препарата важные для фармакокинетики в человеческом организме, включая их поглощение , распределение , метаболизм и экскрецию (« Adme »). Однако правило не предсказывает, является ли соединение фармакологически активным.

Правило важно иметь в виду во время обнаружения лекарств , когда фармакологически активная структура свинца оптимизирована поэтапно для повышения активности и селективности соединения, а также для обеспечения того, чтобы физико-химические свойства, подобные лекарствам, сохраняются, как описано правилом Липински. ^{[ 3 ]} Кандидатные лекарства, соответствующие RO5, имеют тенденцию иметь более низкие показатели истощения во время клинических испытаний и, следовательно, имеют более высокую вероятность достижения рынка. ^{[ 2 ]}^{[ 4 ]}

Омепразол - это популярный препарат, который соответствует правлению Липински из пяти.

Некоторые авторы критиковали правило пяти за неявное предположение, что пассивная диффузия является единственным важным механизмом ввода лекарств в клетки, игнорируя роль транспортеров. Например, О'Хаган и соавторы написали следующее: ^{[ 5 ]}

Это знаменитое «правило 5» оказало крайне влиятельным в этом отношении, но только около 50 % перорально вводили новые химические объекты, которые действительно подчиняются ему.

Исследования также продемонстрировали, что некоторые натуральные продукты нарушают химические правила, используемые в липинских фильтрах, таких как макролиды и пептиды. ^{[ 6 ]}^{[ 7 ]}^{[ 8 ]}

Компоненты правила

Правило Липински гласит, что в целом у перорально активного препарата не более одного нарушения следующих критериев: ^{[ 9 ]}

Не более 5 доноров водородных связей (общее количество азотных - водород и кислород -гидроген связей )
Не более 10 водородных связей акцепторов азота или кислорода (все атомы )
Молекулярная масса менее 500 далтонов
Расчетный коэффициент раздела октанол-воды (заполнение P ), который не превышает 5

Обратите внимание, что все числа имеют многочисленные из пяти, что является источником имени правила. Как и во многих других правилах , таких как правила Болдуина для закрытия кольца, есть много исключений .

Варианты

В попытке улучшить прогнозы наркомании , правила породили многие расширения, например, фильтр Ghose: ^{[ 10 ]}

Коэффициент разделения log p в диапазоне от -0,4 до +5,6
Молярная рефракции от 40 до 130
Молекулярный вес от 180 до 480
Количество атомов от 20 до 70 (включает в себя доноры H-связки [например, OHS и NHS] и акцепторы H-связи [например, NS и OS]))

Правило Вебера еще больше ставит под сомнение молекулярное обрезку молекулярной массы. Было обнаружено, что площадь полярной поверхности и количество вращающихся связей лучше различают соединения, которые являются перорально активными, и теми, которые не для большого набора данных. ^{[ 11 ]} В частности, соединения, которые соответствуют только двум критериям:

10 или меньше вращающихся связей и
Площадь полярной поверхности не больше 140 Å ²

прогнозируется, что будет хорошая пероральная биодоступность. ^{[ 11 ]}

Ведущий

Во время открытия лекарств липофильность и молекулярная масса часто увеличиваются, чтобы улучшить сродство и селективность кандидата на лекарство. Следовательно, часто трудно поддерживать повышение наркотиков (то есть соответствие RO5) во время оптимизации ударов и свинца. Следовательно, было предложено, чтобы члены скрининговых библиотек, из которых обнаруживаются попадания, должны быть смещены в сторону более низкой молекулярной массы и липофильности, чтобы лекарственные химики будут легче в доставке оптимизированных кандидатов на разработку лекарств, которые также похожи на лекарства. Следовательно, правило пяти было распространено на правило трех (RO3) для определения свинцовых соединений. ^{[ 12 ]}

Правило из трех соответствующих соединений определяется как такое, которое имеет:

октанол-вода Коэффициент разделения log p не больше 3
молекулярная масса менее 300 далтонов
не более 3 водородных связей доноров
не более 3 водородных связей акцепторов
не более 3 вращающихся связей

Смотрите также

Ссылки

^ Липински К.А., Ломбардо Ф., Домини Б.В., Фини П.Дж. (январь 1997 г.). «Экспериментальные и вычислительные подходы к оценке растворимости и проницаемости в условиях обнаружения и развития лекарств». Расширенные обзоры доставки наркотиков . 46 (1–3): 3–26. doi : 10.1016/s0169-409x (00) 00129-0 . PMID 11259830 .
^ Jump up to: ^а ^{беременный} Липинский CA (декабрь 2004 г.). «Соединения, подобные свинцам и лекарствам: революция правила пяти». Открытие наркотиков сегодня: технологии . 1 (4): 337–341. doi : 10.1016/j.ddtec.2004.11.007 . PMID 24981612 .
^ Опреа Т.И., Дэвис А.М., Тиг С.Дж., Лисон П.Д. (2001). «Есть ли разница между свинцами и наркотиками? Историческая перспектива». Журнал химической информации и компьютерных наук . 41 (5): 1308–1315. doi : 10.1021/ci010366a . PMID 11604031 .
^ Leeson PD, Спрингторп B (ноябрь 2007 г.). «Влияние лекарственных концепций на принятие решений в лекарственной химии». Природные обзоры. Открытие наркотиков . 6 (11): 881–890. doi : 10.1038/nrd2445 . PMID 17971784 . S2CID 205476574 .
^ O Hagan S, Swainston N, Handl J, Kell DB (2015). «Правило 0,5» для метаболитовой жизни утвержденных фармацевтических препаратов » . Метаболомика . 11 (2): 323–339. doi : 10.1007/s11306-014-0733-z . PMC 4342520 . PMID 25750602 .
^ Doak BC, Over B, Giordanetto F, Kihlberg J (сентябрь 2014 г.). «Устное лекарственное пространство за пределами правила 5: понимание лекарств и клинических кандидатов» . Химия и биология . 21 (9): 1115–1142. doi : 10.1016/j.chembiol.2014.08.013 . PMID 25237858 .
^ Оливера Е.С., Сантана К, Джозино. Пептиды " Научные отчеты 11 1 ( ) : два 10.1038/s41598-021-87134-w: 8027643PMC 33828175PMID
^ Doak BC, Kihlberg J (февраль 2017 г.). «Открытие наркотиков за пределами правила 5 - возможностей и проблем» . Экспертное мнение о обнаружении наркотиков . 12 (2): 115–119. doi : 10.1080/17460441.2017.1264385 . PMID 27883294 .
^ Липински К.А., Ломбардо Ф., Доминский Б.В., Фейни П.Дж. (март 2001 г.). «Экспериментальные и вычислительные подходы к оценке растворимости и проницаемости в условиях обнаружения и развития лекарств». Расширенные обзоры доставки наркотиков . 46 (1–3): 3–26. doi : 10.1016/s0169-409x (00) 00129-0 . PMID 11259830 .
^ Ghose AK, Viswanadhan Vn, Wendoloski JJ (январь 1999 г.). «Основанный на знаниях подход в проектировании библиотеки комбинаторной или лекарственной химии для обнаружения лекарств. 1. Качественная и количественная характеристика баз данных известных лекарств». Журнал комбинаторной химии . 1 (1): 55–68. doi : 10.1021/cc9800071 . PMID 10746014 .
^ Jump up to: ^а ^{беременный} Вебер Д.Ф., Джонсон С.Р., Ченг Хи, Смит Б.Р., Уорд К.В., Коппл К.Д. (июнь 2002 г.). «Молекулярные свойства, которые влияют на пероральную биодоступность кандидатов на наркотики». Журнал лекарственной химии . 45 (12): 2615–2623. Citeseerx 10.1.1.606.5270 . doi : 10.1021/jm020017n . PMID 12036371 .
^ Congreve M, Carr R, Murray C, Jhoti H (октябрь 2003 г.). «Правило трех» для на основе фрагментных лидеров? ». Drug Discovery сегодня . 8 (19): 876–877. doi : 10.1016/s1359-6446 (03) 02831-9 . PMID 14554012 .

Внешние ссылки

Бесплатные онлайн -расчеты донора/акцептора водородных связей, MASS и LOGP с использованием плагинов Chemaxon Marvin and Calculator - требует Java
Расчет аппарата - требует Java

[Lipinski_1997-1] Липински К.А., Ломбардо Ф., Домини Б.В., Фини П.Дж. (январь 1997 г.). «Экспериментальные и вычислительные подходы к оценке растворимости и проницаемости в условиях обнаружения и развития лекарств». Расширенные обзоры доставки наркотиков . 46 (1–3): 3–26. doi : 10.1016/s0169-409x (00) 00129-0 . PMID 11259830 .

[Lipinski_2004-2] Jump up to: ^а ^{беременный} Липинский CA (декабрь 2004 г.). «Соединения, подобные свинцам и лекарствам: революция правила пяти». Открытие наркотиков сегодня: технологии . 1 (4): 337–341. doi : 10.1016/j.ddtec.2004.11.007 . PMID 24981612 .

[Oprea_2001-3] Опреа Т.И., Дэвис А.М., Тиг С.Дж., Лисон П.Д. (2001). «Есть ли разница между свинцами и наркотиками? Историческая перспектива». Журнал химической информации и компьютерных наук . 41 (5): 1308–1315. doi : 10.1021/ci010366a . PMID 11604031 .

[Leeson_2007-4] Leeson PD, Спрингторп B (ноябрь 2007 г.). «Влияние лекарственных концепций на принятие решений в лекарственной химии». Природные обзоры. Открытие наркотиков . 6 (11): 881–890. doi : 10.1038/nrd2445 . PMID 17971784 . S2CID 205476574 .

[Hagan-5] O Hagan S, Swainston N, Handl J, Kell DB (2015). «Правило 0,5» для метаболитовой жизни утвержденных фармацевтических препаратов » . Метаболомика . 11 (2): 323–339. doi : 10.1007/s11306-014-0733-z . PMC 4342520 . PMID 25750602 .

[6] Doak BC, Over B, Giordanetto F, Kihlberg J (сентябрь 2014 г.). «Устное лекарственное пространство за пределами правила 5: понимание лекарств и клинических кандидатов» . Химия и биология . 21 (9): 1115–1142. doi : 10.1016/j.chembiol.2014.08.013 . PMID 25237858 .

[7] Оливера Е.С., Сантана К, Джозино. Пептиды " Научные отчеты 11 1 ( ) : два 10.1038/s41598-021-87134-w: 8027643PMC 33828175PMID

[8] Doak BC, Kihlberg J (февраль 2017 г.). «Открытие наркотиков за пределами правила 5 - возможностей и проблем» . Экспертное мнение о обнаружении наркотиков . 12 (2): 115–119. doi : 10.1080/17460441.2017.1264385 . PMID 27883294 .

[9] Липински К.А., Ломбардо Ф., Доминский Б.В., Фейни П.Дж. (март 2001 г.). «Экспериментальные и вычислительные подходы к оценке растворимости и проницаемости в условиях обнаружения и развития лекарств». Расширенные обзоры доставки наркотиков . 46 (1–3): 3–26. doi : 10.1016/s0169-409x (00) 00129-0 . PMID 11259830 .

[Ghose_1999-10] Ghose AK, Viswanadhan Vn, Wendoloski JJ (январь 1999 г.). «Основанный на знаниях подход в проектировании библиотеки комбинаторной или лекарственной химии для обнаружения лекарств. 1. Качественная и количественная характеристика баз данных известных лекарств». Журнал комбинаторной химии . 1 (1): 55–68. doi : 10.1021/cc9800071 . PMID 10746014 .

[pmid12036371-11] Jump up to: ^а ^{беременный} Вебер Д.Ф., Джонсон С.Р., Ченг Хи, Смит Б.Р., Уорд К.В., Коппл К.Д. (июнь 2002 г.). «Молекулярные свойства, которые влияют на пероральную биодоступность кандидатов на наркотики». Журнал лекарственной химии . 45 (12): 2615–2623. Citeseerx 10.1.1.606.5270 . doi : 10.1021/jm020017n . PMID 12036371 .

[Congreve_2003-12] Congreve M, Carr R, Murray C, Jhoti H (октябрь 2003 г.). «Правило трех» для на основе фрагментных лидеров? ». Drug Discovery сегодня . 8 (19): 876–877. doi : 10.1016/s1359-6446 (03) 02831-9 . PMID 14554012 .

[ 1 ]

[ 2 ]

[ 3 ]

[ 4 ]

[ 5 ]

[ 6 ]

[ 7 ]

[ 8 ]

[ 9 ]

[ 10 ]

[ 11 ]

[ 12 ]