Катионная липосома

Катионные липосомы представляют собой сферические структуры, содержащие положительно заряженные липиды . Катионные липосомы могут иметь размер от 40 до 500 нм и могут иметь либо один липидный бислой (моноламеллярный), либо несколько липидных бислоев (мультиламеллярный). ^{[ 1 ]} Положительный заряд фосфолипидов позволяет катионным липосомам образовывать комплексы с отрицательно заряженными нуклеиновыми кислотами ( ДНК , мРНК и миРНК ) посредством ионных взаимодействий. Катионные липосомы при взаимодействии с нуклеиновыми кислотами образуют кластеры агрегированных везикул. ^{[ 2 ]} Эти взаимодействия позволяют катионным липосомам конденсировать и инкапсулировать различные терапевтические и диагностические агенты в водном отсеке или в липидном бислое. ^{[ 3 ]}^{[ 4 ]} Эти катионные комплексы липосома-нуклеиновая кислота также называются липоплексами . Из-за общего положительного заряда катионных липосом они взаимодействуют с отрицательно заряженными клеточными мембранами , чем классические липосомы. легче ^{[ 3 ]} Этот положительный заряд также может создавать некоторые проблемы in vivo , например, связывание с белками плазмы в кровотоке, что приводит к опсонизации. ^{[ 5 ]} Эти проблемы можно решить путем оптимизации физических и химических свойств катионных липосом за счет их липидного состава. ^{[ 5 ]} Катионные липосомы все чаще исследуются для использования в качестве векторов доставки в генной терапии из-за их способности эффективно трансфицировать клетки. ^{[ 3 ]}^{[ 4 ]} Распространенным применением катионных липосом является доставка лекарств от рака. ^{[ 3 ]}

Схема моноламеллярной липосомы. Гидрофильная головка фосфолипида обращена наружу, а гидрофобный хвост обращен внутрь, образуя липидный бислой.

История

В 1960-х годах Алек Д. Бэнгэм на основе своих исследований в Институте Бабрахама Кембриджского университета обнаружил липосомы как концентрические липидные бислои, окружающие водный центр. ^{[ 6 ]}^{[ 7 ]} Первые рецептуры были разработаны с использованием только натуральных липидов . ^{[ 6 ]} В 1987 году Филип Фельгнер опубликовал первый подход к использованию катионных липидов для трансфекции ДНК в клетки. ^{[ 8 ]} на основе его исследований катионных липидов в Syntex с 1982 по 1988 год. ^{[ 9 ]} Фельгнер представил первый катионный липид, используемый для доставки генов, N- [1-(2,3-диолеилокси)пропил] -N , N , N -триметиламмонийхлорид (DOTMA). ^{[ 10 ]}

Состав

Использование катионных липидов помогает повысить общую стабильность и эффективность липосом. Хотя катионные липиды сами по себе способны инкапсулировать нуклеиновые кислоты в липосомы, эффективность трансфекции низка из-за процесса, известного как выход из эндосом . Липиды, которые способны дестабилизировать эндосомальные мембраны и облегчать выход из эндосом, известны как фузогенные липиды. Добавление хелперных липидов к катионным липидам демонстрирует гораздо более высокую эффективность трансфекции. ^{[ 3 ]}

Катионные липосомы с более высокой эффективностью трансфекции состоят из катионного фосфолипида и нескольких нейтральных хелперных липидов. Обычно используемый катионный фосфолипид представляет собой DOTMA, а часто используемый фузогенный хелперный липид представляет собой диолеоилфосфатидилэтаноламин (DOPE). Парой обычно используемых нейтральных хелперных липидов являются холестерин и полиэтиленгликоль (ПЭГ) -липид. ^{[ 3 ]} Все эти компоненты биосовместимы и биоразлагаемы в организме человека, что делает катионные липосомы полезным вектором доставки генов. ^{[ 6 ]}

Поскольку каждый из фосфолипидов имеет гидрофобный хвост и гидрофильную головную группу, они способны образовывать липидный бислой с гидрофильными головками, обращенными наружу, а гидрофобными хвостами, обращенными внутрь. Добавление ДОФЕ в дополнение к ДОТМА способствует выходу нуклеиновых кислот из эндосом в цитозоль, когда катионный липид сливается с мембраной эндосомы. ^{[ 3 ]} Добавление холестерина помогает стабилизировать липосому и более эффективно инкапсулировать нуклеиновые кислоты. Регулирование структуры и гибкости липидного бислоя с помощью холестерина позволяет обеспечить более плотную сборку фосфолипидов. ^{[ 5 ]} ПЭГ-липид связывается с внешней поверхностью липосомы, действуя как защитный слой и уменьшая образование белковой короны. ^{[ 3 ]} Присутствие ПЭГ на поверхности липосом резко увеличивает время кровообращения катионных липосом. ^{[ 5 ]}^{[ 6 ]}

Производство

Катионные липосомы производятся аналогично липосомам . Существует несколько процессов, которые можно использовать для образования катионных липосом, таких как обработка ультразвуком , экструзия и встряхивание . Однако силы сдвига, связанные с этими методами, способны повредить нуклеиновые кислоты до инкапсуляции. Микрофлюидика — это область, которая в настоящее время изучается с целью формирования катионных липосом без сил сдвига и повреждений, связанных с современными методами. ^{[ 11 ]}

Механизм доставки in vivo

Механизмы CME, CavME и макропиноцитоза. Все эти эндоцитарные пути являются общими для доставки нуклеиновых кислот из пластинчатых катионных липосом.

Катионные липосомы могут доставлять нуклеиновые кислоты в клетку эндоцитотическим путем или путем слияния клеточных мембран. ^{[ 3 ]}^{[ 12 ]} Фузогенные катионные липосомы почти исключительно доставляют нуклеиновые кислоты посредством слияния клеточных мембран. ^{[ 3 ]} Слияние положительно заряженных катионных липосом и отрицательно заряженных клеточных поверхностей эффективно доставляет ДНК непосредственно через плазматическую мембрану . Этот процесс обходит эндосомально - лизосомальный путь, что приводит к деградации анионных липосомальных составов. ^{[ 13 ]} Катионные липосомы в ламеллярной фазе доставляют нуклеиновые кислоты посредством эндоцитоза , в частности, клатрин-опосредованного эндоцитоза (CME), кавеол-опосредованного эндоцитоза (CavME) и макропиноцитоза. ^{[ 3 ]}

После введения in vivo катионные липосомы биоразлагаемы благодаря наличию эндогенных ферментов, которые могут переваривать липиды. ^{[ 14 ]}

Приложения

Доставка лекарств от рака

ЭндоТАГ-1

Паклитаксел (ПТХ) — это химиотерапевтический препарат, используемый для лечения многих видов рака, таких как рак яичников, рак молочной железы и рак поджелудочной железы. ^{[ 7 ]} PTX действует путем ингибирования роста эндотелиальных клеток опухоли, однако у него возникают проблемы с доставкой in vivo, вызванные его неблагоприятными фармакокинетическими и физическими свойствами. Исследования показали, что у некоторых пациентов, принимающих ПТК, возникают побочные реакции, такие как нефротоксичность и нейротоксичность. ^{[ 7 ]}^{[ 15 ]}

EndoTAG-1 от SynCore Bio представляет собой катионную липосомальную формулу со встроенным PTX. Катионный липид, используемый в этом составе, представляет собой диолеилоксипропилтриметиламмоний (DOTAP). ^{[ 16 ]} Катионная липосома, встроенная в PTX, взаимодействует с отрицательно заряженными эндотелиальными клетками опухоли, необходимыми для опухолевого ангиогенеза , чтобы уменьшить их кровоснабжение опухоли. ^{[ 7 ]}^{[ 16 ]} Благодаря этому механизму EndoTAG-1 способен предотвращать ангиогенез в опухоли, что, в свою очередь, ингибирует рост опухоли. ^{[ 16 ]} EndoTAG-1 в настоящее время проходит III фазу клинических испытаний и нацелен на аденокарциному поджелудочной железы при использовании в сочетании с гемцитабином . ^{[ 17 ]}

Проблемы in vivo

Цитотоксичность

Было показано, что положительный заряд катионных липидов оказывает цитотоксическое действие, поскольку эти липиды могут активировать несколько проапоптотических и провоспалительных клеточных сигнальных путей . ^{[ 10 ]} Катионная природа этих липидов связана со строением головной группы. ^{[ 10 ]} В частности, было обнаружено, что головные группы четвертичного аммония некоторых катионных липидов (например, DOTMA) более цитотоксичны, чем головные группы пептидов других катионных липидов. ^{[ 10 ]} Этот цитотоксический эффект можно уменьшить добавлением ПЭГ на поверхность катионной липосомы. ^{[ 3 ]}^{[ 5 ]}^{[ 6 ]}

Опсонизация

При внутривенном введении катионные липосомы могут привести к опсонизации, которая представляет собой иммунный ответ, возникающий, когда опсонины помечают чужеродные патогены, которые должны быть устранены посредством фагоцитоза. ^{[ 3 ]}^{[ 18 ]} Благодаря своему положительному заряду катионные липосомы связываются с различными белками плазмы , образуя на их поверхности белковую корону и полностью меняя их биологическую идентичность. ^{[ 3 ]} Эта новая биологическая идентичность затем заставляет опсонины помечать их как патогены и способствует выведению посредством фагоцитарного выведения. ^{[ 3 ]}

См. также

Ссылки

^ Шах С., Дхаван В., Холм Р., Нагарсенкер М.С., Перри Ю. (01.01.2020). «Липосомы: достижения и инновации в производственном процессе» . Обзоры расширенной доставки лекарств . Расширенные исследования липосом. 154–155: 102–122. doi : 10.1016/j.addr.2020.07.002 . ПМИД 32650041 . S2CID 220484802 .
^ Эльсана Х, Олусанья Т.О., Карр-Уилкинсон Дж., Дарби С., Фахим А., Элкорди А.А. (октябрь 2019 г.). «Оценка новых липосом на основе катионных генов с циклодекстрином, полученных с помощью тонкопленочной гидратации и микрофлюидных систем» . Научные отчеты . 9 (1): 15120. Бибкод : 2019NatSR...915120E . дои : 10.1038/s41598-019-51065-4 . ПМК 6805922 . ПМИД 31641141 . S2CID 204836762 .
^ Перейти обратно: ^а ^б ^с ^д ^и ^ж ^г ^час ^я ^дж ^к ^л ^м ^н ^тот Лю С, Чжан Л, Чжу В, Го Р, Сунь Х, Чен X, Дэн Н (сентябрь 2020 г.). «Барьеры и стратегии катионных липосом для генной терапии рака» . Молекулярная терапия: методы и клиническое развитие . 18 : 751–764. дои : 10.1016/j.omtm.2020.07.015 . ПМК 7452052 . ПМИД 32913882 .
^ Перейти обратно: ^а ^б До Х.Д., Менагер С., Мишель А., Сеген Дж., Коричи Т., Дотель Х. и др. (сентябрь 2020 г.). «Разработка тераностических катионных липосом, предназначенных для доставки нуклеиновой кислоты под визуальным контролем» . Фармацевтика . 12 (9): 854. doi : 10.3390/pharmaceutics12090854 . ПМЦ 7559777 . ПМИД 32911863 .
^ Перейти обратно: ^а ^б ^с ^д ^и Инглут CT, Соррин А.Дж., Куруппу Т., Виг С., Чикало Дж., Ахмад Х., Хуанг Х.К. (январь 2020 г.). «Иммунологические и токсикологические соображения при разработке липосом» . Наноматериалы . 10 (2): 190. дои : 10.3390/nano10020190 . ПМК 7074910 . ПМИД 31978968 .
^ Перейти обратно: ^а ^б ^с ^д ^и Боззуто Дж., Молинари А (2 февраля 2015 г.). «Липосомы как наномедицинские устройства» . Международный журнал наномедицины . 10 : 975–999. дои : 10.2147/IJN.S68861 . ПМЦ 4324542 . ПМИД 25678787 .
^ Перейти обратно: ^а ^б ^с ^д Бельтран-Грасиа Э, Лопес-Камачо А, Игера-Сиапара И, Веласкес-Фернандес ХБ, Вальехо-Кардона А.А. (19 декабря 2019 г.). «Обзор наномедицины: клинические разработки в области применения липосом» . Раковые нанотехнологии . 10 (1): 11. дои : 10.1186/s12645-019-0055-y . ISSN 1868-6966 . S2CID 209452417 .
^ Бык Г (2002). «Доставка генов на основе катионных липидов» . В Махато Р.И., Ким С.В. (ред.). Фармацевтические перспективы терапии на основе нуклеиновых кислот . Лондон: Тейлор и Фрэнсис. стр. 273–303. ISBN 9780203300961 .
^ Джонс М. (22 июля 1997 г.). «Интервью Фила Фельгнера - 22 июля 1997 г.» . Библиотека Калифорнийского университета в Сан-Диего: Технологический архив Сан-Диего . Регенты Калифорнийского университета.
^ Перейти обратно: ^а ^б ^с ^д Цуй С., Ван Ю., Гун Ю., Линь Х., Чжао Ю., Чжи Д. и др. (май 2018 г.). «Корреляция цитотоксических эффектов катионных липидов с их головными группами» . Токсикологические исследования . 7 (3): 473–479. дои : 10.1039/c8tx00005k . ПМК 6062336 . ПМИД 30090597 .
^ Шмидт С.Т., Кристенсен Д., Перри Ю. (декабрь 2020 г.). «Применение микрофлюидики для производства вакцинного адъюванта на основе катионных липосом CAF09b» . Фармацевтика . 12 (12): 1237. doi : 10.3390/pharmaceutics12121237 . ПМК 7767004 . ПМИД 33352684 .
^ Зельфати О, Сока (октябрь 1996 г.). «Механизм высвобождения олигонуклеотидов из катионных липосом» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 93 (21): 11493–11498. Бибкод : 1996PNAS...9311493Z . дои : 10.1073/pnas.93.21.11493 . ПМК 38085 . ПМИД 8876163 .
^ «Доставка липосомальных генов» . GeneDelivery.uk . Доставка генов . Проверено 23 августа 2017 г.
^ Шим Джи, Ким МГ, Пак Джи, О Ю.К. (01 апреля 2013 г.). «Применение катионных липосом для доставки нуклеиновых кислот» . Азиатский журнал фармацевтических наук . Специальный выпуск о липосомах. 8 (2): 72–80. дои : 10.1016/j.ajps.2013.07.009 . ISSN 1818-0876 .
^ Сингх С., Даш АК (2009). «Паклитаксел в лечении рака: перспективы и проблемы его доставки». Критические обзоры терапевтических систем-носителей лекарств . 26 (4): 333–372. doi : 10.1615/critrevtherdrugcarriersyst.v26.i4.10 . ПМИД 20001890 .
^ Перейти обратно: ^а ^б ^с Бульбаке У., Доппалапуди С., Комминени Н., Хан В. (март 2017 г.). «Липосомальные составы для клинического применения: обновленный обзор» . Фармацевтика . 9 (2): 12. doi : 10.3390/pharmaceutics9020012 . ПМЦ 5489929 . ПМИД 28346375 .
^ SynCore Biotechnology Co., Ltd. (27 сентября 2021 г.). «Рандомизированное контролируемое открытое адаптивное исследование фазы 3 для оценки безопасности и эффективности EndoTAG-1 плюс гемцитабин по сравнению с монотерапией гемцитабином у пациентов с поддающейся измерению местно-распространенной и/или метастатической аденокарциномой поджелудочной железы, не получившей лечения FOLFIRINOX» . {{cite journal}}: Для цитирования журнала требуется |journal= ( помощь )
^ Тау Л., Аска Э., Махаджан К. (2021). «Физиология, опсонизация». СтатПерлс . Остров сокровищ (Флорида): StatPearls Publishing. ПМИД 30480954 . Проверено 20 ноября 2021 г.

[1] Шах С., Дхаван В., Холм Р., Нагарсенкер М.С., Перри Ю. (01.01.2020). «Липосомы: достижения и инновации в производственном процессе» . Обзоры расширенной доставки лекарств . Расширенные исследования липосом. 154–155: 102–122. doi : 10.1016/j.addr.2020.07.002 . ПМИД 32650041 . S2CID 220484802 .

[2] Эльсана Х, Олусанья Т.О., Карр-Уилкинсон Дж., Дарби С., Фахим А., Элкорди А.А. (октябрь 2019 г.). «Оценка новых липосом на основе катионных генов с циклодекстрином, полученных с помощью тонкопленочной гидратации и микрофлюидных систем» . Научные отчеты . 9 (1): 15120. Бибкод : 2019NatSR...915120E . дои : 10.1038/s41598-019-51065-4 . ПМК 6805922 . ПМИД 31641141 . S2CID 204836762 .

[:02-3] Перейти обратно: ^а ^б ^с ^д ^и ^ж ^г ^час ^я ^дж ^к ^л ^м ^н ^тот Лю С, Чжан Л, Чжу В, Го Р, Сунь Х, Чен X, Дэн Н (сентябрь 2020 г.). «Барьеры и стратегии катионных липосом для генной терапии рака» . Молекулярная терапия: методы и клиническое развитие . 18 : 751–764. дои : 10.1016/j.omtm.2020.07.015 . ПМК 7452052 . ПМИД 32913882 .

[:4-4] Перейти обратно: ^а ^б До Х.Д., Менагер С., Мишель А., Сеген Дж., Коричи Т., Дотель Х. и др. (сентябрь 2020 г.). «Разработка тераностических катионных липосом, предназначенных для доставки нуклеиновой кислоты под визуальным контролем» . Фармацевтика . 12 (9): 854. doi : 10.3390/pharmaceutics12090854 . ПМЦ 7559777 . ПМИД 32911863 .

[:5-5] Перейти обратно: ^а ^б ^с ^д ^и Инглут CT, Соррин А.Дж., Куруппу Т., Виг С., Чикало Дж., Ахмад Х., Хуанг Х.К. (январь 2020 г.). «Иммунологические и токсикологические соображения при разработке липосом» . Наноматериалы . 10 (2): 190. дои : 10.3390/nano10020190 . ПМК 7074910 . ПМИД 31978968 .

[:12-6] Перейти обратно: ^а ^б ^с ^д ^и Боззуто Дж., Молинари А (2 февраля 2015 г.). «Липосомы как наномедицинские устройства» . Международный журнал наномедицины . 10 : 975–999. дои : 10.2147/IJN.S68861 . ПМЦ 4324542 . ПМИД 25678787 .

[:6-7] Перейти обратно: ^а ^б ^с ^д Бельтран-Грасиа Э, Лопес-Камачо А, Игера-Сиапара И, Веласкес-Фернандес ХБ, Вальехо-Кардона А.А. (19 декабря 2019 г.). «Обзор наномедицины: клинические разработки в области применения липосом» . Раковые нанотехнологии . 10 (1): 11. дои : 10.1186/s12645-019-0055-y . ISSN 1868-6966 . S2CID 209452417 .

[Byk-8] Бык Г (2002). «Доставка генов на основе катионных липидов» . В Махато Р.И., Ким С.В. (ред.). Фармацевтические перспективы терапии на основе нуклеиновых кислот . Лондон: Тейлор и Фрэнсис. стр. 273–303. ISBN 9780203300961 .

[Jones-9] Джонс М. (22 июля 1997 г.). «Интервью Фила Фельгнера - 22 июля 1997 г.» . Библиотека Калифорнийского университета в Сан-Диего: Технологический архив Сан-Диего . Регенты Калифорнийского университета.

[:32-10] Перейти обратно: ^а ^б ^с ^д Цуй С., Ван Ю., Гун Ю., Линь Х., Чжао Ю., Чжи Д. и др. (май 2018 г.). «Корреляция цитотоксических эффектов катионных липидов с их головными группами» . Токсикологические исследования . 7 (3): 473–479. дои : 10.1039/c8tx00005k . ПМК 6062336 . ПМИД 30090597 .

[11] Шмидт С.Т., Кристенсен Д., Перри Ю. (декабрь 2020 г.). «Применение микрофлюидики для производства вакцинного адъюванта на основе катионных липосом CAF09b» . Фармацевтика . 12 (12): 1237. doi : 10.3390/pharmaceutics12121237 . ПМК 7767004 . ПМИД 33352684 .

[12] Зельфати О, Сока (октябрь 1996 г.). «Механизм высвобождения олигонуклеотидов из катионных липосом» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 93 (21): 11493–11498. Бибкод : 1996PNAS...9311493Z . дои : 10.1073/pnas.93.21.11493 . ПМК 38085 . ПМИД 8876163 .

[13] «Доставка липосомальных генов» . GeneDelivery.uk . Доставка генов . Проверено 23 августа 2017 г.

[:22-14] Шим Джи, Ким МГ, Пак Джи, О Ю.К. (01 апреля 2013 г.). «Применение катионных липосом для доставки нуклеиновых кислот» . Азиатский журнал фармацевтических наук . Специальный выпуск о липосомах. 8 (2): 72–80. дои : 10.1016/j.ajps.2013.07.009 . ISSN 1818-0876 .

[15] Сингх С., Даш АК (2009). «Паклитаксел в лечении рака: перспективы и проблемы его доставки». Критические обзоры терапевтических систем-носителей лекарств . 26 (4): 333–372. doi : 10.1615/critrevtherdrugcarriersyst.v26.i4.10 . ПМИД 20001890 .

[:7-16] Перейти обратно: ^а ^б ^с Бульбаке У., Доппалапуди С., Комминени Н., Хан В. (март 2017 г.). «Липосомальные составы для клинического применения: обновленный обзор» . Фармацевтика . 9 (2): 12. doi : 10.3390/pharmaceutics9020012 . ПМЦ 5489929 . ПМИД 28346375 .

[17] SynCore Biotechnology Co., Ltd. (27 сентября 2021 г.). «Рандомизированное контролируемое открытое адаптивное исследование фазы 3 для оценки безопасности и эффективности EndoTAG-1 плюс гемцитабин по сравнению с монотерапией гемцитабином у пациентов с поддающейся измерению местно-распространенной и/или метастатической аденокарциномой поджелудочной железы, не получившей лечения FOLFIRINOX» . {{cite journal}}: Для цитирования журнала требуется |journal= ( помощь )

[18] Тау Л., Аска Э., Махаджан К. (2021). «Физиология, опсонизация». СтатПерлс . Остров сокровищ (Флорида): StatPearls Publishing. ПМИД 30480954 . Проверено 20 ноября 2021 г.

[ 1 ]

[ 2 ]

[ 3 ]

[ 4 ]

[ 5 ]

[ 6 ]

[ 7 ]

[ 8 ]

[ 9 ]

[ 10 ]

[ 11 ]

[ 12 ]

[ 13 ]

[ 14 ]

[ 15 ]

[ 16 ]

[ 17 ]

[ 18 ]