Твердые липидные наночастицы
| Часть серии статей о |
| Наноматериалы |
|---|
 |
| Углеродные нанотрубки |
| Фуллерены |
| Другие наночастицы |
| Наноструктурированные материалы |
Липидные наночастицы (ЛНЧ) — это наночастицы, состоящие из липидов . Это новая фармацевтическая система доставки лекарств (и часть доставки лекарств наночастицами ), а также новый фармацевтический состав . [1] [2] ЛНЧ в качестве средства доставки лекарств были впервые одобрены в 2018 году для миРНК препарата Onpattro . [3] ЛНЧ стали более широко известны в конце 2020 года, поскольку некоторые вакцины против COVID-19 , в которых используется РНК-вакцин, технология мРНК покрывают хрупкие нити наночастицами ПЭГилированного липида в качестве средства доставки (включая Moderna и вакцины против COVID-19 Pfizer-BioNTech ). [4]
Характеристики
[ редактировать ]Липидная наночастица обычно имеет сферическую форму со средним диаметром от 10 до 1000 нанометров . Твердые липидные наночастицы обладают твердой липидной сердцевинной матрицей, которая может солюбилизировать липофильные молекулы . Липидное ядро стабилизируется поверхностно-активными веществами (эмульгаторами). Используемый эмульгатор зависит от пути введения и более ограничен для парентерального введения. [5] Термин липид используется здесь в более широком смысле и включает триглицериды (например, тристеарин ), диглицериды (например, бахенат глицерина), моноглицериды (например, моностеарат глицерина ), жирные кислоты (например, стеариновую кислоту ), стероиды (например, холестерин ) и воски (например, цетилпальмитат ). все классы эмульгаторов Для стабилизации липидной дисперсии использовались (по заряду и молекулярной массе). Было обнаружено, что комбинация эмульгаторов может более эффективно предотвращать агломерацию частиц . [5] [6]
SLN обычно имеет сферическую форму и состоит из твердого липидного ядра, стабилизированного поверхностно-активным веществом. Липиды ядра могут представлять собой жирные кислоты, ацилглицерины, воски и смеси этих поверхностно-активных веществ. Липиды биологических мембран, такие как фосфолипиды , сфингомиелины , соли желчных кислот ( таурохолат натрия ) и стерины (холестерин), используются в качестве стабилизаторов. Биологические липиды, имеющие минимальную цитотоксичность носителя и твердое состояние липида, позволяют лучше контролировать высвобождение лекарственного средства из-за повышенного сопротивления массообмену. [7] Шах и др. в своей книге «Липидные наночастицы: производство, характеристика и стабильность» они подробно обсуждаются. [ нужна ссылка ]
ЛНЧ, используемые в мРНК-вакцинах против SARS-CoV-2 (вируса, вызывающего COVID-19 ), состоят из четырех типов липидов: ионизируемого катионного липида (чей положительный заряд связывается с отрицательно заряженной мРНК), ПЭГилированного липида (для стабильности). , фосфолипид (для структуры) и холестерин (для структуры). [8] В результате быстрого клиренса положительно заряженных липидов иммунной системой были разработаны нейтральные ионизируемые аминолипиды. Новый скварамидный липид (то есть частично ароматические четырехчленные кольца, которые могут участвовать в пи-пи-взаимодействиях) был излюбленной частью системы доставки, используемой, например, компанией Moderna. [9]
Синтез
[ редактировать ]Различные процедуры составления включают гомогенизацию с высоким усилием сдвига и ультразвук, эмульгирование/испарение растворителя или микроэмульсию. Получение распределения размеров в диапазоне 30-180 нм возможно с использованием ультразвука за счет длительного времени обработки ультразвуком. Эмульгирование с помощью растворителя подходит для приготовления небольших дисперсий липидных наночастиц однородного размера, что позволяет избежать нагревания. [10]
Полученную рецептуру ЛНЧ можно впоследствии разлить в стерильные контейнеры и подвергнуть окончательному контролю качества. Однако различные меры по мониторингу и оценке качества продукции интегрированы на каждом этапе производства ЛНП и включают тестирование полидисперсности, размера частиц, эффективности загрузки лекарственного средства и уровня эндотоксинов. [11]
Приложения
[ редактировать ]Разработка твердых липидных наночастиц — одна из развивающихся областей липидной нанотехнологии (обзор липидной нанотехнологии см. [12] ) с несколькими потенциальными применениями в доставке лекарств, клинической медицине и исследованиях , а также в других дисциплинах. Благодаря своим уникальным свойствам, зависящим от размера, липидные наночастицы открывают возможность разработки новых терапевтических средств. Возможность включать лекарства в наноносители предлагает новый прототип в области доставки лекарств, который может иметь большие перспективы для достижения повышения биодоступности наряду с контролируемой и адресной доставкой лекарств. SLN также считаются в целом хорошо переносимыми из-за того, что они состоят из физиологически сходных липидов. [ нужна ссылка ]
Для доставки лекарств в лимфатические сосуды кишечника были разработаны традиционные подходы, такие как использование усилителей проникновения, модификация поверхности, синтез пролекарств, образование комплексов и стратегии на основе коллоидных липидных носителей. Кроме того, полимерные наночастицы, самоэмульгирующиеся системы доставки, липосомы , микроэмульсии , мицеллярные растворы и недавно твердые липидные наночастицы (SLN) использовались как возможные носители для пероральной кишечной лимфатической доставки. [13]
Доставка лекарств
[ редактировать ]Твердые липидные наночастицы могут служить основой для пероральных и парентеральных систем доставки лекарств . SLN сочетают в себе преимущества липидных эмульсий и систем полимерных наночастиц, одновременно преодолевая проблемы временной стабильности и стабильности in vivo , которые беспокоят как традиционные, так и полимерные подходы к доставке лекарств на основе наночастиц. [5] Было высказано предположение, что SLN сочетают в себе многочисленные преимущества по сравнению с другими коллоидными носителями, т.е. возможно включение липофильных и гидрофильных лекарств, отсутствие биотоксичности носителя, отсутствие органических растворителей, возможность контролируемого высвобождения лекарства и его нацеливания, повышенная стабильность лекарства и отсутствие проблем с относительно крупного производства. [5] Кроме того, различные функции, такие как молекулы для нацеливания, цепи ПЭГ для скрытых свойств. [14] или тиоловые группы для адгезии посредством образования дисульфидной связи [15] могут быть иммобилизованы на их поверхности. Недавнее исследование продемонстрировало использование твердых липидных наночастиц в качестве платформы для пероральной доставки питательного минерала железа путем включения гидрофильной молекулы сульфата железа (FeSO 4 ) в липидную матрицу, состоящую из стеариновой кислоты . [16] Твердые липидные наночастицы, нагруженные карведилолом, были приготовлены с использованием метода горячей гомогенизации для пероральной доставки с использованием компритола и полоксамера 188 в качестве липида и поверхностно-активного вещества соответственно. [17] Другим примером доставки лекарств с использованием SLN может быть пероральный твердый SLN, суспендированный в дистиллированной воде, который был синтезирован для улавливания лекарств внутри структуры SLN. При расстройстве пищеварения СЛУ подвергаются воздействию кислот желудка и кишечника , которые растворяют СЛУ и высвобождают лекарства в систему. [18]
Многие наноструктурированные системы использовались для в глаза доставки лекарств и дали многообещающие результаты. SLN рассматривались как потенциальная система доставки наркотиков с 1990-х годов. SLN не проявляют биотоксичности, поскольку получены из физиологических липидов. SLN особенно полезны при доставке лекарств в глаза, поскольку они могут усиливать абсорбцию лекарств в роговице и улучшать биодоступность как гидрофильных , так и липофильных лекарств в глазах. [19] Твердые липидные наночастицы имеют еще одно преимущество: их можно стерилизовать в автоклаве , что является необходимым шагом на пути к созданию глазных препаратов. [20]
Преимущества SLN включают использование физиологических липидов (что снижает опасность острой и хронической токсичности), отказ от органических растворителей, потенциальный широкий спектр применения ( дермально , перорально , внутривенно ) и гомогенизацию под высоким давлением как признанный метод производства. . улучшенная биодоступность Кроме того, за счет включения плохо растворимых в воде лекарств в твердую липидную матрицу были заявлены , защита чувствительных молекул лекарственного средства от внешней среды (вода, свет) и даже характеристики контролируемого высвобождения. Более того, SLN могут нести как липофильные, так и гидрофильные лекарственные средства и являются более доступными по сравнению с носителями на основе полимеров/поверхностно-активных веществ. [21]
Нуклеиновые кислоты
[ редактировать ]Существенным препятствием для использования ЛНЧ в качестве средства доставки нуклеиновых кислот является то, что в природе липиды и нуклеиновые кислоты несут отрицательный электрический заряд , то есть им нелегко смешиваться друг с другом. [22] Работая в Syntex в середине 1980-х, [23] Филип Фельгнер был пионером в использовании искусственно созданных катионных липидов (положительно заряженных липидов) для связывания липидов с нуклеиновыми кислотами с целью трансфекции последних в клетки. [24] стало известно Однако к концу 1990-х годов в результате экспериментов in vitro , что такое использование катионных липидов имеет нежелательные побочные эффекты на клеточные мембраны . [25]
В конце 1990-х и 2000-х годах Питер Каллис из Университета Британской Колумбии разработал ионизируемые катионные липиды, которые «имеют положительный заряд при кислом pH, но нейтральны в крови». [8] Каллис также возглавил разработку метода, включающего тщательную корректировку pH в процессе смешивания ингредиентов для создания ЛНЧ, которые могли бы безопасно проходить через клеточные мембраны живых организмов. [22] [26] По состоянию на 2021 год нынешнее понимание ЛНЧ, в состав которых входят такие ионизируемые катионные липиды, заключается в том, что они проникают в клетки посредством рецептор-опосредованного эндоцитоза и попадают внутрь эндосом . [8] Кислотность внутри эндосом заставляет ионизируемые катионные липиды ЛНЧ приобретать положительный заряд, и считается, что это позволяет ЛНЧ выходить из эндосом и высвобождать полезные нагрузки РНК. [8]
С 2005 по начало 2010-х годов ЛНЧ исследовались как система доставки лекарств на основе малых интерферирующих РНК (миРНК). [8] В 2009 году Каллис стал соучредителем компании Acuitas Therapeutics для коммерциализации своих исследований LNP; Акуитас работал над разработкой LNP для Alnylam Pharmaceuticals . препаратов siRNA компании [27] В 2018 году FDA одобрило препарат siRNA Onpattro ( патисиран ) компании Alnylam, первый препарат, в котором в качестве системы доставки лекарств используются ЛНЧ. [3] [8]
К этому моменту разработчики лекарств на основе siРНК, такие как Alnylam, уже рассматривали другие варианты будущих лекарств, такие как системы химических конъюгатов , но в 2010-х годах более ранние исследования по использованию LNP для siRNA стали основой для новых исследований по использованию LNP для мРНК. [8] Липиды, предназначенные для коротких цепей миРНК, не работали хорошо для гораздо более длинных цепей мРНК, что привело в середине 2010-х годов к обширным исследованиям по созданию новых ионизируемых катионных липидов, подходящих для мРНК. [8] По состоянию на конец 2020 года в нескольких мРНК-вакцинах против SARS-CoV-2 в качестве системы доставки лекарств используются LNP, включая как вакцину Moderna от COVID-19, так и вакцины Pfizer-BioNTech от COVID-19. [3] Moderna использует собственный запатентованный ионизируемый катионный липид под названием SM-102 , а Pfizer и BioNTech лицензировали ионизирующий катионный липид под названием ALC-0315 от Acuitas. [8]
Механизм лимфатической абсорбции
[ редактировать ]Было разработано выяснение механизма кишечной лимфатической абсорбции из твердых липидных наночастиц с использованием клеточной линии Caco-2 в качестве модели in vitro. [28] Некоторые исследователи показали повышение пероральной биодоступности плохо растворимых в воде лекарств при их инкапсулировании в твердые липидные наночастицы . Повышенная биодоступность достигается за счет лимфатической доставки. Для выяснения механизма абсорбции из твердых липидных наночастиц , вырезанный из человека, монослой клеток Caco-2 может стать альтернативной тканью для разработки модели in vitro, которая будет использоваться в качестве инструмента скрининга перед проведением исследований на животных. Результаты, полученные в этой модели, позволяют предположить, что основным механизмом абсорбции твердых липидных наночастиц, нагруженных карведилолом, может быть эндоцитоз и, более конкретно, клатрин-опосредованный эндоцитоз . [17]
См. также
[ редактировать ]- Наномедицина , общая область
- Мицеллы с липидным ядром
- Липосома , двухслойная липидная оболочка, более ранняя форма с некоторыми ограничениями.
- Липоплекс — комплекс плазмидной или линейной ДНК и липидов.
- Адресная доставка лекарств
- мРНК-1273 от Moderna использует LNP.
- BNT162b2 от BioNTech / Pfizer использует LNP.
Ссылки
[ редактировать ]- ^ Саупе, Энн; Радес, Томас (2006). «Твердые липидные наночастицы». Наноносители Технологии . стр. 41–50. дои : 10.1007/978-1-4020-5041-1_3 . ISBN 978-1-4020-5040-4 .
- ^ Дженнинг, В.; Тюнеманн, А.Ф.; Гохла, С.Х. (2000). «Характеристика новой системы-носителя твердых липидных наночастиц, основанной на бинарных смесях жидких и твердых липидов». Международный фармацевтический журнал . 199 (2): 167–77. дои : 10.1016/S0378-5173(00)00378-1 . ПМИД 10802410 .
- ^ Jump up to: а б с Куни, Элизабет (1 декабря 2020 г.). «Как нанотехнологии помогают мРНК-вакцинам против Covid-19 работать» . Стат . Проверено 3 декабря 2020 г.
- ^ Парди, Норберт; Хоган, Майкл Дж.; Портер, Фредерик В.; Вайсман, Дрю (апрель 2018 г.). «МРНК-вакцины — новая эра в вакцинологии» . Nature Reviews Открытие лекарств . 17 (4): 261–279. дои : 10.1038/nrd.2017.243 . ПМЦ 5906799 . ПМИД 29326426 .
- ^ Jump up to: а б с д Менерт и др. , 2001 г.
- ^ Смолл, 1986
- ^ Манзунат и др., 2005 г.
- ^ Jump up to: а б с д и ж г час я Кросс, Райан (6 марта 2021 г.). «Без этих липидных оболочек не было бы мРНК-вакцин от COVID-19» . Новости химии и техники . Американское химическое общество . Проверено 6 марта 2021 г.
- ^ Корнебиз, Марк; Нарайанан, Элизабет; Ся, Ян (12 ноября 2021 г.). «Открытие нового аминолипида, который улучшает характеристики липидных наночастиц за счет специфических взаимодействий с мРНК» . Передовые функциональные материалы . 32 (8). Уайли: 2106727. doi : 10.1002/adfm.202106727 . S2CID 244085785 .
- ^ Вольфганг Менерт, Карстен Мэдер, Твердые липидные наночастицы: производство, характеристика и применение, Обзоры передовой доставки лекарств,Том 64, 2012 г., страницы 83–101, ISSN 0169–409X, https://doi.org/10.1016/j.addr.2012.09.021
- ^ Марчиняк, Майк (21 июня 2023 г.). «Производство липидных наночастиц (ЛНП): проблемы и решения» . Проверено 5 июля 2023 г.
- ^ Машаги, С.; Джадиди, Т.; Кендеринк, Г. ; Машаги, А. Липидная нанотехнология. Межд. Дж. Мол. наук. 2013, 14, 4242-4282. [1]
- ^ Исследования твердых липидных наночастиц репаглинида на основе бинарной липидной матрицы: in vitro и in vivo оценка . Рават М.К., Джайн А. и Сингх С., Журнал фармацевтических наук, 2011 г., том 100, выпуск 6, страницы 2366–2378.
- ^ Фам, СИ; Чи, CF; Йонг, CY; Хо, КЛ; Мариатулкабтия, Арканзас; Тан, WS (апрель 2020 г.). «Скрытое покрытие наночастиц в системах доставки лекарств» . Наноматериалы . 10 (4): 787. дои : 10.3390/nano10040787 . ПМК 7221919 . ПМИД 32325941 .
- ^ Хок, Н; Раканиелло, ГФ; Аспиналл, С; Денора, Н.; Хуторянский, В; Бернкоп-Шнурх, А (2022). «Тиолированные наночастицы для биомедицинских применений: имитация «рабочих лошадок» нашего тела» . Adv Sci (Вейн) . 9 (1): 2102451. doi : 10.1002/advs.202102451 . ПМЦ 8728822 . ПМИД 34773391 .
- ^ Заривала, М.Г. (ноябрь 2013 г.). «Новый подход к пероральной доставке железа с использованием твердых липидных наночастиц, загруженных сульфатом железа» (PDF) . Инт Джей Фарм . 456 (2): 400–7. doi : 10.1016/j.ijpharm.2013.08.070 . ПМИД 24012860 .
- ^ Jump up to: а б Шах, Манси К.; Мадан, Паршотам; Линь, Сэньшан (23 мая 2013 г.). «Подготовка, оценка и статистическая оптимизация твердых липидных наночастиц, нагруженных карведилолом, для лимфатической абсорбции при пероральном введении». Фармацевтические разработки и технологии . 19 (4): 475–485. дои : 10.3109/10837450.2013.795169 . ПМИД 23697916 . S2CID 42174732 .
- ^ Панди, Раджеш; Шарма, Садхна; Хуллер, ГК (2005). «Пероральная противотуберкулезная химиотерапия на основе твердых липидных наночастиц». Туберкулез . 85 (5–6): 415–420. дои : 10.1016/j.tube.2005.08.009 . ПМИД 16256437 .
- ^ Арана, Идея; Саладо, Клариса; Вега, Сандра; Айзпуруа-Олайсола, Ойер; Плуг, Игорь; Суарес, Татьяна; Усобиага, Аресатц; Аррондо, Хосе Луис Р.; Алонсо, Алисия (01 ноября 2015 г.). «Твердые липидные наночастицы для доставки экстракта календулы лекарственной» . Коллоиды и поверхности B: Биоинтерфейсы . 135 : 18–26. doi : 10.1016/j.colsurfb.2015.07.020 . ПМИД 26231862 . S2CID 41621205 .
- ^ Сейфоддин, Али; Дж. Шоу; Р. Аль-Кассас (2010). «Твердые липидные наночастицы для доставки лекарств в глаза» . Доставка лекарств . 17 (7): 467–489. дои : 10.3109/10717544.2010.483257 . ПМИД 20491540 . S2CID 25357639 .
- ^ Мукерджи, С. и др. «Твердые липидные наночастицы: современный подход к составлению рецептур в системе доставки лекарств». Индийский журнал фармацевтических наук, том. 71,4 (2009): 349-58. doi:10.4103/0250-474X.57282
- ^ Jump up to: а б Фоли, Кэтрин Эллен (22 декабря 2020 г.). «Первые вакцины против Covid-19 навсегда изменили биотехнологии» . Кварц . Кварц Медиа . Проверено 11 января 2021 г.
- ^ Джонс, Марк (22 июля 1997 г.). «Интервью Фила Фельгнера - 22 июля 1997 г.» . Библиотека Калифорнийского университета в Сан-Диего: Технологический архив Сан-Диего . Регенты Калифорнийского университета.
- ^ Бык, Херардо (2002). «Доставка генов на основе катионных липидов» . В Махато, Рам И.; Ким, Сун Ван (ред.). Фармацевтические перспективы терапии на основе нуклеиновых кислот . Лондон: Тейлор и Фрэнсис. стр. 273–303. ISBN 9780203300961 .
- ^ Ласич, Данило Д. (1997). Липосомы в доставке генов . Бока-Ратон: CRC Press. п. 191. ИСБН 9780849331091 . Проверено 11 января 2021 г.
- ^ Каллис, Питер Р.; Хоуп, Майкл Дж. (5 июля 2017 г.). «Системы липидных наночастиц для генной терапии» . Молекулярная терапия . 25 (7): 1467–1475. дои : 10.1016/j.ymthe.2017.03.013 . ПМЦ 5498813 . ПМИД 28412170 .
- ^ Шор, Рэнди (17 ноября 2020 г.). «COVID-19: Ванкуверская компания Acuitas Therapeutics вносит ключевой вклад в решение проблемы коронавируса» . Ванкувер Сан .
- ^ Шах, Манси К.; Мадан, Паршотам; Линь, Сэньшан (29 июля 2014 г.). «Выяснение механизма кишечной абсорбции твердых липидных наночастиц, нагруженных карведилолом, с использованием клеточной линии Caco-2 в качестве модели». Фармацевтические разработки и технологии . 20 (7): 877–885. дои : 10.3109/10837450.2014.938857 . ПМИД 25069593 . S2CID 40506806 .
Дальнейшее чтение
[ редактировать ]- Мюллер, Райнер Х.; Мэдер, Карстен; Гохла, Свен (3 июля 2000 г.). «Твердые липидные наночастицы (SLN) для контролируемой доставки лекарств – обзор современного уровня техники». Европейский журнал фармацевтики и биофармацевтики . 50 (1): 161–177. дои : 10.1016/S0939-6411(00)00087-4 . ПМИД 10840199 .
- Шах, Манси К.; Мадан, Паршотам; Линь, Сэньшан (июнь 2014 г.). «Подготовка, оценка in vitro и статистическая оптимизация твердых липидных наночастиц, нагруженных карведилолом, для лимфатической абсорбции при пероральном введении». Фармацевтические разработки и технологии . 19 (4): 475–485. дои : 10.3109/10837450.2013.795169 . ПМИД 23697916 . S2CID 42174732 .
- Шах, Манси К.; Мадан, Паршотам; Линь, Сэньшан (3 октября 2015 г.). «Выяснение механизма кишечной абсорбции твердых липидных наночастиц, нагруженных карведилолом, с использованием клеточной линии Caco-2 в качестве модели in vitro». Фармацевтические разработки и технологии . 20 (7): 877–885. дои : 10.3109/10837450.2014.938857 . ПМИД 25069593 . S2CID 40506806 .
Внешние ссылки
[ редактировать ]
