✖


Jump to content

Модифицированная нуклеозидом РНК

(Перенаправлено из модрны )

( Модифицированная нуклеозидом РНК мессенджера modRNA ) представляет собой синтетическую РНКсенджер (мРНК), в которой некоторые нуклеозиды заменяются другими естественными модифицированными нуклеозидами или аналогами синтетических нуклеозидов . [ 1 ] Модрея используется для индукции продукции желаемого белка в определенных клетках. Важным применением является разработка вакцин со мРНК , первыми уполномоченными были вакцины Covid-19 (такие как Comirnaty и Spikevax ).

Фон

[ редактировать ]
Рибосома аминокислоты (изображенная зеленым) создает белок (изображенный здесь как цепочка шариков, представляющих ) , кодируемые в мРНК (изображенную как ленту нуклеотидов ), которые могут быть модифицированы для снижения воспаления в клетке.

МРНК продуцируется путем синтезирования цепи рибонуклеиновой кислоты (РНК) из строительных блоков нуклеотидов в соответствии с шаблоном дезоксирибонуклеиновой кислоты (ДНК), процесс, который называется транскрипцией . [ 2 ] Когда строительные блоки, предоставленные РНК-полимеразу, включают нестандартные нуклеозиды, такие как псевдоуридин -вместо стандартного аденозина , цитидина , гуанозина и ядлеозидов уридина -полученная мРНК описывается как модифицированные нуклеозидом. [ 3 ]

Производство белка начинается с сборки рибосом на мРНК, последняя затем служит планом для синтеза белков путем указания их аминокислотной последовательности на основе генетического кода в процессе биосинтеза белка, называемой трансляцией . [ 4 ]

Обзор

[ редактировать ]

Чтобы побудить клетки для изготовления белков, которые они обычно не продуцируют, можно ввести гетерологичную мРНК в цитоплазму клетки, обходя необходимость в транскрипции. Другими словами, план иностранных белков «контрабандой» в клетки. Однако для достижения этой цели нужно обойти клеточные системы, которые предотвращают проникновение и трансляцию иностранной мРНК. Существуют почти убедительные ферменты , называемые рибонуклеазами (также называемыми РНКазами), которые разрушают незащищенную мРНК. [ 5 ] Существуют также внутриклеточные барьеры против иностранной мРНК, такие как рецепторы врожденной иммунной системы , Toll-подобные рецепторные (TLR) 7 и TLR8 , расположенные в эндосомальных мембранах. РНК-датчики, такие как TLR7 и TLR8, могут значительно снизить синтез белка в клетке, триггерное высвобождение цитокинов, таких как интерферон и TNF-альфа , и когда достаточно интенсивно приводит к запрограммированной гибели клеток . [ 6 ]

Воспалительная природа экзогенной РНК может быть замаскирована путем модификации нуклеозидов в мРНК. [ 7 ] Например, уридин может быть заменен аналогичным нуклеозидом, таким как псевдоуридин (ψ) или N1-метил-псевдоуридин (M1ψ), [ 8 ] и цитозин может быть заменен 5-метилцитозином . [ 9 ] Некоторые из них, такие как псевдоуридин и 5-метилцитозин, встречаются естественным образом у эукариот , [ 10 ] в то время как М1ψ встречается естественным образом в археи . [ 11 ] Включение этих модифицированных нуклеозидов изменяет вторичную структуру мРНК, которая может уменьшить распознавание врожденной иммунной системой, в то же время позволяя эффективной трансляции. [ 9 ]

Значение нетрансляционных регионов

[ редактировать ]

Нормальная мРНК начинается и заканчивается секциями, которые не кодируют для аминокислот фактического белка. Эти последовательности на 5 'и 3' -концах цепи мРНК называются неперечисленными областями (UTRS). Два UTR на концах их цепочки необходимы для стабильности мРНК, а также для модрны, а также для эффективности трансляции, т.е. для количества продуцированного белка. Выбирая подходящие UTRS во время синтеза модрны, производство целевого белка в клетках -мишенях может быть оптимизирована. [ 5 ] [ 12 ]

Доставка

[ редактировать ]
Сравнение поглощения РНК и модрны с помощью клетки

Различные трудности участвуют в введении модрны в определенные клетки -мишени. Во -первых, модрна должна быть защищена от рибонуклеаз . [ 5 ] Это может быть достигнуто, например, путем завершения его в липосомах . Такая «упаковка» может также помочь обеспечить, чтобы модрна поглощалась в клетки -мишени. Это полезно, например, при использовании в вакцинах , поскольку наночастицы занимаются дендритными клетками и макрофагами , которые играют важную роль в активации иммунной системы. [ 13 ]

Кроме того, может быть желательно, чтобы примененная модерна вводится в определенные клетки тела. Это относится, например, если клетки сердечных мышц должны быть стимулированы для умножения. В этом случае упакованную модрну может вводить непосредственно в артерию, такую ​​как коронарная артерия . [ 14 ]

Приложения

[ редактировать ]

Важной областью применения являются вакцины мРНК .

Замена уридина псевдоуридином , чтобы уклониться от врожденной иммунной системы, была впервые заправлена ​​Карико и Вайсманом в 2005 году. [ 15 ] [ 16 ] Они выиграли Нобелевскую премию 2023 года в области физиологии или медицины в результате своей работы. [ 17 ]

Другая веха была достигнута путем демонстрации эффективности спасательной жизни модифицированной нуклеозидной мРНК в мышиной модели смертельной болезни легких со стороны Команда Кормана и других в 2011 году. [ 18 ]

N1-метил-псевдоуридин использовали в испытаниях вакцины против Зика , [ 19 ] [ 20 ] [ 21 ] ВИЧ-1 , [ 21 ] грипп , [ 21 ] и Эбола [ 22 ] в 2017–2018 годах. [ 23 ] :  5  

Первыми уполномоченными для использования у людей были вакцины Covid-19 для решения SARS-COV-2 . [ 24 ] [ 25 ] [ 26 ] [ 27 ] [ 28 ] [ 29 ] [ 30 ] Примеры вакцин COVID-19 с использованием modRNA включают в себя пример, разработанные в результате сотрудничества BionTech / Pfizer ( BNT162B2 ) и Moderna ( MRNA-1273 ). [ 31 ] [ 32 ] [ 33 ] Однако вакцина Zorecimeran , разработанная Curevac , использует немодифицированную РНК, [ 34 ] Вместо этого полагаясь на оптимизацию кодона, чтобы минимизировать наличие уридина. Однако эта вакцина менее эффективна. [ 35 ] [ 16 ]

Другое возможное использование модрны включает регенерацию поврежденной ткани сердечных мышц, [ 36 ] [ 37 ] Инструмент по замене фермента [ 38 ] и раковая терапия. [ 39 ] [ 40 ]

Ссылки

[ редактировать ]
  1. ^ Чиен К.Р., Занги Л., Луи Ко (октябрь 2014 г.). «Синтетическая химически модифицированная мРНК (modrna): к новой технологической платформе для сердечно -сосудистой биологии и медицины» . Перспективы Cold Spring Harbor в медицине . 5 (1): A014035. doi : 10.1101/cshperspect.a014035 . PMC   4292072 . PMID   25301935 .
  2. ^ Альбертс Б., Джонсон А., Льюис Дж., Рафф М., Робертс К., Уолтер П. (2002). От ДНК до РНК (4 изд.). Гарлендская наука.
  3. ^ Парди Н., Вайсман Д. (2017). «Модифицированные нуклеозидные вакцины мРНК для инфекционных заболеваний». РНК -вакцины . Методы в молекулярной биологии. Тол. 1499. Клифтон, Нью -Джерси с. 109–121. doi : 10.1007/978-1-4939-6481-9_6 . ISBN  978-1-4939-6479-6 Полем PMID   27987145 . {{cite book}}: CS1 Maint: местоположение отсутствует издатель ( ссылка )
  4. ^ Lodish H, Berk A, Zipursky SL, Matsudaira P, Baltimore D, Darnell J (2000). Три роли РНК в синтезе белка (4 -е изд.). Нью -Йорк: WH Freeman. С. С. 4.4.
  5. ^ Jump up to: а беременный в Schlake T, Thess A, Fotin-Mleczek M, Kallen KJ (ноябрь 2012 г.). «Разработка мРНК-вакциновых технологий» . РНК -биология . 9 (11): 1319–1330. doi : 10.4161/rna.22269 . PMC   3597572 . PMID   23064118 .
  6. ^ Dalpke A, Helm M (июнь 2012 г.). «РНК-опосредованная стимуляция рецепторов РНК со здоровьем и заболеванием» . РНК -биология . 9 (6): 828–842. doi : 10.4161/rna.20206 . PMC   3495747 . PMID   22617878 .
  7. ^ Карико К., Бакштейн М., Ни Х, Вайсман Д. (август 2005 г.). «Подавление распознавания РНК рецепторами, похожими на Toll: влияние модификации нуклеозидов и эволюционное происхождение РНК» . Иммунитет . 23 (2): 165–175. doi : 10.1016/j.immuni.2005.06.008 . PMID   16111635 .
  8. ^ Андрис О., Мак Кафферти С., Де Смедт С.К., Вайс Р., Сандерс Н.Н., Китада Т (ноябрь 2015). «N (1) -метилпседудуридин-инкорпорированная мРНК превосходит мРНК, инкорпорированную псевдоуридином, обеспечивая повышенную экспрессию белка и снижающую иммуногенность в клеточных линиях млекопитающих и мышей» . Журнал контролируемого выпуска . 217 : 337–344. doi : 10.1016/j.jconrel.2015.08.051 . HDL : 1854/LU-6993270 . PMID   26342664 .
  9. ^ Jump up to: а беременный Svitkin YV, Cheng YM, Chakraborty T, Presnyak V, John M, Sonenberg N (июнь 2017 г.). «N1-метилпсеудуридин в мРНК усиливает трансляцию через EIF2α-зависимые и независимые механизмы путем увеличения плотности рибосом» . Исследование нуклеиновых кислот . 45 (10): 6023–6036. doi : 10.1093/nar/gkx135 . PMC   5449617 . PMID   28334758 .
  10. ^ Hoernes TP, Clementi N, Faserl K, Glasner H, Breuker K, Lindner H, et al. (Январь 2016). «Нуклеотидные модификации в РНК бактериального мессенджера регулируют их трансляцию и способны переоценить генетический код» . Исследование нуклеиновых кислот . 44 (2): 852–862. doi : 10.1093/nar/gkv1182 . PMC   4737146 . PMID   26578598 .
  11. ^ Wurm JP, Griese M, Bahr U, Held M, Heckel A, Karas M, et al. (Март 2012 г.). «Идентификация фермента, ответственного за N1-метилирование псевдоуридина 54 в архаальных тРНК» . РНК . 18 (3): 412–420. doi : 10.1261/rna.028498.111 . PMC   3285930 . PMID   22274954 . Напротив, в большинстве архей эта позиция занята еще одним гипермодированным нуклеотидом: изостерическим N1-метилированным псевдоуридином.
  12. ^ Orlandini von Niessen AG, Poleganov MA, Rechner C, Plaschke A, Kranz LM, Fesser S, et al. (Апрель 2019). «Улучшение доставки терапевтических генов на основе мРНК путем экспрессии-аугментирования 3 'UTR, идентифицированных с помощью скрининга клеточной библиотеки» . Молекулярная терапия . 27 (4): 824–836. doi : 10.1016/j.ymthe.2018.12.011 . PMC   6453560 . PMID   30638957 .
  13. ^ Zhao L, Seth A, Wibowo N, Zhao CX, Mitter N, Yu C, Middelberg AP (январь 2014 г.). «Вакцины против наночастиц» . Вакцина . 32 (3): 327–337. doi : 10.1016/j.vaccine.2013.11.069 . PMID   24295808 .
  14. ^ Carlsson L, Clarke JC, Yen C, Gregoire F, Albery T, Billger M, et al. (Июнь 2018 г.). «Биосовместимая, очищенная мРНК VEGF-A улучшает сердечную функцию после внутрисердечной инъекции через 1 неделю после миокарда в свиней» . Молекулярная терапия. Методы и клиническая разработка . 9 : 330–346. doi : 10.1016/j.omtm.2018.04.003 . PMC   6054703 . PMID   30038937 .
  15. ^ Карико К., Бакштейн М., Ни Х, Вайсман Д. (август 2005 г.). «Подавление распознавания РНК рецепторами, похожими на Toll: влияние модификации нуклеозидов и эволюционное происхождение РНК» . Иммунитет . 23 (2): 165–175. doi : 10.1016/j.immuni.2005.06.008 . PMID   16111635 .
  16. ^ Jump up to: а беременный Dolgin E (сентябрь 2021 г.). «Запутанная история вакцин против мРНК». Природа . 597 (7876): 318–324. Bibcode : 2021natur.597..318d . doi : 10.1038/d41586-021-02483-w . PMID   34522017 . S2CID   237515383 .
  17. ^ «Нобелевская премия по физиологии или медицине 2023» .
  18. ^ Корманн, Майкл С.Д.; Хасенпуш, Гюнтер; Aneja, Manish K.; Ника, Габриэла; Флеммер, Андреас В.; Гербер-Джонат, Сюзанна; Huppmann, Marceline; Мэйс, Лорен Э.; Илени, Марта; Шамс, Андреа; Гриз, Матиас; Биттманн, Айрис; Handgretinger, Rupert; Хартл, Доминик; Розенекер, Джозеф (февраль 2011 г.). «Экспрессия терапевтических белков после доставки химически модифицированной мРНК у мышей» . Nature Biotechnology . 29 (2): 154–157. doi : 10.1038/nbt.1733 . ISSN   1546-1696 . PMID   21217696 . S2CID   205275040 .
  19. ^ Парди Н., Хоган М.Дж., Пельк Р.С., Мурамацу Х., Андерсен Х., Демасо К.Р. и др. (Март 2017). «Защита вируса Zika одной низкой дозой, модифицированной нуклеозидом вакцинацией мРНК» . Природа . 543 (7644): 248–251. Bibcode : 2017natur.543..248p . doi : 10.1038/nature21428 . PMC   5344708 . PMID   28151488 . Мы спроектировали мощную анти-сикв-вакцину… содержащую модифицированный нуклеозид 1-метилпседуридин (M1ψ)
  20. ^ Richner JM, Himansu S, Dowd Ka, Butler SL, Salazar V, Fox JM, et al. (Март 2017). «Модифицированные вакцины мРНК защищают от вирусной инфекции Zika» . Клетка . 168 (6): 1114–1125.e10. doi : 10.1016/j.cell.2017.02.017 . PMC   5388441 . PMID   28222903 . МРНК была синтезирована ... где UTP был заменен 1-метилпсеудаутом
  21. ^ Jump up to: а беременный в Парди Н., Хоган М.Дж., Нарадикян М.С., Паркхаус К., Каин Д.В., Джонс Л. и др. (Июнь 2018 г.). «Модифицированные нуклеозидом вакцины мРНК индуцируют мощные T-фолликулярные помощники и герминные центральные реакции B-клеток» . Журнал экспериментальной медицины . 215 (6): 1571–1588. doi : 10.1084/jem.20171450 . PMC   5987916 . PMID   29739835 . В этом исследовании мы охарактеризуем иммуногенность трех вакцин, состоящих из M1ψ-модифицированного, FPLC-пропирированного мРНК-LNP, кодирующих огилоп ВИЧ-1 (ENV), ZIKV PRM-E и вирус гриппа гемагглютинин (HA)
  22. ^ Мейер М., Хуан Э., Южаков О., Раманатан П., Сиарамелла Г., Букрайв А (январь 2018 г.). «Модифицированные вакцины на основе мРНК вызывают надежные иммунные ответы и защищают морских свинок от болезней вируса Эбола» . Журнал инфекционных заболеваний . 217 (3): 451–455. doi : 10.1093/infdis/jix592 . PMC   5853918 . PMID   29281112 . Две вакцины мРНК были синтезированы ... где UTP заменили 1-метилпсеудо UTP
  23. ^ Morais P, Adachi H, Yu YT (2021-11-04). «Критический вклад псевдоуридина в вакцины COVID-19 мРНК» . Границы в клеточной биологии и развитии . 9 : 789427. DOI : 10.3389/fcell.2021.789427 . PMC   8600071 . PMID   34805188 .
  24. ^ «Pfizer и Biontech празднуют историческое первое разрешение в США вакцину для предотвращения Covid-19» . www.businesswire.com . 12 декабря 2020 года.
  25. ^ Polack FP, Thomas SJ, Kitchin N, Absalon J, Gurtman A, Lockhart S, et al. (Декабрь 2020 г.). «Безопасность и эффективность вакцины мРНК BNT162B2 COVID-19» . Новая Англия Журнал медицины . 383 (27): 2603–2615. doi : 10.1056/nejmoa2034577 . PMC   7745181 . PMID   33301246 . S2CID   228087117 .
  26. ^ Hohmann-Jeddi C (2020-11-10). "Надеюсь, носитель BNT162B2: Как работают вакцины вакцины мРНК?" Полем Фармацевтическая газета (на немецком языке) . Получено 2020-11-28 .
  27. ^ Аббаси Дж (сентябрь 2020 г.). «Covid-19 и мРНК-вакцины-первый тест на новый подход» . Джама . 324 (12): 1125–1127. doi : 10.1001/Jama.2020.16866 . PMID   32880613 . S2CID   221476409 .
  28. ^ Vogel A, Kanevsky I, Che Y, Swanson K, Muik A, Vormehr M, et al. (8 сентября 2020 г.). «Префузия SARS-Cov-2-вакцина RNA Vaccine является высоко иммуногенной и предотвращает инфекцию легких у нечеловеческих приматов» (PDF) . Biorxiv . doi : 10.1101/2020.09.08.280818 . S2CID   221589144 .
  29. ^ «Условия авторизации для вакцины Pfizer/Biontech Covid-19» (решение). Регулирующее агентство по лекарственным средствам и здравоохранению. 8 декабря 2020 года.
  30. ^ Управление комиссара (14 декабря 2020 г.). «Вакцина Covid-19 Pfizer-Biontech» . www.fda.gov (решение). США FDA .
  31. ^ Krammer F (октябрь 2020 г.). «Вакцины SARS-COV-2 в разработке» . Природа . 586 (7830): 516–527. Bibcode : 2020nater.586..516K . doi : 10.1038/s41586-020-2798-3 . PMID   32967006 . S2CID   221887746 .
  32. ^ «Трубопровод Moderna» . Современный . Получено 2020-11-28 .
  33. ^ Dolgin E (ноябрь 2020 г.). «Вакцины Covid-19, готовые к запуску, но влияние на пандемию неясно». Nature Biotechnology : D41587–020–00022-y. doi : 10.1038/d41587-020-00022-y . PMID   33239758 . S2CID   227176634 .
  34. ^ "COVID-19" . Curevac . Получено 2020-12-21 .
  35. ^ Dolgin E (июнь 2021 г.). «Curevac Covid Vaccine Dellowing Spotlights MRNA Проблемы проектирования мРНК» . Природа . 594 (7864): 483. Bibcode : 2021natur.594..483d . doi : 10.1038/D41586-021-01661-0 . PMID   34145413 . S2CID   235480198 .
  36. ^ Kaur K, Zangi L (декабрь 2020 г.). «Модифицированная мРНК как терапевтический инструмент для сердца» . Сердечно -сосудистые лекарства и терапия . 34 (6): 871–880. doi : 10.1007/s10557-020-07051-4 . PMC   7441140 . PMID   32822006 .
  37. ^ Zangi L, Lui Ko, Von Gise A, Ma Q, Ebina W, Ptaszek LM, et al. (Октябрь 2013). «Модифицированная мРНК направляет судьбу клеток -предшественников сердца и индуцирует регенерацию сосудов после инфаркта миокарда» . Nature Biotechnology . 31 (10): 898–907. doi : 10.1038/nbt.2682 . PMC   4058317 . PMID   24013197 .
  38. ^ Тер Хуурн, Менно; Паркер, Бенджамин Л.; Лю, Нин Цин; Цянь, Элизабет Лин; Вивьен, Селин; Каравендзас, Кэти; Миллс, Ричард Дж.; Савиль, Дженнифер Т.; Абу-Бонра, папа; Мудрый, Андреа Ф.; Хадсон, Джеймс Э.; Тэлбот, Эндрю С.; Финн, Патрик Ф.; Мартини, Паоло Гв; Фуллер, Мария (2023-09-07). «Модифицированная GLA лечение РНК снижает уровни GB3 в кардиомиоцитах, полученных из IPSC, у людей, подверженных пострадавшим от Фабри» . Американский журнал человеческой генетики . 110 (9): 1600–1605. doi : 10.1016/j.ajhg.2023.07.013 . ISSN   1537-6605 . PMC   10502840 . PMID   37607539 .
  39. ^ Макнамара М.А., Наир С.К., Холл Эк (2015). «РНК-вакцины в иммунотерапии рака» . Журнал иммунологических исследований . 2015 : 794528. DOI : 10.1155/2015/794528 . PMC   4668311 . PMID   26665011 .
  40. ^ Verbeke R, Lentacker I, Wayteck L, Breckpot K, Van Bockstal M, Descamps B, et al. (Ноябрь 2017). «Совместная доставка модифицированных нуклеозидом мРНК и агонистов TLR для иммунотерапии рака: восстановление иммуногенности иммуносильентной мРНК». Журнал контролируемого выпуска . 266 : 287–300. doi : 10.1016/j.jconrel.2017.09.041 . PMID   28987878 . S2CID   20794075 .

Дальнейшее чтение

[ редактировать ]
Scholia имеет профиль для модифицированной нуклеозидом РНК мессенджера (Q103194381) .
Retrieved from "https://en.wikipedia.org/w/index.php?title=Nucleoside-modified_messenger_RNA&oldid=1209541132"
Arc.Ask3.Ru: конец переведенного документа.
Arc.Ask3.Ru
Номер скриншота №: 4144a5fbed338d33667484ec5100b0fc__1708590540
URL1:https://arc.ask3.ru/arc/aa/41/fc/4144a5fbed338d33667484ec5100b0fc.html
Заголовок, (Title) документа по адресу, URL1:
Nucleoside-modified messenger RNA - Wikipedia
Данный printscreen веб страницы (снимок веб страницы, скриншот веб страницы), визуально-программная копия документа расположенного по адресу URL1 и сохраненная в файл, имеет: квалифицированную, усовершенствованную (подтверждены: метки времени, валидность сертификата), открепленную ЭЦП (приложена к данному файлу), что может быть использовано для подтверждения содержания и факта существования документа в этот момент времени. Права на данный скриншот принадлежат администрации Ask3.ru, использование в качестве доказательства только с письменного разрешения правообладателя скриншота. Администрация Ask3.ru не несет ответственности за информацию размещенную на данном скриншоте. Права на прочие зарегистрированные элементы любого права, изображенные на снимках принадлежат их владельцам. Качество перевода предоставляется как есть. Любые претензии, иски не могут быть предъявлены. Если вы не согласны с любым пунктом перечисленным выше, вы не можете использовать данный сайт и информация размещенную на нем (сайте/странице), немедленно покиньте данный сайт. В случае нарушения любого пункта перечисленного выше, штраф 55! (Пятьдесят пять факториал, Денежную единицу (имеющую самостоятельную стоимость) можете выбрать самостоятельно, выплаичвается товарами в течение 7 дней с момента нарушения.)