✖


Jump to content

Модифицированная нуклеозидами информационная РНК

( Модифицированная нуклеозидами информационная РНК модРНК ) представляет собой синтетическую информационную РНК (мРНК), в которой некоторые нуклеозиды заменены другими естественно модифицированными нуклеозидами или синтетическими аналогами нуклеозидов . [1] modRNA используется для индуцирования выработки желаемого белка в определенных клетках. Важным применением является разработка мРНК-вакцин , из которых первыми разрешенными были вакцины против COVID-19 (такие как Комирнати и Спикевакс ).

Фон

[ редактировать ]
Рибосома аминокислоты (изображенная зеленым цветом) создает белок (изображенный здесь в виде цепочки бусинок, представляющих ) , закодированный в мРНК (изображенной в виде ленты нуклеотидов ), который можно модифицировать для уменьшения воспаления в клетке.

мРНК производится путем синтеза цепи рибонуклеиновой кислоты (РНК) из строительных блоков нуклеотидов в соответствии с матрицей дезоксирибонуклеиновой кислоты (ДНК). Этот процесс называется транскрипцией . [2] Когда строительные блоки, предоставляемые РНК-полимеразе, включают нестандартные нуклеозиды, такие как псевдоуридин — вместо стандартных нуклеозидов аденозина , цитидина , гуанозина и уридина — полученная мРНК описывается как модифицированная нуклеозидами. [3]

Производство белка начинается со сборки рибосом на мРНК, последняя затем служит основой для синтеза белков , определяя их аминокислотную последовательность на основе генетического кода в процессе биосинтеза белка, называемого трансляцией . [4]

Обзор

[ редактировать ]

Чтобы побудить клетки вырабатывать белки, которые они обычно не производят, можно ввести гетерологичную мРНК в цитоплазму клетки, минуя необходимость транскрипции. Другими словами, проект чужеродных белков «проносится» в клетки. Однако для достижения этой цели необходимо обойти клеточные системы, которые предотвращают проникновение и трансляцию чужеродной мРНК. Существуют почти повсеместно распространенные ферменты, называемые рибонуклеазами (также называемые РНКазами), которые расщепляют незащищенную мРНК. [5] Существуют также внутриклеточные барьеры против чужеродной мРНК, такие как рецепторы врожденной иммунной системы , толл-подобные рецепторы (TLR) 7 и TLR8 , расположенные в эндосомальных мембранах. Сенсоры РНК, такие как TLR7 и TLR8, могут резко снижать синтез белка в клетке, вызывать высвобождение цитокинов, таких как интерферон и TNF-альфа , и при достаточной интенсивности приводить к запрограммированной гибели клеток . [6]

Воспалительную природу экзогенной РНК можно замаскировать путем модификации нуклеозидов в мРНК. [7] Например, уридин можно заменить аналогичным нуклеозидом, таким как псевдоуридин (Ψ) или N1-метилпсевдуридин (m1Ψ), [8] а цитозин может быть заменен 5-метилцитозином . [9] Некоторые из них, такие как псевдоуридин и 5-метилцитозин, встречаются в природе у эукариот . [10] в то время как m1Ψ в природе встречается у архей . [11] Включение этих модифицированных нуклеозидов изменяет вторичную структуру мРНК, что может снизить распознавание врожденной иммунной системой, но при этом обеспечить эффективную трансляцию. [9]

Значение непереведенных регионов

[ редактировать ]

Нормальная мРНК начинается и заканчивается участками, которые не кодируют аминокислоты реального белка. Эти последовательности на 5'- и 3'-концах цепи мРНК называются нетранслируемыми областями (UTR). Две UTR на концах их цепей необходимы для стабильности мРНК, а также модРНК, а также для эффективности трансляции, т.е. для количества продуцируемого белка. Выбирая подходящие UTR во время синтеза модРНК, можно оптимизировать продукцию целевого белка в клетках-мишенях. [5] [12]

Доставка

[ редактировать ]
Сравнение поглощения РНК и модРНК клеткой

Введение modRNA в определенные клетки-мишени сопряжено с различными трудностями. Во-первых, modRNA должна быть защищена от рибонуклеаз . [5] Этого можно добиться, например, обернув его липосомами . Такая «упаковка» также может помочь гарантировать всасывание modRNA в клетки-мишени. Это полезно, например, при использовании в вакцинах , поскольку наночастицы поглощаются дендритными клетками и макрофагами , которые играют важную роль в активации иммунной системы. [13]

Кроме того, может оказаться желательным, чтобы применяемая модРНК вводилась в конкретные клетки организма. Это имеет место, например, если клеток сердечной мышцы необходимо стимулировать размножение . В этом случае упакованную modRNA можно инъецировать непосредственно в артерию, например коронарную артерию . [14]

Приложения

[ редактировать ]

Важной областью применения являются мРНК-вакцины .

Замена уридина псевдоуридином . для обхода врожденной иммунной системы была впервые предложена Карико и Вайсманом в 2005 году [15] [16] За свою работу они получили Нобелевскую премию по физиологии и медицине 2023 года. [17]

Еще одна веха была достигнута, когда команда Корманна и других в 2011 году продемонстрировала жизненно важную эффективность модифицированной нуклеозидами мРНК на мышиной модели летального заболевания легких. [18]

N1-метил-псевдоуридин использовался в испытаниях вакцины против вируса Зика . [19] [20] [21] ВИЧ-1 , [21] грипп , [21] и Эбола [22] в 2017–2018 гг. [23] :  5  

Первыми разрешенными для использования на людях были вакцины против COVID-19 вакцинами против SARS-CoV-2 . [24] [25] [26] [27] [28] [29] [30] Примеры вакцин против COVID-19, использующих модРНК, включают вакцины, разработанные в сотрудничестве BioNTech / Pfizer ( BNT162b2 ) и Moderna ( мРНК-1273 ). [31] [32] [33] Однако в вакцине зорецимеран , разработанной Curevac , используется немодифицированная РНК. [34] вместо этого полагаясь на оптимизацию кодонов, чтобы минимизировать присутствие уридина. Однако эта вакцина менее эффективна. [35] [16]

Другие возможные применения modRNA включают регенерацию поврежденной ткани сердечной мышцы, [36] [37] средство для замены ферментов [38] и терапия рака. [39] [40]

Ссылки

[ редактировать ]
  1. ^ Чиен К.Р., Занги Л., Луи КО (октябрь 2014 г.). «Синтетическая химически модифицированная мРНК (модРНК): к новой технологической платформе для сердечно-сосудистой биологии и медицины» . Перспективы Колд-Спринг-Харбора в медицине . 5 (1): а014035. doi : 10.1101/cshperspect.a014035 . ПМК   4292072 . ПМИД   25301935 .
  2. ^ Альбертс Б., Джонсон А., Льюис Дж., Рафф М., Робертс К., Уолтер П. (2002). От ДНК к РНК (4-е изд.). Гирляндная наука.
  3. ^ Парди Н., Вайсман Д. (2017). «Нуклеозид-модифицированные мРНК-вакцины для инфекционных заболеваний». РНК-вакцины . Методы молекулярной биологии. Том. 1499. Клифтон, Нью-Джерси, стр. 109–121. дои : 10.1007/978-1-4939-6481-9_6 . ISBN  978-1-4939-6479-6 . ПМИД   27987145 . {{cite book}}: CS1 maint: отсутствует местоположение издателя ( ссылка )
  4. ^ Лодиш Х., Берк А., Зипурски С.Л., Мацудайра П., Балтимор Д., Дарнелл Дж. (2000). Три роли РНК в синтезе белка (4-е изд.). Нью-Йорк: WH Freeman. п. п. 4.4.
  5. ^ Jump up to: а б с Шлейк Т., Тесс А., Фотин-Млечек М., Каллен К.Дж. (ноябрь 2012 г.). «Разработка технологий мРНК-вакцины» . Биология РНК . 9 (11): 1319–1330. дои : 10.4161/rna.22269 . ПМЦ   3597572 . ПМИД   23064118 .
  6. ^ Далпке А., Хелм М. (июнь 2012 г.). «РНК-опосредованная стимуляция Toll-подобных рецепторов в норме и при заболеваниях» . Биология РНК . 9 (6): 828–842. дои : 10.4161/rna.20206 . ПМЦ   3495747 . ПМИД   22617878 .
  7. ^ Карико К., Бакштейн М., Ни Х., Вайсман Д. (август 2005 г.). «Подавление распознавания РНК Toll-подобными рецепторами: влияние модификации нуклеозидов и эволюционное происхождение РНК» . Иммунитет . 23 (2): 165–175. doi : 10.1016/j.immuni.2005.06.008 . ПМИД   16111635 .
  8. ^ Андрис О., Мак Кафферти С., Де Смедт С.К., Вайс Р., Сандерс Н.Н., Китада Т. (ноябрь 2015 г.). «МРНК, включенная в N(1)-метилпсевдуридин, превосходит мРНК, включенную в псевдоуридин, обеспечивая повышенную экспрессию белка и снижение иммуногенности в клеточных линиях млекопитающих и мышах» . Журнал контролируемого выпуска . 217 : 337–344. дои : 10.1016/j.jconrel.2015.08.051 . hdl : 1854/LU-6993270 . ПМИД   26342664 .
  9. ^ Jump up to: а б Свиткин Ю.В., Ченг Ю.М., Чакраборти Т., Пресняк В., Джон М., Соненберг Н. (июнь 2017 г.). «N1-метилпсевдуридин в мРНК усиливает трансляцию посредством eIF2α-зависимых и независимых механизмов за счет увеличения плотности рибосом» . Исследования нуклеиновых кислот . 45 (10): 6023–6036. дои : 10.1093/нар/gkx135 . ПМЦ   5449617 . ПМИД   28334758 .
  10. ^ Хорнес Т.П., Клементи Н., Фазерл К., Гласнер Х., Брейкер К., Линднер Х. и др. (январь 2016 г.). «Нуклеотидные модификации бактериальных информационных РНК регулируют их трансляцию и способны перемонтировать генетический код» . Исследования нуклеиновых кислот . 44 (2): 852–862. дои : 10.1093/nar/gkv1182 . ПМЦ   4737146 . ПМИД   26578598 .
  11. ^ Вурм Дж.П., Гриз М., Бахр У., Хелд М., Хекель А., Карас М. и др. (март 2012 г.). «Идентификация фермента, ответственного за N1-метилирование псевдоуридина 54 в тРНК архей» . РНК . 18 (3): 412–420. дои : 10.1261/rna.028498.111 . ПМК   3285930 . ПМИД   22274954 . Напротив, у большинства архей это положение занимает другой гипермодифицированный нуклеотид: изостерический N1-метилированный псевдоуридин.
  12. ^ Орландини фон Ниссен А.Г., Полеганов М.А., Рехнер С., Плашке А., Кранц Л.М., Фессер С. и др. (апрель 2019 г.). «Улучшение доставки терапевтических генов на основе мРНК путем увеличения экспрессии 3'-UTR, идентифицированных с помощью скрининга клеточной библиотеки» . Молекулярная терапия . 27 (4): 824–836. дои : 10.1016/j.ymthe.2018.12.011 . ПМК   6453560 . ПМИД   30638957 .
  13. ^ Чжао Л., Сет А., Вибово Н., Чжао С.Х., Миттер Н., Ю.С., Мидделберг А.П. (январь 2014 г.). «Наночастичные вакцины» . Вакцина . 32 (3): 327–337. doi : 10.1016/j.vaccine.2013.11.069 . ПМИД   24295808 .
  14. ^ Карлссон Л., Кларк Дж.К., Йен С., Грегуар Ф., Олбери Т., Биллгер М. и др. (июнь 2018 г.). «Биосовместимая, очищенная мРНК VEGF-A улучшает функцию сердца после внутрисердечной инъекции через 1 неделю после инфаркта миокарда у свиней» . Молекулярная терапия. Методы и клинические разработки . 9 : 330–346. дои : 10.1016/j.omtm.2018.04.003 . ПМК   6054703 . ПМИД   30038937 .
  15. ^ Карико К., Бакштейн М., Ни Х., Вайсман Д. (август 2005 г.). «Подавление распознавания РНК Toll-подобными рецепторами: влияние модификации нуклеозидов и эволюционное происхождение РНК» . Иммунитет . 23 (2): 165–175. doi : 10.1016/j.immuni.2005.06.008 . ПМИД   16111635 .
  16. ^ Jump up to: а б Долгин Э. (сентябрь 2021 г.). «Запутанная история мРНК-вакцин». Природа . 597 (7876): 318–324. Бибкод : 2021Natur.597..318D . дои : 10.1038/d41586-021-02483-w . ПМИД   34522017 . S2CID   237515383 .
  17. ^ «Нобелевская премия по физиологии и медицине 2023 года» .
  18. ^ Корманн, Майкл С.Д.; Хазенпуш, Гюнтер; Анея, Маниш К.; Ника, Габриэла; Флеммер, Андреас В.; Гербер-Жонат, Сюзанна; Хуппманн, Марселин; Мэйс, Лорен Э.; Иллени, Марта; Шамс, Андреа; Гриз, Матиас; Биттманн, Ирис; Хэндгретингер, Руперт; Хартл, Доминик; Рознекер, Джозеф (февраль 2011 г.). «Экспрессия терапевтических белков после доставки химически модифицированной мРНК мышам» . Природная биотехнология . 29 (2): 154–157. дои : 10.1038/nbt.1733 . ISSN   1546-1696 . ПМИД   21217696 . S2CID   205275040 .
  19. ^ Парди Н., Хоган М.Дж., Пелк Р.С., Мурамацу Х., Андерсен Х., ДеМасо Ч.Р. и др. (март 2017 г.). «Защита от вируса Зика с помощью однократной вакцинации мРНК с модифицированной нуклеозидами низкой дозой» . Природа . 543 (7644): 248–251. Бибкод : 2017Natur.543..248P . дои : 10.1038/nature21428 . ПМК   5344708 . ПМИД   28151488 . мы разработали мощную вакцину против ZIKV… содержащую модифицированный нуклеозид 1-метилпсевдоуридин (m1Ψ)
  20. ^ Ричнер Дж.М., Химансу С., Дауд К.А., Батлер С.Л., Салазар В., Фокс Дж.М. и др. (март 2017 г.). «Вакцины с модифицированной мРНК защищают от инфекции вируса Зика» . Клетка . 168 (6): 1114–1125.e10. дои : 10.1016/j.cell.2017.02.017 . ПМЦ   5388441 . ПМИД   28222903 . Была синтезирована мРНК… где UTP был заменен на 1-метилпсевдоUTP.
  21. ^ Jump up to: а б с Парди Н., Хоган М.Дж., Нарадикян М.С., Паркхаус К., Кейн Д.В., Джонс Л. и др. (июнь 2018 г.). «Вакцины с модифицированной нуклеозидами мРНК индуцируют мощные реакции Т-фолликулярных хелперов и В-клеточных ответов зародышевого центра» . Журнал экспериментальной медицины . 215 (6): 1571–1588. дои : 10.1084/jem.20171450 . ПМЦ   5987916 . ПМИД   29739835 . В этом исследовании мы характеризуем иммуногенность трех вакцин, состоящих из m1Ψ-модифицированных, FPLC-очищенных мРНК-LNP, кодирующих оболочку ВИЧ-1 (Env), ZIKV prM-E и гемагглютинина вируса гриппа (HA).
  22. ^ Мейер М, Хуанг Э, Южаков О, Раманатан П, Чиарамелла Г, Букреев А (январь 2018 г.). «Модифицированные вакцины на основе мРНК вызывают устойчивые иммунные реакции и защищают морских свинок от болезни, вызванной вирусом Эбола» . Журнал инфекционных болезней . 217 (3): 451–455. дои : 10.1093/infdis/jix592 . ПМЦ   5853918 . ПМИД   29281112 . Были синтезированы две мРНК-вакцины... в которых УТФ были заменены на 1-метилпсевдоУТФ.
  23. ^ Мораис П., Адачи Х., Ю.Т. (04.11.2021). «Критический вклад псевдоуридина в мРНК вакцин против COVID-19» . Границы клеточной биологии и биологии развития . 9 : 789427. doi : 10.3389/fcell.2021.789427 . ПМК   8600071 . ПМИД   34805188 .
  24. ^ «Pfizer и BioNTech празднуют историческое первое разрешение на использование вакцины для профилактики COVID-19 в США» . www.businesswire.com . 12 декабря 2020 г.
  25. ^ Полак Ф.П., Томас С.Дж., Китчин Н., Абсалон Дж., Гуртман А., Локхарт С. и др. (декабрь 2020 г.). «Безопасность и эффективность вакцины мРНК BNT162b2 Covid-19» . Медицинский журнал Новой Англии . 383 (27): 2603–2615. дои : 10.1056/NEJMoa2034577 . ПМЦ   7745181 . ПМИД   33301246 . S2CID   228087117 .
  26. ^ Хоманн-Джедди С (10 ноября 2020 г.). «Надежда BNT162b2: как работают мРНК-вакцины?» . Фармацевтическая газета (на немецком языке) . Проверено 28 ноября 2020 г.
  27. ^ Аббаси Дж. (сентябрь 2020 г.). «COVID-19 и мРНК-вакцины — первое крупное испытание нового подхода» . ДЖАМА . 324 (12): 1125–1127. дои : 10.1001/jama.2020.16866 . ПМИД   32880613 . S2CID   221476409 .
  28. ^ Фогель А., Каневский И., Че Ю., Суонсон К., Муик А., Формер М. и др. (8 сентября 2020 г.). «Префузионная РНК-вакцина SARS-CoV-2 обладает высокой иммуногенностью и предотвращает легочную инфекцию у приматов, кроме человека» (PDF) . биоRxiv . дои : 10.1101/2020.09.08.280818 . S2CID   221589144 .
  29. ^ «Условия авторизации вакцины Pfizer/BioNTech против COVID-19» (Решение). Агентство по регулированию лекарственных средств и товаров медицинского назначения. 8 декабря 2020 г.
  30. ^ Офис комиссара (14 декабря 2020 г.). «Вакцина Pfizer-BioNTech против COVID-19» . www.fda.gov (Решение). США FDA .
  31. ^ Краммер Ф. (октябрь 2020 г.). «Вакцина против SARS-CoV-2 находится в разработке» . Природа . 586 (7830): 516–527. Бибкод : 2020Natur.586..516K . дои : 10.1038/s41586-020-2798-3 . ПМИД   32967006 . S2CID   221887746 .
  32. ^ «Трубопровод Модерны» . Модерна . Проверено 28 ноября 2020 г.
  33. ^ Долгин Э (ноябрь 2020 г.). «Вакцины против COVID-19 готовы к выпуску, но влияние на пандемию неясно». Природная биотехнология : d41587–020–00022-у. дои : 10.1038/d41587-020-00022-y . ПМИД   33239758 . S2CID   227176634 .
  34. ^ "COVID-19" . КюрВак . Проверено 21 декабря 2020 г.
  35. ^ Долгин Э (июнь 2021 г.). «Ухудшение качества вакцины CureVac против COVID подчеркивает проблемы разработки мРНК» . Природа . 594 (7864): 483. Бибкод : 2021Natur.594..483D . дои : 10.1038/d41586-021-01661-0 . ПМИД   34145413 . S2CID   235480198 .
  36. ^ Каур К., Занги Л. (декабрь 2020 г.). «Модифицированная мРНК как терапевтический инструмент для сердца» . Сердечно-сосудистые препараты и терапия . 34 (6): 871–880. дои : 10.1007/s10557-020-07051-4 . ПМЦ   7441140 . ПМИД   32822006 .
  37. ^ Занги Л., Луи КО, фон Гиз А., Ма К., Эбина В., Пташек Л.М. и др. (октябрь 2013 г.). «Модифицированная мРНК управляет судьбой клеток-предшественников сердца и индуцирует регенерацию сосудов после инфаркта миокарда» . Природная биотехнология . 31 (10): 898–907. дои : 10.1038/nbt.2682 . ПМК   4058317 . ПМИД   24013197 .
  38. ^ Тер Хуурне, Менно; Паркер, Бенджамин Л.; Лю, Нин Цин; Цянь, Элизабет Линг; Вивьен, Селин; Каравендзас, Кэти; Миллс, Ричард Дж.; Сэвилл, Дженнифер Т.; Абу-Бонсра, папа; Уайз, Андреа Ф.; Хадсон, Джеймс Э.; Талбот, Эндрю С.; Финн, Патрик Ф.; Мартини, Паоло Г.В.; Фуллер, Мария (07 сентября 2023 г.). «Обработка GLA-модифицированной РНК снижает уровни GB3 в кардиомиоцитах, полученных из ИПСК, у людей, пораженных болезнью Фабри» . Американский журнал генетики человека . 110 (9): 1600–1605. дои : 10.1016/j.ajhg.2023.07.013 . ISSN   1537-6605 . ПМЦ   10502840 . ПМИД   37607539 .
  39. ^ Макнамара М.А., Наир С.К., Холл Е.К. (2015). «РНК-вакцины в иммунотерапии рака» . Журнал иммунологических исследований . 2015 : 794528. doi : 10.1155/2015/794528 . ПМЦ   4668311 . ПМИД   26665011 .
  40. ^ Вербеке Р., Лентакер И., Уэйтек Л., Брекпот К., Ван Бокстал М., Декамп Б. и др. (ноябрь 2017 г.). «Совместная доставка нуклеозид-модифицированной мРНК и агонистов TLR для иммунотерапии рака: восстановление иммуногенности иммунотихой мРНК». Журнал контролируемого выпуска . 266 : 287–300. дои : 10.1016/j.jconrel.2017.09.041 . ПМИД   28987878 . S2CID   20794075 .

Дальнейшее чтение

[ редактировать ]
Scholia имеет профиль модифицированной нуклеозидами информационной РНК (Q103194381) .
Retrieved from "https://en.wikipedia.org/w/index.php?title=Nucleoside-modified_messenger_RNA&oldid=1209541132"
Arc.Ask3.Ru: конец переведенного документа.
Arc.Ask3.Ru
Номер скриншота №: 2ff5f17c88fad9819740c33eb5cbe716__1708590540
URL1:https://arc.ask3.ru/arc/aa/2f/16/2ff5f17c88fad9819740c33eb5cbe716.html
Заголовок, (Title) документа по адресу, URL1:
Nucleoside-modified messenger RNA - Wikipedia
Данный printscreen веб страницы (снимок веб страницы, скриншот веб страницы), визуально-программная копия документа расположенного по адресу URL1 и сохраненная в файл, имеет: квалифицированную, усовершенствованную (подтверждены: метки времени, валидность сертификата), открепленную ЭЦП (приложена к данному файлу), что может быть использовано для подтверждения содержания и факта существования документа в этот момент времени. Права на данный скриншот принадлежат администрации Ask3.ru, использование в качестве доказательства только с письменного разрешения правообладателя скриншота. Администрация Ask3.ru не несет ответственности за информацию размещенную на данном скриншоте. Права на прочие зарегистрированные элементы любого права, изображенные на снимках принадлежат их владельцам. Качество перевода предоставляется как есть. Любые претензии, иски не могут быть предъявлены. Если вы не согласны с любым пунктом перечисленным выше, вы не можете использовать данный сайт и информация размещенную на нем (сайте/странице), немедленно покиньте данный сайт. В случае нарушения любого пункта перечисленного выше, штраф 55! (Пятьдесят пять факториал, Денежную единицу (имеющую самостоятельную стоимость) можете выбрать самостоятельно, выплаичвается товарами в течение 7 дней с момента нарушения.)