НМНАТ1

НМНАТ1
Доступные структуры
ПДБ	Поиск ортологов: PDBe RCSB
показывать Список идентификационных кодов PDB
	1GZU, 1KKU, 1KQN, 1KQO, 1KR2
Идентификаторы
Псевдонимы	NMNAT1 , LCA9, NMNAT, PNAT1, никотинамиднуклеотидаденилилтрансфераза 1, SHILCA
Внешние идентификаторы	Опустить : 608700 ; МГИ : 1913704 ; Гомологен : 39074 ; GeneCards : NMNAT1 ; OMA : NMNAT1 — ортологи
показывать Местоположение гена ( человек )
Chr.	Chromosome 1 (human)
End	9,985,501 bp
показывать Местоположение гена ( Мышь )
Chr.	Chromosome 4 (mouse)
End	149,569,659 bp
показывать экспрессии РНК Характер
	Top expressed in
	muscle of thigh; ; mucosa of transverse colon; ; testicle; ; gastrocnemius muscle; ; islet of Langerhans; ; monocyte; ; Achilles tendon; ; stromal cell of endometrium; ; rectum; ; apex of heart;
	Top expressed in
	otic placode; ; otic vesicle; ; saccule; ; muscle of thigh; ; right kidney; ; quadriceps femoris muscle; ; tibialis anterior muscle; ; skeletal muscle tissue; ; embryo; ; intercostal muscle;
	More reference expression data
	n/a
показывать Генная онтология
Molecular function	transferase activity; nucleotide binding; nucleotidyltransferase activity; protein binding; ATP binding; catalytic activity; nicotinamide-nucleotide adenylyltransferase activity; nicotinate-nucleotide adenylyltransferase activity; identical protein binding;
Cellular component	nucleus; nucleoplasm; nuclear body; cytoplasm;
Biological process	pyridine nucleotide biosynthetic process; NAD metabolic process; NAD biosynthetic process; biosynthesis; 'de novo' NAD biosynthetic process from aspartate; response to wounding; ATP generation from poly-ADP-D-ribose; positive regulation of MAPK cascade; negative regulation of neuron apoptotic process; negative regulation of apoptotic DNA fragmentation; nucleotide biosynthetic process;
	Sources:Amigo / QuickGO
скрывать Ортологи
	64802
	66454
	ENSG00000173614
	ENSMUSG00000028992
	Q9HAN9
	Q9EPA7
	НМ_001297778 ; НМ_001297779 ; НМ_022787
	НМ_133435 ; НМ_001356357
	НП_001284707 ; НП_001284708 ; НП_073624
	НП_597679 ; НП_001343286
	Викиданные
Просмотр/редактирование человека	Просмотр/редактирование мыши

Никотинамидмононуклеотидаденилилтрансфераза 1 ( NMNAT1 ) представляет собой фермент , который у человека кодируется nmnat1 геном . ^{[ 5 ]}^{[ 6 ]}^{[ 7 ]} Он является членом никотинамид-нуклеотид-аденилилтрансфераз (NMNAT), которые катализируют синтез никотинамидадениндинуклеотида (NAD). ^{[ 8 ]}

Функция

Коэнзим НАД и его производные участвуют в сотнях метаболических окислительно-восстановительных реакций и используются в АДФ-рибозилировании белков , гистонов деацетилировании и в некоторых Са ²⁺ сигнальные пути. NMNAT (EC 2.7.7.1) является центральным ферментом биосинтеза НАД, катализирующим конденсацию мононуклеотида никотинамида (NMN) или мононуклеотида никотиновой кислоты (NaMN) с фрагментом AMP АТФ с образованием НАД или NaAD. ^{[ 7 ]}

NMNAT1 является наиболее широко экспрессируемым из трех ортологичных генов с активностью никотинамид-нуклеотид-аденилилтрансферазы (NMNAT). Генно-инженерные мыши, лишенные NMNAT1, умирают во время раннего эмбриогенеза, что указывает на критическую роль этого гена в жизнеспособности организма. ^{[ 9 ]} Напротив, мыши, лишенные NMNAT2 , который экспрессируется преимущественно в нервных тканях, завершают развитие, но умирают вскоре после рождения. Однако NMNAT1 не важен для жизнеспособности клеток, поскольку гомозиготная делеция этого гена происходит в опухолях и клеточных линиях глиобластомы. Однако другие опухоли, такие как остеосаркома , увеличивают экспрессию NMNAT1 при воздействии повреждающих ДНК агентов, а инактивация гена nmnat1 делает эти клетки более чувствительными химиотерапии цисплатином к . ^{[ 10 ]} Этот последний эффект включает снижение уровня ядерного НАД в клетках, нокаутных по NMNAT1, и нарушение чувствительности к повреждению ДНК с помощью НАД-зависимого фермента, реагирующего на разрыв ДНК, поли-(АДФ-рибозы)-полимеразы-1 (PARP1). ^{[ 10 ]} Зависимость клеток остеосаркомы от НАД, происходящего из NMNAT1, для PARP1-зависимой репарации и выживания ДНК не ограничивается раковыми клетками, обработанными цисплатином, но, как сообщается, также встречается в актиномицином D. линиях опухолевых клеток, обработанных ^{[ 11 ]} Эти данные позволяют предположить, что ядерный синтез НАД с помощью NMNAT1 может представлять собой терапевтическую мишень при остеосаркоме и, возможно, также и в других опухолях. ^{[ 10 ]}^{[ 11 ]}

Ферментативная активность NMNAT, вероятно, важна на клеточном уровне, поскольку полное устранение активности NMNAT в модельных организмах приводит к клеточной нежизнеспособности. ^{[ 12 ]}

Усиление NMNAT1 противодействует действиям SARM1 , которые могут привести к дегенерации аксонов. ^{[ 13 ]} но этот эффект не связан с предотвращением истощения НАД+ SARM1. ^{[ 8 ]}

Клиническая значимость

Было показано, что мутации в этом гене связаны с формой LCA9 врожденного амавроза Лебера , патологии дегенерации сетчатки . ^{[ 14 ]}^{[ 8 ]}^{[ 15 ]}

Старение

У старых мышей наблюдается значительное снижение продуктов гена NMNAT1 в печени (которая является основным местом de novo ). синтеза NAD+ ^{[ 16 ]} Все NMNAT продукты изоформ гена также уменьшаются с возрастом у мышей в почках, ооцитах и толстой кишке. ^{[ 16 ]}

Ссылки

^ Перейти обратно: ^а ^б ^с GRCh38: Версия Ensembl 89: ENSG00000173614 – Ensembl , май 2017 г.
^ Перейти обратно: ^а ^б ^с GRCm38: выпуск Ensembl 89: ENSMUSG00000028992 – Ensembl , май 2017 г.
^ «Ссылка на Human PubMed:» . Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
^ «Ссылка на Mouse PubMed:» . Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
^ Швайгер М., Хенниг К., Лернер Ф., Ньер М., Хирш-Кауфман М., Шпехт Т., Вайзе С., Оэй С.Л., Циглер М. (март 2001 г.). «Характеристика рекомбинантной человеческой никотинамидмононуклеотидаденилаттрансферазы (NMNAT), ядерного фермента, необходимого для синтеза НАД» . ФЭБС Летт . 492 (1–2): 95–100. дои : 10.1016/S0014-5793(01)02180-9 . ПМИД 11248244 .
^ Эмануэлли М., Карневали Ф., Саккуччи Ф., Пьерелла Ф., Амичи А., Рафаэлли Н., Магни Дж. (февраль 2001 г.). «Молекулярное клонирование, хромосомная локализация, уровни мРНК в тканях, бактериальная экспрессия и ферментативные свойства аденилилтрансферазы NMN человека» . J Биол Хим . 276 (1): 406–12. дои : 10.1074/jbc.M008700200 . ПМИД 11027696 .
^ Перейти обратно: ^а ^б «Ген Энтрез: NMNAT1 никотинамиднуклеотидаденилилтрансфераза 1» .
^ Перейти обратно: ^а ^б ^с Бразил Дж. М., Ли С., Чжу Ю., Чжай Р. Г. (2017). «NMNAT: Это НАД+синтаза… Это шаперон… Это нейропротектор» . Текущее мнение в области генетики и развития . 44 : 156–162. дои : 10.1016/j.gde.2017.03.014 . ПМК 5515290 . ПМИД 28445802 .
^ Флетчер Р.С., Лавери Г.Г. (2018). «Появление никотинамидрибозидкиназы в регуляции метаболизма НАД+» . Журнал молекулярной эндокринологии . 61 (3): Р107–Р121. doi : 10.1530/JME-18-0085 . ПМК 6145238 . ПМИД 30307159 .
^ Перейти обратно: ^а ^б ^с Целую, Александра; Радули, Петер Арнольд; Регдон, Жолт; Полгар, Жужанна; Тарапчак, Сабольч; Стурниоло, Изотта; Эль-Хамоли, Тарек; Вираг, Ласло; Хегедуш, Чаба (07.05.2020). «Нацеленный на ядерный синтез НАД+ ингибирует восстановление ДНК, ухудшает метаболическую адаптацию и повышает химиочувствительность клеток остеосаркомы U-2OS» . Раки . 12 (5): Е1180. дои : 10.3390/cancers12051180 . ISSN 2072-6694 . ПМЦ 7281559 . ПМИД 32392755 .
^ Перейти обратно: ^а ^б Целую, Александра; Чикос, Чаба; Регдон, Жолт; Полгар, Жужанна; Вираг, Ласло; Хегедуш, Чаба (18 августа 2021 г.). «NMNAT1 является фактором выживания при актиномицин-D-индуцированной гибели клеток остеосаркомы» . Международный журнал молекулярных наук . 22 (16): 8869. doi : 10.3390/ijms22168869 . ISSN 1422-0067 . ПМЦ 8396190 . ПМИД 34445574 .
^ Мюллер Ф.Л., Колла С., Аквиланти Э. и др. (август 2012 г.). «Удаления пассажиров создают терапевтические уязвимости при раке» . Природа . 488 (7411): 337–42. Бибкод : 2012Natur.488..337M . дои : 10.1038/nature11331 . ПМЦ 3712624 . ПМИД 22895339 .
^ Сасаки Ю, Накагава Т, Мао Х, ДиАнтонио А, Милбрандт Дж (октябрь 2016 г.). "+ истощение " электронная жизнь 5 . doi : 10.7554/eLife.19749 . ПМК 5063586 . ПМИД 27735788 .
^ Кенекуп Р.К., Ван Х., Маевски Дж., Ван Х., Лопес И., Рен Х., Чен Ю., Ли Ю., Фишман Г.А., Джинеад М., Шварцентрубер Дж., Соланки Н., Трабулси Э.И., Ченг Дж., Логан К.В., МакКиббин М., Хейворд Б.Е. , Парри Д.А., Джонсон К.А., Нагиб М., Поултер Дж.А., Мохамед М.Д., Джафри Х., . Рашид Ю., Тейлор Г.Р., Кесер В., Мардон Дж., Сюй Х., Инглхерн К.Ф., Фу К., Тумс К., Чен Р. (сентябрь 2012 г.). «Мутации в NMNAT1 вызывают врожденный амавроз Лебера и определяют новый путь развития дегенерации сетчатки» . Нат. Жене 44 (9). Обнаружение генов редких заболеваний (FORGE) Канадский консорциум: 1035–9. дои : 10.1038/ng.2356 . ПМЦ 3657614 . ПМИД 22842230 .
^ Джадеджа Р.Н., Тунаоджам MC, Мартин П.М. (2020). «Влияние метаболизма НАД + на старение сетчатки и дегенерацию сетчатки» . Окислительная медицина и клеточное долголетие . 2020 : 2692794. дои : 10.1155/2020/2692794 . ПМЦ 7238357 . ПМИД 32454935 .
^ Перейти обратно: ^а ^б Макрейнольдс М.Р., Челлаппа К., Баур Дж.А. (2020). «Возрастное снижение НАД+» . Экспериментальная геронтология . 134 : 110888. doi : 10.1016/j.exger.2020.110888 . ПМЦ 7442590 . ПМИД 32097708 .

Дальнейшее чтение

Маруяма К., Сугано С. (1994). «Олиго-кэпирование: простой метод замены кэп-структуры эукариотических мРНК олигорибонуклеотидами». Джин . 138 (1–2): 171–4. дои : 10.1016/0378-1119(94)90802-8 . ПМИД 8125298 .
Гаравалья С., Д'Анджело И., Эмануэлли М. и др. (2002). «Структура аденилилтрансферазы NMN человека. Ключевой ядерный фермент для гомеостаза НАД» . Ж. Биол. Хим . 277 (10): 8524–30. дои : 10.1074/jbc.M111589200 . ПМИД 11751893 .
Вернер Э., Зиглер М., Лернер Ф. и др. (2002). «Кристаллизация и предварительный рентгеноструктурный анализ никотинамидмононуклеотидаденилилтрансферазы человека (NMNAT)». Акта Кристаллогр. Д. 58 (Часть 1): 140–2. Бибкод : 2002AcCrD..58..140W . дои : 10.1107/S0907444901017437 . ПМИД 11752792 .
Чжоу Т., Курнасов О., Томчик Д.Р. и др. (2002). «Структура человеческой никотинамид/мононуклеотид-аденилилтрансферазы никотиновой кислоты. Основа двойной субстратной специфичности и активации онколитического агента тиазофурина» . Ж. Биол. Хим . 277 (15): 13148–54. дои : 10.1074/jbc.M111469200 . ПМИД 11788603 .
Фернандо Ф.С., Конфорти Л., Този С. и др. (2002). «Человеческий гомолог гена, мутировавшего у мышей с медленной валлеровской дегенерацией (C57BL/Wld(s))». Джин . 284 (1–2): 23–9. дои : 10.1016/S0378-1119(02)00394-3 . ПМИД 11891043 .
Вернер Э., Зиглер М., Лернер Ф. и др. (2002). «Кристаллическая структура никотинамидмононуклеотидаденилилтрансферазы человека в комплексе с NMN» . ФЭБС Летт . 516 (1–3): 239–44. дои : 10.1016/S0014-5793(02)02556-5 . ПМИД 11959140 .
Рафаэлли Н., Сорчи Л., Амичи А. и др. (2002). «Идентификация новой человеческой никотинамидмононуклеотидаденилилтрансферазы». Биохим. Биофиз. Коммунальный Рес . 297 (4): 835–40. дои : 10.1016/S0006-291X(02)02285-4 . ПМИД 12359228 .
Чжан X, Курнасов ОВ, Картикеян С и др. (2003). «Структурная характеристика цитозольной аденилилтрансферазы NMN/NaMN человека и ее значение в биосинтезе НАД человека» . Ж. Биол. Хим . 278 (15): 13503–11. дои : 10.1074/jbc.M300073200 . ПМИД 12574164 .
Яловиц Дж.А., Сяо С., Биджу М.П. и др. (2004). «Характеристика никотинамид-5'-мононуклеотидаденилилтрансферазы-2 головного мозга человека и ее экспрессия в поджелудочной железе человека» . Биохим. Дж . 377 (Часть 2): 317–26. дои : 10.1042/BJ20030518 . ПМЦ 1223862 . ПМИД 14516279 .
Сузуки Ю., Ямашита Р., Широта М. и др. (2004). «Сравнение последовательностей генов человека и мыши обнаруживает гомологичную блочную структуру в областях промотора» . Геном Рез . 14 (9): 1711–8. дои : 10.1101/гр.2435604 . ПМК 515316 . ПМИД 15342556 .
Бергер Ф., Лау С., Дальманн М., Циглер М. (2006). «Субклеточное разделение и дифференциальные каталитические свойства трех изоформ никотинамидмононуклеотидаденилилтрансферазы человека» . Ж. Биол. Хим . 280 (43): 36334–41. дои : 10.1074/jbc.M508660200 . ПМИД 16118205 .
Олсен Дж.В., Благоев Б., Гнад Ф. и др. (2006). «Глобальная, in vivo и сайт-специфическая динамика фосфорилирования в сигнальных сетях» . Клетка . 127 (3): 635–48. дои : 10.1016/j.cell.2006.09.026 . ПМИД 17081983 . S2CID 7827573 .
Бергер Ф., Лау С., Зиглер М. (2007). «Регуляция активности поли(АДФ-рибозы)-полимеразы 1 с помощью состояния фосфорилирования ядерного фермента биосинтеза НАД NMN-аденилаттрансферазы 1» . Учеб. Натл. акад. наук. США . 104 (10): 3765–70. Бибкод : 2007PNAS..104.3765B . дои : 10.1073/pnas.0609211104 . ПМК 1820658 . ПМИД 17360427 .

[refGRCh38Ensembl-1] Перейти обратно: ^а ^б ^с GRCh38: Версия Ensembl 89: ENSG00000173614 – Ensembl , май 2017 г.

[refGRCm38Ensembl-2] Перейти обратно: ^а ^б ^с GRCm38: выпуск Ensembl 89: ENSMUSG00000028992 – Ensembl , май 2017 г.

[3] «Ссылка на Human PubMed:» . Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .

[4] «Ссылка на Mouse PubMed:» . Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .

[pmid11248244-5] Швайгер М., Хенниг К., Лернер Ф., Ньер М., Хирш-Кауфман М., Шпехт Т., Вайзе С., Оэй С.Л., Циглер М. (март 2001 г.). «Характеристика рекомбинантной человеческой никотинамидмононуклеотидаденилаттрансферазы (NMNAT), ядерного фермента, необходимого для синтеза НАД» . ФЭБС Летт . 492 (1–2): 95–100. дои : 10.1016/S0014-5793(01)02180-9 . ПМИД 11248244 .

[pmid11027696-6] Эмануэлли М., Карневали Ф., Саккуччи Ф., Пьерелла Ф., Амичи А., Рафаэлли Н., Магни Дж. (февраль 2001 г.). «Молекулярное клонирование, хромосомная локализация, уровни мРНК в тканях, бактериальная экспрессия и ферментативные свойства аденилилтрансферазы NMN человека» . J Биол Хим . 276 (1): 406–12. дои : 10.1074/jbc.M008700200 . ПМИД 11027696 .

[entrez-7] Перейти обратно: ^а ^б «Ген Энтрез: NMNAT1 никотинамиднуклеотидаденилилтрансфераза 1» .

[pmid28445802-8] Перейти обратно: ^а ^б ^с Бразил Дж. М., Ли С., Чжу Ю., Чжай Р. Г. (2017). «NMNAT: Это НАД+синтаза… Это шаперон… Это нейропротектор» . Текущее мнение в области генетики и развития . 44 : 156–162. дои : 10.1016/j.gde.2017.03.014 . ПМК 5515290 . ПМИД 28445802 .

[pmid30307159-9] Флетчер Р.С., Лавери Г.Г. (2018). «Появление никотинамидрибозидкиназы в регуляции метаболизма НАД+» . Журнал молекулярной эндокринологии . 61 (3): Р107–Р121. doi : 10.1530/JME-18-0085 . ПМК 6145238 . ПМИД 30307159 .

[:0-10] Перейти обратно: ^а ^б ^с Целую, Александра; Радули, Петер Арнольд; Регдон, Жолт; Полгар, Жужанна; Тарапчак, Сабольч; Стурниоло, Изотта; Эль-Хамоли, Тарек; Вираг, Ласло; Хегедуш, Чаба (07.05.2020). «Нацеленный на ядерный синтез НАД+ ингибирует восстановление ДНК, ухудшает метаболическую адаптацию и повышает химиочувствительность клеток остеосаркомы U-2OS» . Раки . 12 (5): Е1180. дои : 10.3390/cancers12051180 . ISSN 2072-6694 . ПМЦ 7281559 . ПМИД 32392755 .

[:1-11] Перейти обратно: ^а ^б Целую, Александра; Чикос, Чаба; Регдон, Жолт; Полгар, Жужанна; Вираг, Ласло; Хегедуш, Чаба (18 августа 2021 г.). «NMNAT1 является фактором выживания при актиномицин-D-индуцированной гибели клеток остеосаркомы» . Международный журнал молекулярных наук . 22 (16): 8869. doi : 10.3390/ijms22168869 . ISSN 1422-0067 . ПМЦ 8396190 . ПМИД 34445574 .

[12] Мюллер Ф.Л., Колла С., Аквиланти Э. и др. (август 2012 г.). «Удаления пассажиров создают терапевтические уязвимости при раке» . Природа . 488 (7411): 337–42. Бибкод : 2012Natur.488..337M . дои : 10.1038/nature11331 . ПМЦ 3712624 . ПМИД 22895339 .

[13] Сасаки Ю, Накагава Т, Мао Х, ДиАнтонио А, Милбрандт Дж (октябрь 2016 г.). "+ истощение " электронная жизнь 5 . doi : 10.7554/eLife.19749 . ПМК 5063586 . ПМИД 27735788 .

[pmid22842230-14] Кенекуп Р.К., Ван Х., Маевски Дж., Ван Х., Лопес И., Рен Х., Чен Ю., Ли Ю., Фишман Г.А., Джинеад М., Шварцентрубер Дж., Соланки Н., Трабулси Э.И., Ченг Дж., Логан К.В., МакКиббин М., Хейворд Б.Е. , Парри Д.А., Джонсон К.А., Нагиб М., Поултер Дж.А., Мохамед М.Д., Джафри Х., . Рашид Ю., Тейлор Г.Р., Кесер В., Мардон Дж., Сюй Х., Инглхерн К.Ф., Фу К., Тумс К., Чен Р. (сентябрь 2012 г.). «Мутации в NMNAT1 вызывают врожденный амавроз Лебера и определяют новый путь развития дегенерации сетчатки» . Нат. Жене 44 (9). Обнаружение генов редких заболеваний (FORGE) Канадский консорциум: 1035–9. дои : 10.1038/ng.2356 . ПМЦ 3657614 . ПМИД 22842230 .

[pmid32454935-15] Джадеджа Р.Н., Тунаоджам MC, Мартин П.М. (2020). «Влияние метаболизма НАД + на старение сетчатки и дегенерацию сетчатки» . Окислительная медицина и клеточное долголетие . 2020 : 2692794. дои : 10.1155/2020/2692794 . ПМЦ 7238357 . ПМИД 32454935 .

[pmid32097708-16] Перейти обратно: ^а ^б Макрейнольдс М.Р., Челлаппа К., Баур Дж.А. (2020). «Возрастное снижение НАД+» . Экспериментальная геронтология . 134 : 110888. doi : 10.1016/j.exger.2020.110888 . ПМЦ 7442590 . ПМИД 32097708 .

[1]

[2]

[ 3 ]

[ 4 ]

[ 5 ]

[ 6 ]

[ 7 ]

[ 8 ]

[ 9 ]

[ 10 ]

[ 11 ]

[ 12 ]

[ 13 ]

[ 14 ]

[ 15 ]

[ 16 ]