Дефект транспортера креатина
| Дефект транспортера креатина | |
|---|---|
 | |
| Специальность | Медицинская генетика |
| Причины | Дефицит транспортера креатина |
| Метод диагностики | Генетическое тестирование, магнитно-резонансная спектроскопия, анализ крови и мочи. |
Дефицит транспортера креатина (ДКТ) — это врожденная ошибка метаболизма креатина , при которой креатин не транспортируется должным образом в мозг и мышцы из-за дефектных транспортеров креатина. CTD — это Х-сцепленное вызванное мутацией SLC6A8 заболевание , . SLC6A8 расположен по адресу Xq28 . [ 1 ] У гемизиготных мужчин с ДСТ наблюдаются нарушения речи и поведения, интеллектуальные нарушения , задержка развития, судороги и аутистическое поведение . Гетерозиготные женщины с ЗСТ обычно проявляют меньше и менее серьезные симптомы. [ 1 ] [ 2 ] [ 3 ] CTD — это один из трех различных типов церебрального дефицита креатина (CCD). Двумя другими типами CCD являются дефицит гуанидиноацетатметилтрансферазы (GAMT) и дефицит L-аргинин:глицинамидинотрансферазы (AGAT) . Клиническая картина ДСТ аналогична недостаточности ГАМТ и АГАТ. [ 4 ] [ 1 ] CTD был впервые выявлен в 2001 году при наличии гемизиготного нонсенс-изменения в SLC6A8 у пациента мужского пола. [ 1 ]
Признаки и симптомы
[ редактировать ]Как правило, у большинства людей с дефектом транспортера креатина наблюдаются следующие симптомы различной степени тяжести: задержка и регресс развития, умственная отсталость и нарушения экспрессивной и когнитивной речи. [ 5 ] Однако несколько исследований показали более широкий спектр симптомов, включая, помимо прочего, дефицит внимания и гиперактивность с импульсивностью, миопатию , гипотонию , семантико-прагматическое языковое расстройство , оральную диспраксию , экстрапирамидное двигательное расстройство , запор, отсутствие речевого развития, судороги и эпилепсия . [ 6 ] [ 2 ] [ 3 ] [ 7 ] Кроме того, симптомы могут значительно различаться у гемизиготных мужчин и гетерозиготных женщин, хотя у гемизиготных мужчин симптомы обычно более серьезные. У гемизиготных мужчин чаще наблюдаются судороги, задержка роста, тяжелая умственная отсталость и серьезные нарушения выразительной речи. [ 2 ] [ 3 ] У гетерозиготных женщин чаще наблюдаются легкие умственные нарушения, нарушения конфронтационного именования и вербальной памяти, а также проблемы с обучением и поведением. [ 6 ] [ 2 ] [ 8 ]
Генетика
[ редактировать ]CTD вызван патогенными вариантами SLC6A8 , расположенными в Xq28. SLC6A8 содержит 13 экзонов и распространяется по 8,5 т.п. геномной ДНК (гДНК). [ 9 ] Наличие гемизиготных вариантов у мужчин и гетерозиготных вариантов у женщин в SLC6A8 свидетельствует о том, что CTD наследуется по Х-сцепленному рецессивному типу. Обычно это приводит к тому, что у гемизиготных мужчин наблюдаются тяжелые симптомы, тогда как у гетерозиготных женщин-носителей симптомы, как правило, менее тяжелые и более разнообразные. [ 7 ] [ 8 ]
Механизм
[ редактировать ]Креатинфосфатная система необходима для хранения и передачи энергии, связанной с фосфатом, в мозг и мышцы. Мозг и мышцы имеют особенно высокие метаболические потребности, поэтому креатин является необходимой молекулой в АТФ . гомеостазе [ 10 ] [ 11 ] Что касается мозга, то для того, чтобы креатин достиг мозга, он должен сначала пройти через гематоэнцефалический барьер (ГЭБ). ГЭБ отделяет кровь от интерстициальной жидкости мозга и, следовательно, способен регулировать передачу питательных веществ в мозг из крови. Чтобы пройти через ГЭБ, креатин использует транспортер креатина (CRT). Присутствуя на ГЭБ, ЭЛТ опосредует прохождение креатина из крови в мозг. При транспортировке из крови в мозг креатину приходится постоянно двигаться против градиента концентрации креатина , который присутствует на границе между мозгом и циркулирующей кровью. [ 12 ]
Диагностика
[ редактировать ]Диагноз ДСТ обычно подозревают на основании клинической картины умственной отсталости, нарушений когнитивной и экспрессивной речи и задержки развития. Более того, семейный анамнез Х-сцепленной умственной отсталости, нарушений координации развития и судорог весьма наводит на размышления. [ 13 ] Первоначальный скрининг ЗСТ включает получение образца мочи и измерение соотношения креатина и креатинина . Если соотношение креатина к креатинину больше 1,5, то наличие ДСТ весьма вероятно. Это связано с тем, что большое соотношение указывает на большое количество креатина в моче. [ 7 ] [ 14 ] Это, в свою очередь, указывает на неадекватный транспорт креатина в мозг и мышцы. Однако скрининговый тест мочи часто не позволяет диагностировать гетерозиготных женщин. Исследования показали, что у гетерозиготных женщин в группе значительно снижена концентрация креатина в мозгу, но у отдельных гетерозиготных женщин часто наблюдаются нормальные концентрации креатина в моче. Таким образом, скрининговые тесты мочи ненадежны в качестве стандартного теста для диагностики ЗСТ, особенно у женщин. [ 8 ]
Более надежный и сложный способ определения концентрации креатина в мозге — это протонная магнитно-резонансная спектроскопия in vivo (1H MRS) . In vivo 1H MRS использует сигналы протонов для определения концентрации специфических метаболитов . Этот метод тестирования более надежен, поскольку обеспечивает достаточно точное измерение количества креатина в мозге. Как и в случае с анализом мочи, недостатком использования 1H MRS в качестве теста на CTD является то, что результаты теста можно отнести к любому из церебральных дефицитов креатина. [ 14 ] Самый точный и надежный метод тестирования на CTD — анализ последовательности ДНК S LC6A8 . Анализ ДНК SLC6A8 позволяет идентифицировать местоположение и тип варианта, вызывающего церебральный дефицит креатина. Более того, анализ ДНК SLC6A8 может доказать, что церебральный дефицит креатина обусловлен CTD, а не дефицитом GAMT или AGAT. [ 4 ] [ 7 ] [ 8 ]
Уход
[ редактировать ]CTD трудно лечить, потому что настоящий транспортер, ответственный за транспортировку креатина в мозг и мышцы, неисправен. У больных людей имеется достаточное количество креатина, однако он не может попасть в ткани, где он необходим. Исследования, в которых пероральные добавки моногидрата креатина давались пациентам с ЗСТ, показали, что пациенты не реагировали на лечение. Однако аналогичные исследования, проведенные, в которых пациентам с дефицитом GAMT или AGAT давали пероральные добавки моногидрата креатина, показали, что клинические симптомы пациентов улучшились. Пациенты с ЗСТ не реагируют на пероральные добавки моногидрата креатина, поскольку независимо от количества креатина, который они принимают, транспортер креатина все еще неисправен, и, следовательно, креатин не способен транспортироваться через ГЭБ. [ 14 ] [ 15 ] Учитывая важную роль, которую ГЭБ играет в транспортировке креатина в мозг, и отсутствие реакции на пероральные добавки моногидрата креатина у пациентов с ЗСТ, будущие исследования будут сосредоточены на работе с ГЭБ для доставки креатиновых добавок. [ 12 ] Однако, учитывая ограниченное число пациентов, у которых был выявлен ДСТ, будущие стратегии лечения должны быть более эффективными и действенными при распознавании лиц с ДСТ. [ 1 ] [ 14 ]
Поддержка пациентов
[ редактировать ]Есть две организации, которые поддерживают пациентов и семьи, пострадавшие от дефекта переносчика креатина (CTD). Международная организация Ассоциация дефицита креатина (ACD) поддерживает пациентов со всеми тремя синдромами церебрального дефицита креатина (CCDS), включая дефицит AGAT, дефицит GAMT и CTD. Их миссия — продвигать образование, диагностику и исследования CCDS. Веб-сайт ACD — creatineinfo.org. Французская организация Xtraordinaire представляет семьи, у которых есть родственники с умственной отсталостью, связанной с Х-хромосомой, включая ЗСТ. Веб-сайт Xtraordinaire — xtraordinaire.org.
Ссылки
[ редактировать ]- ^ Jump up to: а б с д и Саломонс, Г.С.; Доорен, С.Дж.М. Ван; Верховен, Нью-Мексико; Марсден, Д.; Шварц, К.; Сесил, КМ; ДеГрау, Ти Джей; Джейкобс, К. (2003). «Х-сцепленный дефект транспортера креатина: обзор». Журнал наследственных метаболических заболеваний . 26 (2–3): 309–318. дои : 10.1023/А:1024405821638 . ISSN 0141-8955 . ПМИД 12889669 . S2CID 7062586 .
- ^ Jump up to: а б с д Хан, Кимберли А.; Саломонс, Гаджа С.; Такелс-Хорн, Дарси; Вуд, Тим С.; Тейлор, Гарольд А.; Шрёр, Ричард Дж.; Лубс, Герберт А.; Джейкобс, Корнелис; Олсон, Рик Л. (2002). «Х-сцепленная умственная отсталость с судорогами и проявлениями носительства вызвана мутацией гена-переносчика креатина (SLC6A8), расположенного в Xq28» . Американский журнал генетики человека . 70 (5): 1349–1356. дои : 10.1086/340092 . ПМК 447610 . ПМИД 11898126 .
- ^ Jump up to: а б с Ансельм, И.М.; Алькурая, ФС; Саломонс, Г.С.; Джейкобс, К.; Фултон, AB; Мазумдар, М.; Ривкин, М.; Фрай, Р.; Пуссен, Т. Янг (2006). «Х-сцепленный дефект транспортера креатина: отчет о двух неродственных мальчиках с тяжелым клиническим фенотипом» . Журнал наследственных метаболических заболеваний . 29 (1): 214–219. дои : 10.1007/s10545-006-0123-4 . ISSN 0141-8955 . ПМЦ 2393549 . ПМИД 16601897 .
- ^ Jump up to: а б «Запись OMIM — № 300352 — СИНДРОМ ЦЕРЕБРАЛЬНОЙ ДЕФИЦИТНОСТИ КРЕАТИНА 1; CCDS1» . www.omim.org . Проверено 27 ноября 2016 г.
- ^ Шульце, Андреас (1 января 2003 г.). «Синдромы дефицита креатина». В Кларке, Джозеф Ф. (ред.). Гуанидиновые соединения в биологии и медицине . Молекулярная и клеточная биохимия. Спрингер США. стр. 143–150. дои : 10.1007/978-1-4615-0247-0_22 . ISBN 9781461349853 .
- ^ Jump up to: а б деГрау, Тон Дж.; Сесил, Ким М.; Байарс, Анна В.; Саломонс, Гаджа С.; Болл, Уильям С.; Джейкобс, Корнелис (1 января 2003 г.). Кларк, Джозеф Ф. (ред.). Гуанидиновые соединения в биологии и медицине . Молекулярная и клеточная биохимия. Спрингер США. стр. 100-1 45–48. дои : 10.1007/978-1-4615-0247-0_6 . ISBN 9781461349853 .
- ^ Jump up to: а б с д Манчини, Германия; Кэтсман-Берревоец, Се; де Ку, Ifm; Арсен, ФК; Камховен, Джей; Хейманс, Дж.; Дюран, М.; ван дер Кнаап, г-жа; Джейкобс, К. (30 января 2005 г.). «Две новые мутации в SLC6A8 вызывают дефект транспортера креатина и характерную Х-сцепленную умственную отсталость в двух неродственных голландских семьях». Американский журнал медицинской генетики, часть A. 132А (3): 288–295. дои : 10.1002/ajmg.a.30473 . ISSN 1552-4833 . ПМИД 15690373 . S2CID 12694913 .
- ^ Jump up to: а б с д ван де Камп, Дж. М.; Манчини, Германия; Пауэлс, Pjw; Вифсалил, От; ван Доорен, Сим; король, я; Стенвег, Я; Джейкобс, К; ван дер Кнаап, г-жа (01 марта 2011 г.). «Клинические особенности и Х-инактивация у женщин, гетерозиготных по дефекту транспортера креатина» . Клиническая генетика . 79 (3): 264–272. дои : 10.1111/j.1399-0004.2010.01460.x . ISSN 1399-0004 . ПМИД 20528887 . S2CID 6514503 .
- ^ Сандовал, Наталья; Бауэр, Дэвид; Бреннер, Волкер; Кой, Йоханнес Ф.; Дрешер, Бернд; Киошис, Петра; Корн, Бернд; Ньякатура, Джеральд; Пустка, Аннемари (15 июля 1996 г.). «Геномная организация гена переносчика креатина человека (CRTR), расположенного в Xq28». Геномика . 35 (2): 383–385. дои : 10.1006/geno.1996.0373 . ПМИД 8661155 .
- ^ Сноу, Родни Дж.; Мерфи, Робин М. (2001). «Креатин и переносчик креатина: обзор». Молекулярная и клеточная биохимия . 224 (1–2): 169–181. дои : 10.1023/А:1011908606819 . ISSN 0300-8177 . ПМИД 11693194 . S2CID 28502746 .
- ^ Штёклер, Сильвия; Ханефельд, Фолкер; Фрам, Йенс (1996). «Креатинзаместительная терапия при дефиците гуанидинацетатметилтрансферазы, новом врожденном нарушении метаболизма». Ланцет . 348 (9030): 789–790. дои : 10.1016/s0140-6736(96)04116-5 . ПМИД 8813986 . S2CID 31345881 .
- ^ Jump up to: а б Оцуки, Сумио; Тачикава, Масанори; Таканага, Хитоми; Симидзу, Хидеми; Ватанабэ, Масахико; Осия, Кен-чи; Терасаки, Тецуя (1 ноября 2002 г.). «Переносчик креатина через гематоэнцефалический барьер является основным путем доставки креатина в мозг ». Журнал церебрального кровотока и метаболизма . 22 (11): 1327–1335. дои : 10.1097/01.WCB.0000033966.83623.7D . ISSN 0271-678X . ПМИД 12439290 .
- ^ Леуцци, Винченцо; Мастранжело, Марио; Баттини, Роберта; Чиони, Джованни (01 февраля 2013 г.). «Врожденные нарушения метаболизма креатина и эпилепсия» . Эпилепсия . 54 (2): 217–227. дои : 10.1111/epi.12020 . ISSN 1528-1167 . ПМИД 23157605 . S2CID 19842465 .
- ^ Jump up to: а б с д Стромбергер, К.; Бодамер, ОА; Штёклер-Ипсироглу, С. (2003). «Клинические характеристики и диагностические признаки врожденных нарушений метаболизма креатина» . Журнал наследственных метаболических заболеваний . 26 (2–3): 299–308. дои : 10.1023/А:1024453704800 . ISSN 0141-8955 . ПМИД 12889668 . S2CID 24963392 .
- ^ Висс, Маркус; Шульце, Андреас (18 июня 2002 г.). «Последствия креатина для здоровья: могут ли пероральные добавки креатина защитить от неврологических и атеросклеротических заболеваний?». Нейронаука . 112 (2): 243–260. дои : 10.1016/S0306-4522(02)00088-X . ПМИД 12044443 . S2CID 24582378 .