БИ 811283

БИ 811283
Юридический статус
Юридический статус	Следственный ;
Идентификаторы
	показывать Название ИЮПАК
Номер CAS	1802182-21-3 ;
Химические и физические данные
Формула	С 28 Ч 38 Ж 3 Н 7 О 2
Молярная масса	561.654 g·mol −1
3D model ( JSmol )	Интерактивное изображение ;
	показывать УЛЫБКИ
	показывать ИнЧИ

BI 811283 представляет собой низкомолекулярный ингибитор белка киназы Aurora B , разрабатываемый компанией Boehringer Ingelheim для использования в качестве противоракового средства . BI 811283 в настоящее время находится на ранних стадиях клинической разработки и проходит первые испытания на людях у пациентов с солидными опухолями и острым миелолейкозом .

Механизм действия

BI 811283 представляет собой низкомолекулярный препарат, который избирательно связывается с АТФ- связывающим карманом киназы Aurora B , ингибируя ее функцию при делении клеток . ^{[ 1 ]} Белок киназы Aurora B (также известный как STK12) представляет собой один из семейства белков , которые играют важную роль в выравнивании, движении и разделении хромосом во время деления клеток . Однако киназа Aurora B вырабатывается во всех делящихся клетках нормальной ткани; Уровни киназы Aurora B аномально повышены при многих типах рака . ^{[ 2 ]}^{[ 3 ]}^{[ 4 ]}^{[ 5 ]}^{[ 6 ]}^{[ 7 ]}^{[ 8 ]}^{[ 9 ]}^{[ 10 ]} Аномально повышенные уровни киназы Aurora B вызывают неравномерное разделение хромосом во время деления клеток, что приводит к образованию клеток с аномальным количеством хромосом , которые являются одновременно причиной и движущей силой рака. ^{[ нужна ссылка ]}

Ингибирование киназы Aurora B с помощью BI 811283 в раковых клетках приводит к образованию клеток с резко аномальным количеством хромосом ( полиплоид ). Как ни странно, ингибирование киназы Aurora B с помощью BI 811283 на самом деле приводит к тому, что образовавшиеся полиплоидные клетки продолжают делиться, однако, поскольку эти клетки имеют серьезные хромосомные аномалии, они в конечном итоге перестают делиться или подвергаются клеточной гибели . ^{[ 1 ]}

Клиническое использование

BI 811283 в настоящее время проходит испытания фазы 1 и 2 и еще не получил лицензии FDA . BI 811283 может быть активен при ряде злокачественных новообразований, которые, как известно, вызывают повышенный уровень киназы Aurora B, включая; немелкоклеточный рак легких , головного мозга , головы и шеи , колоректальный рак и рак яичников , где он связан с худшими результатами лечения и худшей общей выживаемостью. ^{[ 2 ]}^{[ 3 ]}^{[ 4 ]}^{[ 5 ]}^{[ 6 ]}^{[ 7 ]}^{[ 8 ]}^{[ 9 ]}^{[ 10 ]}^{[ чрезмерное цитирование ]}

В настоящее время проводятся дальнейшие исследования фазы 1 и 2 по изучению использования BI 811283 у пациентов с различными типами распространенных солидных опухолей и острым миелоидным лейкозом. ^{[ нужна ссылка ]}

Побочные эффекты

Традиционные противораковые средства , блокирующие деление клеток, обычно вызывают серьезные побочные эффекты . BI 811283 был разработан для избирательного воздействия на делящиеся клетки, что снижает тяжесть побочных эффектов, которые испытывают пациенты. Наиболее частым и тяжелым побочным эффектом применения BI 811283 является снижение количества лейкоцитов ( лейкопения и нейтропения ), которое наблюдается у 17–42% пациентов и может увеличить риск инфекций и лихорадки . ^{[ 11 ]}^{[ 12 ]}

Исследования

Доклинические исследования показали, что BI 811283 избирательно связывается с белком киназы Aurora B и ингибирует его, что приводит к ингибированию роста и рака легких in старения клеток vitro . ^{[ 1 ]} Кроме того, BI 811283 также ингибирует рост клеток поджелудочной железы , колоректального рака и немелкоклеточного рака легких in vivo, что приводит к уменьшению опухоли. ^{[ 1 ]}^{[ 13 ]}

на людях Первые клинические испытания показали, что BI 811283 безопасен и стабилен в кровотоке . Два ранних клинических исследования показали, что BI 811283 обладает противоопухолевой активностью, предотвращая прогрессирование рака у 29–33% пациентов с распространенным солидными опухолями. ^{[ 11 ]}^{[ 13 ]}

Примечания

^ Jump up to: ^а ^б ^с ^д Гюртлер У, Тонч-Грунт У, Зан СК, Квант Дж, Адольф Г.Р., Солка Ф (2010). «Влияние BI 811283, нового ингибитора киназы Aurora B, на старение опухоли и апоптоз». Дж. Клин. Онкол . 28 (15 Дополн. e13632): e13632. doi : 10.1200/jco.2010.28.15_suppl.e13632 .
^ Jump up to: ^а ^б Араки К., Нозаки К., Уэба Т., Тацука М., Хашимото Н. (2004). «Высокая экспрессия Aurora-B/Aurora и Ipll-подобного белка, ассоциированного со средним телом (AIM-1) в астроцитомах». Журнал нейроонкологии . 67 (1–2): 53–64. дои : 10.1023/b:neon.0000021784.33421.05 . ПМИД 15072448 . S2CID 8746338 .
^ Jump up to: ^а ^б Chen YJ, Chen CM, Twu NF, Yen MS, Lai CR, Wu HH и др. (ноябрь 2009 г.). «Сверхэкспрессия Aurora B связана с плохим прогнозом у больных эпителиальным раком яичников». Архив Вирхова . 455 (5): 431–40. дои : 10.1007/s00428-009-0838-3 . ПМИД 19838728 . S2CID 11063495 .
^ Jump up to: ^а ^б Чиффи П., Коццолино Л., Кисслингер А., Либертини С., Стайбано С., Мансуэто Дж. и др. (февраль 2006 г.). «Экспрессия Aurora B напрямую коррелирует со злокачественностью рака простаты и влияет на пролиферацию клеток простаты». Простата . 66 (3): 326–33. дои : 10.1002/pros.20345 . ПМИД 16267859 . S2CID 37007241 .
^ Jump up to: ^а ^б Катаяма Х., Бринкли В.Р., Сен С. (декабрь 2003 г.). «Киназы Авроры: роль в трансформации клеток и онкогенезе». Обзоры рака и метастазов . 22 (4): 451–64. дои : 10.1023/A:1023789416385 . ПМИД 12884918 . S2CID 25350728 .
^ Jump up to: ^а ^б Паскро Дж., Арло-Боннемейн Ю., Приджент С. (2003). «Фосфорилирование гистонов и гистоноподобных белков киназами авроры во время митоза». Прогресс в исследованиях клеточного цикла . 5 : 369–74. ПМИД 14593731 .
^ Jump up to: ^а ^б Пол А., Азума М., Чжан В., Ян Д., Нин Ю., Виндер Т., Даненберг К., Ленц Х.Дж. (апрель 2011 г.). «Фармакогенетическое профилирование киназы Aurora B связано с общей выживаемостью при метастатическом колоректальном раке». Журнал «Фармакогеномика» . 11 (2): 93–9. дои : 10.1038/tpj.2010.18 . ПМИД 20368716 .
^ Jump up to: ^а ^б Ци Г, Огава И., Кудо Ю., Мияучи М., Сиривардена Б.С., Симамото Ф. и др. (март 2007 г.). «Экспрессия Aurora-B и ее корреляция с пролиферацией клеток и метастазированием при раке полости рта». Архив Вирхова . 450 (3): 297–302. дои : 10.1007/s00428-006-0360-9 . ПМИД 17235564 . S2CID 36346323 .
^ Jump up to: ^а ^б Соррентино Р., Либертини С., Палланте П.Л., Тронконе Г., Паломбини Л., Бавециас В. и др. (февраль 2005 г.). «Сверхэкспрессия Aurora B связана с недифференцированным фенотипом карциномы щитовидной железы и необходима для пролиферации клеток карциномы щитовидной железы» . Журнал клинической эндокринологии и метаболизма . 90 (2): 928–35. дои : 10.1210/jc.2004-1518 . ПМИД 15562011 .
^ Jump up to: ^а ^б Цзэн В.Ф., Наваратне К., Прейсон Р.А., Вейл Р.Дж. (февраль 2007 г.). «Экспрессия Aurora B коррелирует с агрессивным поведением при мультиформной глиобластоме» . Журнал клинической патологии . 60 (2): 218–21. дои : 10.1136/jcp.2006.036806 . ПМК 1860618 . ПМИД 17264249 .
^ Jump up to: ^а ^б Чеулен М.Э., Мросс К.Б., Ричли Х., Нокей Б., Фрост А., Шарр Д., Ли К., Сондерс О., Хилберт Дж., Фитц О. (2010). «Исследование фазы I с увеличением дозы BI 811283, ингибитора Авроры B, вводимого в дни 1 и 15 каждые четыре недели пациентам с распространенными солидными опухолями». Дж. Клин. Онкол . 28 (Дополнение e13065): e13065. doi : 10.1200/jco.2010.28.15_suppl.e13065 .
^ Мросс К.Б., Шеулен М.Е., Фрост А., Шарр Д., Ричли Х., Нокей Б., Ли К., Хилберт Дж., Флейшер Ф., Фитц О. (2010). «Исследование фазы I с увеличением дозы BI 811283, ингибитора Авроры B, вводимого каждые три недели пациентам с распространенными солидными опухолями». Дж. Клин. Онкол . 28 (15 Дополнение a3011): 3011. doi : 10.1200/jco.2010.28.15_suppl.3011 .
^ Jump up to: ^а ^б Гюртлер У, Тонч-Грунт У, Зан СК, Квант Дж, Адольф Г.Р., Солка Ф (2010). «BI 811283, мощный ингибитор митотической киназы Aurora B, демонстрирует эффективность, зависящую от дозы и схемы лечения, на моделях ксенотрансплантата рака человека». Учеб. Являюсь. доц. Рак. Рез . 51 (262).

[one-1] Jump up to: ^а ^б ^с ^д Гюртлер У, Тонч-Грунт У, Зан СК, Квант Дж, Адольф Г.Р., Солка Ф (2010). «Влияние BI 811283, нового ингибитора киназы Aurora B, на старение опухоли и апоптоз». Дж. Клин. Онкол . 28 (15 Дополн. e13632): e13632. doi : 10.1200/jco.2010.28.15_suppl.e13632 .

[two-2] Jump up to: ^а ^б Араки К., Нозаки К., Уэба Т., Тацука М., Хашимото Н. (2004). «Высокая экспрессия Aurora-B/Aurora и Ipll-подобного белка, ассоциированного со средним телом (AIM-1) в астроцитомах». Журнал нейроонкологии . 67 (1–2): 53–64. дои : 10.1023/b:neon.0000021784.33421.05 . ПМИД 15072448 . S2CID 8746338 .

[three-3] Jump up to: ^а ^б Chen YJ, Chen CM, Twu NF, Yen MS, Lai CR, Wu HH и др. (ноябрь 2009 г.). «Сверхэкспрессия Aurora B связана с плохим прогнозом у больных эпителиальным раком яичников». Архив Вирхова . 455 (5): 431–40. дои : 10.1007/s00428-009-0838-3 . ПМИД 19838728 . S2CID 11063495 .

[four-4] Jump up to: ^а ^б Чиффи П., Коццолино Л., Кисслингер А., Либертини С., Стайбано С., Мансуэто Дж. и др. (февраль 2006 г.). «Экспрессия Aurora B напрямую коррелирует со злокачественностью рака простаты и влияет на пролиферацию клеток простаты». Простата . 66 (3): 326–33. дои : 10.1002/pros.20345 . ПМИД 16267859 . S2CID 37007241 .

[five-5] Jump up to: ^а ^б Катаяма Х., Бринкли В.Р., Сен С. (декабрь 2003 г.). «Киназы Авроры: роль в трансформации клеток и онкогенезе». Обзоры рака и метастазов . 22 (4): 451–64. дои : 10.1023/A:1023789416385 . ПМИД 12884918 . S2CID 25350728 .

[six-6] Jump up to: ^а ^б Паскро Дж., Арло-Боннемейн Ю., Приджент С. (2003). «Фосфорилирование гистонов и гистоноподобных белков киназами авроры во время митоза». Прогресс в исследованиях клеточного цикла . 5 : 369–74. ПМИД 14593731 .

[seven-7] Jump up to: ^а ^б Пол А., Азума М., Чжан В., Ян Д., Нин Ю., Виндер Т., Даненберг К., Ленц Х.Дж. (апрель 2011 г.). «Фармакогенетическое профилирование киназы Aurora B связано с общей выживаемостью при метастатическом колоректальном раке». Журнал «Фармакогеномика» . 11 (2): 93–9. дои : 10.1038/tpj.2010.18 . ПМИД 20368716 .

[eight-8] Jump up to: ^а ^б Ци Г, Огава И., Кудо Ю., Мияучи М., Сиривардена Б.С., Симамото Ф. и др. (март 2007 г.). «Экспрессия Aurora-B и ее корреляция с пролиферацией клеток и метастазированием при раке полости рта». Архив Вирхова . 450 (3): 297–302. дои : 10.1007/s00428-006-0360-9 . ПМИД 17235564 . S2CID 36346323 .

[nine-9] Jump up to: ^а ^б Соррентино Р., Либертини С., Палланте П.Л., Тронконе Г., Паломбини Л., Бавециас В. и др. (февраль 2005 г.). «Сверхэкспрессия Aurora B связана с недифференцированным фенотипом карциномы щитовидной железы и необходима для пролиферации клеток карциномы щитовидной железы» . Журнал клинической эндокринологии и метаболизма . 90 (2): 928–35. дои : 10.1210/jc.2004-1518 . ПМИД 15562011 .

[ten-10] Jump up to: ^а ^б Цзэн В.Ф., Наваратне К., Прейсон Р.А., Вейл Р.Дж. (февраль 2007 г.). «Экспрессия Aurora B коррелирует с агрессивным поведением при мультиформной глиобластоме» . Журнал клинической патологии . 60 (2): 218–21. дои : 10.1136/jcp.2006.036806 . ПМК 1860618 . ПМИД 17264249 .

[eleven-11] Jump up to: ^а ^б Чеулен М.Э., Мросс К.Б., Ричли Х., Нокей Б., Фрост А., Шарр Д., Ли К., Сондерс О., Хилберт Дж., Фитц О. (2010). «Исследование фазы I с увеличением дозы BI 811283, ингибитора Авроры B, вводимого в дни 1 и 15 каждые четыре недели пациентам с распространенными солидными опухолями». Дж. Клин. Онкол . 28 (Дополнение e13065): e13065. doi : 10.1200/jco.2010.28.15_suppl.e13065 .

[twelve-12] Мросс К.Б., Шеулен М.Е., Фрост А., Шарр Д., Ричли Х., Нокей Б., Ли К., Хилберт Дж., Флейшер Ф., Фитц О. (2010). «Исследование фазы I с увеличением дозы BI 811283, ингибитора Авроры B, вводимого каждые три недели пациентам с распространенными солидными опухолями». Дж. Клин. Онкол . 28 (15 Дополнение a3011): 3011. doi : 10.1200/jco.2010.28.15_suppl.3011 .

[thirteen-13] Jump up to: ^а ^б Гюртлер У, Тонч-Грунт У, Зан СК, Квант Дж, Адольф Г.Р., Солка Ф (2010). «BI 811283, мощный ингибитор митотической киназы Aurora B, демонстрирует эффективность, зависящую от дозы и схемы лечения, на моделях ксенотрансплантата рака человека». Учеб. Являюсь. доц. Рак. Рез . 51 (262).

[ 1 ]

[ 2 ]

[ 3 ]

[ 4 ]

[ 5 ]

[ 6 ]

[ 7 ]

[ 8 ]

[ 9 ]

[ 10 ]

[ 11 ]

[ 12 ]

[ 13 ]