✖


Jump to content

хлорнафазин

хлорнафазин
Имена
Предпочтительное название ИЮПАК
N , N -Бис(2-хлорэтил)нафталин-2-амин
Другие имена
хлорнапазин; 2-Нафтилбис(хлорэтил)амин
Идентификаторы
3D model ( JSmol )
ХЭМБЛ
ХимическийПаук
Информационная карта ECHA 100.007.078 Отредактируйте это в Викиданных
КЕГГ
НЕКОТОРЫЙ
Характеристики
С 14 Н 15 Cl 2 Н
Молярная масса 268.18  g·mol −1
Если не указано иное, данные приведены для материалов в стандартном состоянии (при 25 °C [77 °F], 100 кПа).

Хлорнафазин , производное 2-нафтиламина , представляет собой азотистый иприт , разработанный в 1950-х годах для лечения полицитемии и болезни Ходжкина . [ 1 ] Однако высокая заболеваемость раком мочевого пузыря у пациентов, получавших лечение хлорнафтазином, привела к прекращению применения препарата. [ 2 ]

Международное агентство по изучению рака включило хлорнафазин в список канцерогенов для человека . [ 3 ]

Хлорнафазин выглядит как коричневое твердое вещество или в виде бесцветных пластинок и имеет температуру кипения 210 °C при 5 мм рт. ст. [ 4 ]

История

[ редактировать ]

Медицинское использование

[ редактировать ]

Хлорнафазин клинически использовался в качестве цитостатического средства для лечения болезни Ходжкина и истинной полицитемии во многих странах, включая Данию и Италию. [ 5 ]

Прекращение использования

[ редактировать ]

Хлорнафазин был прекращен в качестве клинического препарата из-за достаточных доказательств его канцерогенности для человека. Препарат вызвал рак мочевого пузыря. В медицинском отделении Института Финсена в Копенгагене датские исследователи на протяжении многих лет наблюдали за многими пациентами с истинной полицитемией, которым вводили разные общие дозы хлорнафазина. [ 6 ] Первоначальные терапевтические результаты, опубликованные в 1961 году, показали, что у 75% из 32 пациентов, принимавших хлорнафазин, наблюдался благоприятный эффект. [ 6 ] На момент проведения анализа семь пациентов умерли, а при вскрытии одного из этих пациентов случайно была обнаружена карцинома мочевого пузыря. [ 6 ] В последующем исследовании, проведенном медицинским отделением Института Финсена, наблюдали 61 пациента с диагнозом истинная полицитемия, которые лечились хлорнафазином. [ 5 ] Было обнаружено, что среди 61 пациента у восьми пациентов развился инвазивный рак мочевого пузыря, еще у восьми пациентов наблюдались аномальные цитологические данные мочи, а у пяти пациентов развился папиллярный рак мочевого пузыря II степени. [ 5 ] Это привело к прекращению применения хлорнафазина в Дании в 1963 году. [ 7 ]

Механизм действия

[ редактировать ]

Хлорнафазин — это азотистый иприт, который преимущественно использовался в Скандинавии для лечения полицитемии и болезни Ходжкина. [ 8 ] Возможность химического подавления аномального роста клеток азотистыми ипритами была изучена и ускорена благодаря исследованиям физиологического воздействия боевых газов во время войны. [ 9 ] Боевой газ, известный как азотистый иприт, оказался потенциальным лекарством для лечения лейкемии, болезни Ходжкина и лимфаденопатий в целом из-за его разрушительного воздействия на костный мозг и особенно на систему кроветворения. [ 9 ] Противораковая активность азотистых ипритов основана на их действии на митоз, подавляя рост как нормальных, так и аномально делящихся клеток. [ 10 ] Из-за нежелательных побочных эффектов азотистого иприта был разработан хлорнафазин, другой представитель ряда азотистого иприта с аналогичной способностью ингибировать опухоль. Как и другие активные азотистые иприты, хлорнафазин относится к алкилирующим агентам прямого действия . Он оказывает свое цитотоксическое действие путем присоединения алкильной группы к неподеленной паре электронов на атоме самых разных биологических молекул путем нуклеофильного замещения. Благодаря этой ковалентной модификации ДНК хлорнафазин может вмешиваться в важные процессы в раковых клетках, включая репликацию ДНК и синтез белка. [ 11 ] Поскольку этот препарат является бифункциональным алкилатором, он может реагировать на двух разных участках ДНК, образуя внутри- и межцепочечные поперечные связи. [ 11 ] Структурные модификации ДНК, вызванные хлорнафазином, приводят к неправильному чтению кода ДНК, ингибированию синтеза ДНК, РНК и белка и запрограммированной гибели клеток. [ 12 ] Раковые клетки являются одними из наиболее поражаемых, поскольку алкилирующие агенты оказывают преимущественное воздействие на быстро пролиферирующие клетки, у которых нет времени на восстановление ДНК. [ 12 ]

Реактивность

[ редактировать ]

Способность алкилировать основания ДНК является преобладающим аспектом реакционной способности хлорнафазина в организме. Затем 7 гуаниновых оснований является предпочтительным положением для алкилирования , поскольку это наиболее нуклеофильный и доступный сайт. [ 13 ] Механизм реакции с ДНК протекает через две последовательные S N реакции 2 с участием фрагмента N(CH 2 CH 2 Cl) 2 хлорнафазина. В первой реакции азот действует как нуклеофил, образуя ион азиридиния, замещая галоген. [ 13 ] Ион азиридиния впоследствии подвергается атаке нуклеофильных участков ДНК. Когда эти два этапа повторяются со второй боковой цепью CH 2 CH 2 Cl, внутри- или межцепочечные поперечные связи могут образовываться .

Метаболизм

[ редактировать ]

После перорального приема и последующей абсорбции хлорнафазин метаболизируется до 2-нафтиламина, который N-ацетилируется N-ацетилтрансферазой (NAT) 2 в печени. [ 14 ] [ 15 ] Это реакция детоксикации, поскольку она приводит к образованию нереакционноспособных соединений. Альтернативно, CYP1A2 , член суперсемейства цитохрома P450, может превращать 2-нафтиламин в его N-гидрокси-метаболит. [ 15 ] N-гидрокси-метаболит может метаболизироваться в печени или транспортироваться в мочевой пузырь. В печени он может подвергаться S-глутатионилированию, катализируемому глутатион-S-трансферазой Mu 1 (GSTM1), которое включает замену гидроксильной группы на глутатион. [ 15 ] Эта реакция приводит к детоксикации N-гидрокси-метаболита. Другая биотрансформация, которая может происходить в печени, — это конъюгация с глюкуроновой кислотой, для которой косубстрат уридиндифосфат-глюкуроновой кислоты (УДПГК) и фермент УДФ - глюкуронозилтрансфераза . необходимы [ 16 ] Стабильность N-глюкуронидов при нейтральном pH позволяет транспортировать их через кровь в почки, где они выводятся с мочой. [ 17 ] В умеренно кислой среде мочи глюкуронид гидролизуется, высвобождая N-гидрокси-метаболит в мочевом пузыре. [ 16 ] Эпителий мочевого пузыря далее активирует N-гидроксиамин до иона арилнитрена. Второй механизм, посредством которого N-гидрокси-метаболиты могут быть активированы до ионов арилнитрения, заключается в катализируемом NAT1 O-ацетилировании в мочевом пузыре. [ 14 ] Продукты биотрансформации хлорнафазина выводятся с мочой.

Эффективность

[ редактировать ]
Банка с хлорнафазином, использованная Дж. Ф. Уилкинсоном в испытаниях химиотерапии, 1950-е годы. [ 18 ]

Благодаря выраженному цитостатическому эффекту, свободной растворимости в воде и легкому всасыванию из кишечного тракта хлорнафазин оказался подходящим средством лечения злокачественных системных заболеваний, таких как болезнь Ходжкина и истинная полицитемия. [ 19 ] Хлорнафазин оказался эффективным лекарством для лечения лихорадки, потери веса, зуда и потливости, которые являются симптомами поздних стадий болезни Ходжкина. [ 19 ] Эти положительные эффекты были заметны при ежедневном приеме 200–400 мг хлорнафазина в течение месяцев или лет. [ 19 ] Болезнь Ходжкина можно лечить с помощью химиотерапии, состоящей из хлорнафазина отдельно или в сочетании с другими цитостатическими препаратами . [ 20 ] Исследование, изучавшее эффективность цитостатического лечения болезни Ходжкина, показало, что у 73% пациентов наступила полная ремиссия после приема цитостатических препаратов в течение 23 месяцев. [ 20 ] Химиотерапию также можно комбинировать с лучевой терапией . Пациентам, у которых появилась устойчивость к радиации, можно было назначать азотистые иприты, такие как хлорнафазин. [ 10 ] У больных с болезнью Ходжкина, получавших азотистые иприты, опухолевые массы быстро регрессировали. [ 10 ] Однако опухоли рецидивировали быстрее по сравнению с рентгеновской терапией . [ 10 ] Хотя хлорнафазин был эффективным средством лечения истинной полицитемии, риск применения хлорнафазина был слишком высок, что делало альтернативные методы лечения более выгодными. [ 21 ]

Побочные эффекты

[ редактировать ]

Первоначально сообщалось, что хлорнафазин не оказывает серьезных побочных эффектов, поскольку не было обнаружено немедленных побочных эффектов. [ 19 ] Однако годы спустя было зарегистрировано множество случаев пациентов, получавших хлорнафазин от болезни Ходжкина, у которых был диагностирован рак мочевого пузыря через несколько лет после прекращения лечения хлорнафазином. [ 22 ] Кроме того, у 30% пациентов с полицитемией, получавших хлорнафазин, развился рак мочевого пузыря. [ 23 ] Эти случаи и дополнительные исследования проливают свет на этот тревожный побочный эффект хлорнафазина. Был сделан вывод, что лечение хлорнафазином может вызвать рак мочевого пузыря через 3–10 лет после лечения. [ 24 ] Развитие рака мочевого пузыря наблюдалось только у пациентов, получивших минимальную общую дозу хлорнафазина 100 г, поэтому этот поздний нежелательный эффект является дозозависимым. [ 6 ] Распространенными побочными эффектами алкилирующих агентов в целом являются повышенный риск злокачественных новообразований, нарушение сперматогенеза , повреждение слизистой оболочки кишечника, алопеция , анемия , панцитопения и аменорея . [ 12 ]

Токсичность

[ редактировать ]

Рак мочевого пузыря наблюдался во многих случаях лечения хлорнафазином. Предполагалось, что канцерогенный эффект обусловлен метаболитами, тогда как химиотерапевтическое действие обусловлено самим препаратом. [ 25 ] Хлорнафазин содержит азотистую ипритную группу в основной молекуле 2-нафтиламина. Биотрансформация хлорнафазина включает отщепление хлорэтильной группы, в результате чего образуется 2-нафтиламин. [ 26 ] Канцерогенное действие этого соединения на мочевой пузырь человека хорошо известно. Биоактивация 2-нафтиламина в печени и мочевом пузыре приводит к образованию продуктов, которые легко разлагаются с образованием реакционноспособных ионов арилнитрена. Эти ионы являются реактивными электрофилами , которые образуют аддукты путем ковалентного связывания с нуклеофильными участками белков, ДНК и РНК. [ 14 ] Индукция опухолей производными хлорнафазина специфична для мочевого пузыря, поскольку канцерогенные метаболиты могут высвобождаться только в кислой среде мочи.

Воздействие на животных

[ редактировать ]

Мутагенные эффекты хорнафазина изучаются на нескольких моделях животных. Многие исследования показали, что грызуны не являются подходящей моделью животных для изучения канцерогенности хлорнафазина из-за различий в путях метаболизма между людьми и грызунами. Таким образом, у грызунов, получавших хлорнафазин, обычно не развивается рак мочевого пузыря, как у людей. Было показано, что хлорнафазин вызывает хромосомные аномалии в клетках легких китайского хомячка, мутации в клетках лимфомы мышей и спонтанный in vitro синтез ДНК в гепатоцитах крыс . [ 27 ] [ 28 ] Кроме того, хлорнафазин вызывает хромосомные аномалии в эритроцитах костного мозга как мышей, так и крыс. [ 28 ] Сообщалось, что хорнафазин представляет генетическую опасность для потомства мышей, ранее подвергавшихся воздействию этого препарата, поскольку он обладает высокой мутагенностью в постмейотических мужских половых клетках. [ 29 ] Более того, у мышей, которым вводили хлорнафазин внутрибрюшинно, развивались опухоли легких, тогда как у крыс, которым вводили хлорнафазин подкожно, развивались локальные саркомы . [ 30 ] В отличие от грызунов, собаки подходят для изучения канцерогенов мочевого пузыря, таких как хлорнафазин, поскольку метаболизм ароматических аминов у собак аналогичен метаболизму у человека из-за сопоставимого pH мочи и частоты мочеиспускания у обоих видов. [ 31 ] Эксперименты на животных также проводились с целью расширения знаний о канцерогенных эффектах метаболита хлорнафазина 2-нафтиламина. Как и у людей, 2-нафтиламин вызывает опухоли мочевого пузыря у собак. [ 32 ] [ 33 ] обезьяны, [ 34 ] и хомяки. [ 35 ] Рак мочевого пузыря может быть вызван у крыс, но 2-нафтиламин является очень слабым канцерогеном для крыс из-за pH их мочи, частоты мочеиспускания и резорбции. [ 31 ] [ 36 ] У мышей 2-нафтиламин вызывал увеличение гепатом , аденом печени и холангиом. [ 37 ] [ 38 ]

Ссылки

[ редактировать ]
  1. ^ Видебек, А.; Каае, С. (1954). «2-Нафтилбис(хлорэтил)амин в лечении злокачественных заболеваний, в частности болезни Ходжкина». Акта Медика Скандинавия . 149 (5): 361–368. дои : 10.1111/j.0954-6820.1954.tb11446.x . ПМИД   13180246 .
  2. ^ Бенедикт Лаурсен (1970). «Рак мочевого пузыря у пациентов, получающих хлорнафазин» . Бр Мед Дж . 3 (5724): 684–685. дои : 10.1136/bmj.3.5724.684 . ПМК   1701774 . ПМИД   5470116 .
  3. ^ N,N-бис(2-хлорэтил)-2-нафтиламин (хлорнафазин) , Международное агентство по исследованию рака
  4. ^ ПабХим. «Хлорнафазин» . pubchem.ncbi.nlm.nih.gov .
  5. ^ Jump up to: а б с Люди, Рабочая группа МАИР по оценке канцерогенных рисков (2012 г.). ХЛОРНАФАЗИН . Международное агентство по исследованию рака.
  6. ^ Jump up to: а б с д Тиде, Торбен; Чиевиц, Ева; Кристенсен, Борге Хр. «Хлоронафазин как канцероген мочевого пузыря» . Акта Медика Скандинавия . 175 (6): 721–725. дои : 10.1111/j.0954-6820.1964.tb00628.x . ПМИД   14171978 .
  7. ^ Конц, Дж. (1994). ПРЕДМЕТ: Обзор оценки риска рака, проведенной ERM, и рекомендации по альтернативным предварительным качественным и количественным оценкам . Drake Chemical/Лок-Хейвен, Пенсильвания. п. 94.
  8. ^ Кларк, TJH (1970). «Обструкция вдоха» . БМЖ . 3 (5724): 682–684. дои : 10.1136/bmj.3.5724.682 . ISSN   0959-8138 . ПМК   1701769 . ПМИД   5470115 .
  9. ^ Jump up to: а б Дэвис, В. (1957). Некоторые попытки химиотерапии рака . Последипломный медицинский журнал. п. 540.
  10. ^ Jump up to: а б с д Гарай, О. (1948). «Азотная горчица» . Последипломный медицинский журнал . 24 (272): 307–311. дои : 10.1136/pgmj.24.272.307 . ISSN   0032-5473 . ПМЦ   2529779 . ПМИД   18864652 .
  11. ^ Jump up to: а б Бордин, Диана Л.; Лима, Мишель; Ленц, Гвидо; Саффи, Дженифер; Мейра, Лизиан Б.; Мезанж, Поль; Соарес, Даниэле Г.; Ларсен, Аннетт К.; Эскаргей, Александр Э.; Энрикес, Жоао АП (2013). «Повреждение алкилирования ДНК и индукция аутофагии» . Исследования мутаций/обзоры исследований мутаций . 753 (2): 91–99. Бибкод : 2013MRRMR.753...91B . дои : 10.1016/j.mrrev.2013.07.001 . ISSN   1383-5742 . ПМИД   23872363 .
  12. ^ Jump up to: а б с «Алкилирующие агенты» , LiverTox: клиническая и исследовательская информация о лекарственном повреждении печени , Bethesda (MD): Национальный институт диабета, заболеваний органов пищеварения и почек, 2012, PMID   31643188
  13. ^ Jump up to: а б Кармакар, Субхенду; Маджи, Мумита; Мукерджи, Ариндам (2019). «Модуляция реакционной способности азотистых ипритов путем комплексообразования металлов: подходы к модификации их терапевтических свойств» . Транзакции Далтона . 48 (4): 1144–1160. дои : 10.1039/C8DT04503H . ISSN   1477-9234 . ПМИД   30629051 . S2CID   58571271 .
  14. ^ Jump up to: а б с Ван, Шуан; Ханна, Дэниел; Сугамори, Ким С.; Грант, Денис М. (2019). «Первичные ароматические амины и рак: новые механистические открытия с использованием 4-аминодифенила в качестве модельного канцерогена» . Фармакология и терапия . 200 : 179–189. doi : 10.1016/j.pharmthera.2019.05.004 . ISSN   0163-7258 . ПМИД   31075357 . S2CID   149454319 .
  15. ^ Jump up to: а б с Антонова, О; Тончева, Д; Григоров, Е (2015). Риск рака мочевого пузыря с точки зрения генетического полиморфизма ферментов, метаболизирующих канцерогены . Журнал БУОН.: официальный журнал Балканского союза онкологий. стр. 1397–1406.
  16. ^ Jump up to: а б Фрейденталь, Ральф И.; Стивенс, Эллен; Андерсон, Дэниел П. (1999). «Определение способности ароматических аминов вызывать рак мочевого пузыря» . Международный журнал токсикологии . 18 (5): 353–359. дои : 10.1080/109158199225260 . ISSN   1091-5818 . S2CID   86180301 .
  17. ^ Пупко, Джей М.; Хирн, Уильям Ли; Радомски, Джек Л. (1979). «N-Глюкуронидация N-гидроксиароматических аминов: механизм их транспорта и канцерогенность, специфичная для мочевого пузыря». Токсикология и прикладная фармакология . 50 (3): 479–484. Бибкод : 1979ToxAP..50..479P . дои : 10.1016/0041-008X(79)90401-0 . ISSN   0041-008X . ПМИД   516060 .
  18. ^ «751.510 | Коллекции онлайн» . Collections.thackraymuseum.co.uk . Проверено 8 августа 2024 г.
  19. ^ Jump up to: а б с д ВИДЕБаек, Оге (1964). «Глорнафазин (Эрисан®) может вызвать рак мочевого пузыря» . Акта Медика Скандинавика . 176 (1): 45–50. дои : 10.1111/j.0954-6820.1964.tb00643.x .
  20. ^ Jump up to: а б Андерсен, Э.; Кристенсен, Б. Эгелунд; Видебек, Аа. (1972). «Лечение болезни Ходжкина: результаты, полученные при индивидуальном лечении с использованием лучевой терапии и цитостатиков» . Скандинавский журнал гематологии . 9 (1–6): 625–638. дои : 10.1111/j.1600-0609.1972.tb00994.x . ПМИД   4630133 .
  21. ^ Шоттенфельд, Д. (1982). «Раковые риски медицинского лечения» . CA: Журнал рака для врачей . 32 (5): 258–279. дои : 10.3322/canjclin.32.5.258 . ISSN   0007-9235 . S2CID   221546560 .
  22. ^ Лаурсен, Б. (1970). «Рак мочевого пузыря у пациентов, получающих хлорнафазин» . БМЖ . 3 (5724): 684–685. дои : 10.1136/bmj.3.5724.684 . ISSN   0959-8138 . ПМК   1701774 . ПМИД   5470116 .
  23. ^ Шмаль, Д. (1981). «Ятрогенный канцерогенез» . Журнал исследований рака и клинической онкологии . 99 (1–2): 71–75. дои : 10.1007/BF00412444 . ISSN   0171-5216 . ПМИД   7251640 . S2CID   33262182 .
  24. ^ Тиде, Торбен; Кристенсен, Борге Хр. (1969). «ОПУХОЛИ МОЧЕВОГО ПУЗЫРЯ, ИНДУЦИРОВАННЫЕ ХЛОРНАФАЗИНОМ: пятилетнее исследование пациентов с полицитемией, получавших хлорнафазин» . Акта Медика Скандинавика . 185 (1–6): 133–137. дои : 10.1111/j.0954-6820.1969.tb07309.x . ПМИД   5257690 .
  25. ^ Бойленд, Э. (1967). Биохимические аспекты канцерогенеза с особым акцентом на алкилирующие агенты и некоторые антибиотики . Берлин, Гейдельберг: Потенциальные канцерогенные опасности наркотиков. стр. 204–208.
  26. ^ Хабс, М; Шмаль, Д. (1984). Долгосрочные токсические и канцерогенные эффекты цитостатических препаратов . Гейдельберг: Немецкий онкологический исследовательский центр. п. 201.
  27. ^ Генетические и связанные с ними эффекты: Обновление избранных монографий МАИР с томов 1 по 42 . IARC Monogr Eval Cancerog Risks Hum Suppl. 1987. стр. 1–729.
  28. ^ Jump up to: а б Эшби, Дж.; Локе, К.; Исидате, М.; Калландер, РД; Альбанезе, Р. (1988). «Мутагенность канцерогена хлорнафазина для бактерий, культивируемых клеток и грызунов» . Экологический мутагенез . 12 (4): 365–374. дои : 10.1002/em.2860120405 . ПМИД   3056719 .
  29. ^ Барнетт, Лоис Б; Льюис, Сьюзен Э (2003). «Хлорнафазин и хлорамбуцил вызывают доминантные летальные мутации у мышей-самцов» . Исследования мутаций/обзоры исследований мутаций . Специальный выпуск в честь Джеймса В. Нила. 543 (2): 145–154. Бибкод : 2003MRRMR.543..145B . дои : 10.1016/S1383-5742(03)00012-7 . ISSN   1383-5742 . ПМИД   12644184 .
  30. ^ Хоттендорф, Жирар Х. (1985). «Исследование канцерогенности противоопухолевых средств» . Токсикологическая патология . 13 (3): 192–199. дои : 10.1177/019262338501300305 . ISSN   0192-6233 . ПМИД   4070930 . S2CID   29805276 .
  31. ^ Jump up to: а б Янг, Дж. Ф.; Кадлубар, Ф.Ф. (1982). Фармакокинетическая модель для прогнозирования воздействия на эпителий мочевого пузыря канцерогенов N-гидроксиариламина мочи в зависимости от pH мочи, интервала мочеиспускания и резорбции . Препарат Метаб Диспос. стр. 641–644.
  32. ^ Конзельман, генеральный менеджер-младший; Моултон, Дж. Э. (1972). Взаимосвязь «доза-реакция» 2-нафтиламина, вызывающего опухоль мочевого пузыря: исследование на собаках породы бигль . J Национальный онкологический институт. стр. 193–205.
  33. ^ Покупка, ЕСЛИ; Калиновский А.Е.; Измаил, Дж; Уилсон, Дж; Гор, CW; Диаграмма, ИС (1981). «Исследование прижизненной канцерогенности 1- и 2-нафтиламина на собаках» . Британский журнал рака . 44 (6): 892–901. дои : 10.1038/bjc.1981.289 . ISSN   0007-0920 . ПМК   2010866 . ПМИД   7326199 .
  34. ^ Конзельман, генеральный менеджер-младший; Моултон, Дж. Э.; Фландрия, Луизиана; Спрингер, К; Краут, Д.В. (1969). Индукция переходно-клеточного рака мочевого пузыря у обезьян, получавших 2-нафтиламин . J Национальный онкологический институт. стр. 825–836.
  35. ^ Саффиотти, Ю; Цефис, Ф; Монтесано, Р; Селлакумар, А (1967). Индукция рака мочевого пузыря у хомяков, получавших ароматические амины . Рак мочевого пузыря:. Дайхманн В., Лампе К.Г., редакторы. стр. 129–135.
  36. ^ Хикс, Р.М.; Райт, Р; Уэйкфилд, JSJ (1982). «Индукция рака мочевого пузыря у крыс 2-нафтиламином» . Британский журнал рака . 46 (4): 646–661. дои : 10.1038/bjc.1982.250 . ISSN   0007-0920 . ПМК   2011196 . ПМИД   7138770 .
  37. ^ Бонсер, Джорджиана М ; Клейсон, Д.Б.; Джул, JW (1956). «Индукция опухолей подкожных тканей, печени и кишечника у мышей некоторыми красителями и их промежуточными продуктами» . Британский журнал рака . 10 (4): 653–667. дои : 10.1038/bjc.1956.79 . ISSN   0007-0920 . ПМК   2073864 . ПМИД   13426377 .
  38. ^ Ёсида, М; Нумото, С; Оцука, Х (1979). Гистопатологические изменения, вызванные в мочевом пузыре и печени самок мышей BALB/c, получавших одновременно 2-нафтиламин и циклофосфамид . Ган. стр. 645–652.
Retrieved from "https://en.wikipedia.org/w/index.php?title=Chlornaphazine&oldid=1239287896"
Arc.Ask3.Ru: конец переведенного документа.
Arc.Ask3.Ru
Номер скриншота №: 14a482d34f323dfc34ca777fff068f80__1723110300
URL1:https://arc.ask3.ru/arc/aa/14/80/14a482d34f323dfc34ca777fff068f80.html
Заголовок, (Title) документа по адресу, URL1:
Chlornaphazine - Wikipedia
Данный printscreen веб страницы (снимок веб страницы, скриншот веб страницы), визуально-программная копия документа расположенного по адресу URL1 и сохраненная в файл, имеет: квалифицированную, усовершенствованную (подтверждены: метки времени, валидность сертификата), открепленную ЭЦП (приложена к данному файлу), что может быть использовано для подтверждения содержания и факта существования документа в этот момент времени. Права на данный скриншот принадлежат администрации Ask3.ru, использование в качестве доказательства только с письменного разрешения правообладателя скриншота. Администрация Ask3.ru не несет ответственности за информацию размещенную на данном скриншоте. Права на прочие зарегистрированные элементы любого права, изображенные на снимках принадлежат их владельцам. Качество перевода предоставляется как есть. Любые претензии, иски не могут быть предъявлены. Если вы не согласны с любым пунктом перечисленным выше, вы не можете использовать данный сайт и информация размещенную на нем (сайте/странице), немедленно покиньте данный сайт. В случае нарушения любого пункта перечисленного выше, штраф 55! (Пятьдесят пять факториал, Денежную единицу (имеющую самостоятельную стоимость) можете выбрать самостоятельно, выплаичвается товарами в течение 7 дней с момента нарушения.)