Ацекаинид
 | |
| Клинические данные | |
|---|---|
| Маршруты администрация | Пероральное или внутривенное введение IV. |
| Фармакокинетические данные | |
| Биодоступность | Пероральный прием 85% [ 1 ] |
| Связывание с белками | 10% [ 2 ] |
| Метаболизм | Печеночный |
| Период полувыведения | 4,3–15,1 ч. [ 2 ] |
| Экскреция | Реналь |
| Идентификаторы | |
| Номер CAS | |
| ПабХим CID | |
| ХимическийПаук | |
| НЕКОТОРЫЙ | |
| КЕГГ | |
| КЭБ | |
| ХЭМБЛ | |
| Панель управления CompTox ( EPA ) | |
| Информационная карта ECHA | 100.151.497 |
| Химические и физические данные | |
| Формула | С 15 Н 23 Н 3 О 2 |
| Молярная масса | 277.368 g·mol −1 |
| 3D model ( JSmol ) | |
| Плотность | 1,1±0,1 г/см3 г/см 3 |
| Температура плавления | 138–140 ° C (280–284 ° F) |
| Точка кипения | 465–535 ° C (869–995 ° F) |
Ацекаинид ( N -ацетилпрокаинамид , NAPA ) — антиаритмический препарат. Химически это N ацетилированный метаболит прокаинамида - . Это антиаритмический препарат III класса, тогда как прокаинамид является антиаритмическим препаратом Ia класса. Он лишь частично столь же активен, как прокаинамид ; при проверке уровней оба должны быть включены в окончательный расчет.
История
[ редактировать ]В начале 1930-х годов Клод Бек проводил новаторскую кардиохирургию в больнице Лейксайд в Кливленде, штат Огайо. Во время и после операции у него возникли проблемы с аритмией . Эти проблемы исследовал Фредерик Р. Маутц. В этих экспериментах он использовал наркотики, подобные кокаину , поскольку эти наркотики легко всасывались из слизистых оболочек, а также было известно, что они оказывают некоторое влияние на миокард . Маутц попробовал прокаин, но его действие было недолгим из-за переваривания эстеразами . Из новокаина Маутц синтезировал новокаинамид, который не является субстратом для эстераз. Прокаинамид имеет дополнительное преимущество: он активен при пероральном приеме. Прокаинамид был одобрен FDA США 2 июня 1950 года под торговой маркой Пронестил. выпустила Пронестил В 1951 году фармацевтическая компания Bristol-Myers Squibb в США . Одновременно с открытием прокаинамида произошло открытие его метаболита ацекаинида. [ 3 ]
Синтез
[ редактировать ]Прокаинамид метаболизируется в печени до ацекаинида под действием N -ацетилтрансферазы , фермента, который определяется генетически. [ 4 ] N -ацетилтрансфераза представляет собой фермент, который катализирует перенос ацетильных групп от ацетил-КоА к ариламинам и ароматическим аминам, таким как прокаинамид. [ 5 ]
Эта реакция известна как реакция ацетилирования , которая относится к процессу введения ацетильной группы (в результате чего образуется ацетоксигруппа ) в соединение, а именно замещению ацетильной группы на активный атом водорода.
Активность
[ редактировать ]Ацекаинид является основным метаболитом антиаритмического препарата прокаинамида. Измерения прокаинамида в сыворотке могут неточно отражать полную фармакологическую активность препарата в организме. Во время терапии прокаинамидом рекомендуется контролировать уровень ацекаинида вместе с прокаинамидом. Ацекаинид считается сравнимым по активности с его исходным соединением; однако уровни ацекаинида будут сильно различаться. Уровни ацекаинида в сыворотке повышаются у пациентов, получающих хроническую терапию прокаинамидом, особенно у пациентов с почечной недостаточностью. Среднее соотношение концентраций ацекаинида и прокаинамида в сыворотке крови составляет от 0,8 до 1,2, в зависимости от генетически обусловленной тенденции к быстрому или медленному ацетилированию прокаинамида. Поскольку соотношение варьируется от пациента к пациенту, совместное измерение ацекаинида и прокаинамида в сыворотке помогает достичь оптимального антиаритмического эффекта и снизить риск токсичности. [ 6 ]
Механизм
[ редактировать ]Ацекаинид является блокатором калиевых каналов, подобным антиаритмическим препаратам III класса. Эти соединения могут связываться с калиевыми каналами и задерживать реполяризацию фазы 3. Эти электрофизиологические изменения снижают чувствительность клеток к электрическим стимулам, что приводит к увеличению продолжительности потенциала действия и увеличению эффективного рефрактерного периода. Увеличивая эффективный рефрактерный период, NAPA очень полезен для подавления тахиаритмий, вызванных повторной желудочковой аритмией . [ 7 ] Таким образом, NAPA может увеличить интервал Q-T сердечного ритма PQRST. [ 8 ]
Медицинское использование
[ редактировать ]Ацекаинид фармакологически активен как антиаритмическое средство . Он обладает электрофизиологическими эффектами антиаритмического препарата III класса и используется в качестве лекарственного средства для увеличения интервала Q – T сердечного ритма PQRST у пациентов с сердечными аритмиями. Аналогичный препарат прокаинамид, являющийся антиаритмическим препаратом Iа класса, также применяется у пациентов с нарушениями сердечного ритма. [ 8 ] Тем не менее, NAPA влияет только на интервал Q-T, тогда как прокаинамид влияет и на интервал QRS. [ 9 ] Кроме того, электрофизиологические свойства NAPA немного отличаются от свойств новокаинамида, и NAPA не полностью эффективен для подавления желудочковых аритмий, но его антиаритмические механизмы аналогичны механизмам прокаинамида. [ 10 ]
Токсикокинетика
[ редактировать ]Абсорбция и концентрации в плазме
[ редактировать ]Фармакокинетические свойства ацекаинида, активного метаболита новокаинамида, изучались у здоровых людей и больных кардиомиопатией пожилого и молодого возраста. У здоровых людей средние пиковые концентрации в плазме после перорального приема 900 и 1000 мг NAPA составляли 5,9 и 5,3 мг/л и достигались через 2,2–2,8 часа после приема. У некоторых пациентов с кардиомиопатией средняя пиковая концентрация в плазме составляла 5,6 мг/л через 1,6 часа после приема внутрь. ацекаинида Биодоступность составляет 85%, средний пик в плазме приходится на период от 45 до 90 минут. [ 11 ]
Распределение
[ редактировать ]Средний кажущийся объем распределения составляет от 2,61 до 2,9 л/кг у здоровых людей и больных кардиомиопатией. В равновесном состоянии объем распределения составляет 1,3–1,7 л/кг у здоровых людей, 1,3–1,58 л/кг у пациентов с ишемической болезнью сердца и 1,25 л/кг у пациентов с желудочковыми аритмиями , получающих терапию ацекаинидом. [ 11 ]
Объем распределения ацекаинида составляет 1,5 л/кг, что меньше, чем Vd новокаинамида (2,0 л/кг). Также он связывается с белками на 10% меньше, чем прокаинамид. Из-за такого низкого объема распределения можно сделать вывод, что лекарство задерживается в плазме или жидких частях крови. [ 12 ] [ 13 ]
Метаболизм и выведение
[ редактировать ]В организме ацекаинид метаболизируется в виде нескольких продуктов. Некоторые ацекаиниды могут превращаться в прокаинамид. ацекаинида при деацетилировании Клиренс составляет 0,39 л/ч по сравнению с общим клиренсом NAPA, равным 1,38 л/ч, что указывает на то, что 2,8% NAPA конвертируется в прокаинамид, 0,3% деэтилируется и 10,3% конвертируется в неидентифицированные метаболиты, при этом 86,6% выводится из организма. без изменений. После перорального приема от 59 до 87% дозы ацекаинида выводится с мочой в неизмененном виде. [ 11 ]
Почечный клиренс ацекаинида после кратковременного и длительного применения колеблется от 2,08±0,36 мл/мин/кг до 3,28±0,52 мл/мин/кг у здоровых людей. Существует линейная зависимость между клиренсом ацекаинида и клиренсом креатинина. [ 2 ]
Однако клиренс ацекаинида был снижен у некоторых пациентов с кардиомиопатией и желудочковыми аритмиями . снижается экскреция новокаинамида и NAPA Также у пациентов с ХБП . [ 14 ] Основной реакцией на прокаинамид и некоторые другие препараты является синдром, очень напоминающий волчанку . Считается, что реактивный метаболит, возможно, нитрозопрокаинамид, играет роль в реакции волчанки . Ацекаинид, в отличие от новокаинамида, по-видимому, не образует реактивного метаболита.
Средний период полувыведения из плазмы у здоровых людей составляет от 6,8 до 9,6 часов после однократного или повторного приема при использовании времени отбора проб от 12 до 24 часов. Тенденция к удлинению периода полураспада отмечена у пациентов с кардиомиопатией и у пациентов с аритмиями. [ 11 ]
Влияние на клиренс и скорость концентрации
[ редактировать ]Стационарные концентрации прокаинамида и ацекаинида использовали для расчета клиренса прокаинамида и соотношения концентраций ацекаинида/прокаинамида (NAPA/PA). Используя пошаговую множественную линейную регрессию, было обнаружено, что клиренс креатинина и застойная сердечная недостаточность значительно влияют на клиренс прокаинамида (p менее 0,05). Возраст и клиренс креатинина влияли на соотношение концентраций NAPA/PA (p менее 0,05). На основании этих данных возраст, по-видимому, оказывает независимое влияние как на клиренс прокаинамида, так и на соотношение NAPA/PA, отдельно от снижения функции почек, которое происходит у пожилых пациентов. [ 15 ]
Администрация
[ редактировать ]Его можно вводить внутривенно или перорально, он выводится преимущественно почками. Сравнительные исследования с другими антиаритмическими препаратами не проводились, за исключением небольшого исследования трепетания предсердий, в котором NAPA был лучше, чем хинидин плюс дигоксин. Хотя для определения относительного места ацекаинида в терапии необходим дальнейший клинический опыт, тем не менее, препарат, по-видимому, имеет преимущества перед прокаинамидом, особенно в отношении снижения образования антинуклеарных антител.
Дозу ацекаинида следует корректировать для контроля аритмий пациентов и с учетом их клинического состояния, включая возраст, функцию почек и одновременное применение других препаратов. По-видимому, наблюдается перекрытие концентраций в плазме, необходимых для терапевтической эффективности, и концентраций, связанных с побочными эффектами. Быстрая болюсная инфузия ацекаинида была связана с серьезной гипотензией, поэтому максимальная скорость инфузии была предложена 50 мг/мин. [ 11 ]
Внутривенное введение
[ редактировать ]Внутривенная инфузия 0,45 мг/кг/мин в течение 30 минут, затем 0,22 мг/мл/мин в течение 30 минут и поддерживающая инфузия подавляли более 90% ЖЭ. Дозы ацекаинида от 15 до 20 мг/кг также были эффективны для предотвращения индуцированной желудочковой тахикардии или увеличения продолжительности цикла желудочковой тахикардии и снижения частоты ЖЭ. Однако дозировка, необходимая для поддержания антиаритмического эффекта, до сих пор не ясна. [ 11 ]
Пероральное введение
[ редактировать ]В краткосрочных и более длительных исследованиях ацекаинид в дозе 1,5–2,0 г однократно или в виде трех или четырех разделенных доз в день оказался удовлетворительным средством контроля ЖЭ. У пациентов, рефрактерных к другим антиаритмическим препаратам, необходимые дозы оказываются выше. Более того, несколько исследований показали, что при длительном применении NAPA может развиться толерантность, что требует увеличения доз. Специальных рекомендаций по дозировке для пациентов с дисфункцией левого желудочка не существует, однако следует соблюдать осторожность при снижении дозы у пациентов с умеренной и тяжелой почечной дисфункцией. [ 11 ]
Нагрузочная доза этого препарата составляет 15–18 мг/кг в течение 30–60 минут для людей без недостаточной функции почек или сниженного сердечного выброса и 12 мг/кг для людей с этим нарушением. Это также можно описать формулой нагрузочной дозы:
ЛД = Vss(л/кг) × ИМТ(кг) × Cp(мг/л) / (S x F)
Суточная эмпирическая пероральная доза может быть рассчитана по следующей формуле:
Суточная доза = (Css)ave × Cl × 1440 / (S x F)
Этот показатель снижается на 25% у пациентов с сердечной и/или печеночной недостаточностью и на 50% у пациентов с почечной недостаточностью. [ 11 ]
Взаимодействие с лекарственными средствами
[ редактировать ]Исследования показывают, что накопление ацекаинида во время терапии прокаинамидом может изменить как выведение прокаинамида, так и его электрофизиологическое действие. [ 9 ] Несколько здоровых людей продемонстрировали, что одновременное применение триметоприма снижает почечный клиренс прокаинамида и образует NAPA, что приводит к увеличению концентрации обоих препаратов в плазме и увеличению интервала QT после приема прокаинамида. Триметоприм , прокаинамид и ацекаинид выводятся путем активной канальцевой секреции . Также амиодарон , циметидин и триметоприм повышают уровень NAPA в сыворотке. Циметидин и ранитидин, возможно, повышают концентрацию прокаинамида и NAPA в плазме и последующую токсичность. [ 11 ] Кроме того, алкоголь усиливает ацетилирование новокаинамида в NAPA, а употребление алкоголя может сократить период полувыведения. [ 16 ] Также было показано, что одновременное введение парааминобензойной кислоты снижает биотрансформацию прокаинамида в ацекаинид у пациентов с быстрой кинетикой ацетилирования. [ 4 ]
Токсичность
[ редактировать ]Совместное измерение соотношения концентраций ацекаинида и прокаинамида помогает достичь оптимального антиаритмического эффекта и снизить риск токсичности. [ 6 ]
Воздействие на человека
[ редактировать ]ацекаинид может вызывать сердечно-сосудистую токсичность, вызывающую трепетание-мерцание-пуант . Также ацекаинид может снижать функцию почек при его накоплении во время терапии прокаинамидом. Кроме того, ацекаинид может привести к низкому кровяному давлению и серьезной депрессии левого желудочка, когда он присутствует в токсичных концентрациях. [ 12 ] Другими распространенными побочными эффектами NAPA являются желудочно-кишечные расстройства, бессонница, головокружение, дурнота, помутнение зрения, онемение и ощущение покалывания. [ 13 ] [ 17 ] Сообщалось о большом сходстве между диапазоном концентраций, связанных с аритмическим подавлением ацекаинида, и диапазоном концентраций, при которых начинают развиваться непереносимые побочные эффекты. При пероральном приеме не было зарегистрировано тяжелой сердечной токсичности, несмотря на концентрацию в плазме до 40 мкг/мл. Однако сообщалось о гипотонии, связанной с быстрым введением ацекаинида. [ 2 ]
Воздействие на животных
[ редактировать ]У животных ацекаинид оказывает положительное инотропное действие, но вызывает также отрицательную хронотропную и гипотензивную активность. [ 12 ] Сердечно-сосудистая фармакодинамика прокаинамида и NAPA не была четко определена у мелких грызунов без применения анестезии или фиксации. Исследователи пытаются создать модели воздействия новокаинамида и ацекаинида на животных. [ 18 ]
Детоксикация
[ редактировать ]1-Аминобензотриазол (АБТ) является неселективным ингибитором ферментов цитохрома P450, но недавние исследования подтвердили, что этот ингибитор также ингибирует катализируемое RLS9 N- ацетилирование прокаинамида. У крыс пероральный прием АБТ снижает клиренс прокаинамида, введенного внутривенно, на 45%, за чем следует снижение соотношения ацекаинид/прокаинамид в моче и плазме. Исследования на людях также показывают, что АБТ является ингибитором N -ацетилтрансферазы. Эти исследования утверждают, что АБТ является более мощным ингибитором N -ацетилтрансферазы 2 по сравнению с N -ацетилтрансферазой 1. [ 19 ]
Ссылки
[ редактировать ]- ^ Стронг Дж. М., Датчер Дж. С., Ли В. К., Аткинсон А. Дж. (ноябрь 1975 г.). «Абсолютная биодоступность N-ацетилпрокаинамида у человека определяется новым методом стабильных изотопов» . Клиническая фармакология и терапия . 18 (5, часть 1): 613–622. дои : 10.1053/j.ajkd.2013.02.358 . ПМЦ 3851309 . ПМИД 1183141 .
- ^ Jump up to: а б с д Коннолли С.Дж., Кейтс Р.Э. (1982). «Клиническая фармакокинетика N-ацетилпрокаинамида». Клиническая фармакокинетика . 7 (3): 206–220. дои : 10.2165/00003088-198207030-00002 . ПМИД 6178545 . S2CID 32155394 .
- ^ Холлман А. (февраль 1992 г.). «Прокаин и новокаинамид» . Британский кардиологический журнал . 67 (2): 143. doi : 10.1136/hrt.67.2.143 . ПМЦ 1024743 . ПМИД 18610401 .
- ^ Jump up to: а б Найлен Э.С., Коэн А.И., Виш М.Х., Лима Дж.Дж., Финкельштейн Дж.Д. (январь 1986 г.). «Пониженное ацетилирование новокаинамида парааминобензойной кислотой». Журнал Американского колледжа кардиологов . 7 (1): 185–187. дои : 10.1016/s0735-1097(86)80280-7 . ПМИД 3484486 . S2CID 2150893 .
- ^ Эванс Д.А. (1989). «N-ацетилтрансфераза». Фармакология и терапия . 42 (2): 157–234. дои : 10.1016/0163-7258(89)90036-3 . ПМИД 2664821 .
- ^ Jump up to: а б Мулберг Э., Далтон П., Хефнер А. (1992). «Анализ N-ацетилпрокаинамида». Клин Чем . 38 (6): 336.
- ^ Понятия сердечно-сосудистой физиологии . Липпинкотт Уильямс и Уилкинс. 2011. с. 235. ИСБН 9781451113846 .
- ^ Jump up to: а б Шенвальд Р.Д., изд. (2002). Фармакокинетика в открытии и разработке лекарств . ЦРК Пресс. ISBN 9781566769730 .
- ^ Jump up to: а б Фанк-Брентано С., Лайт RT, Lineberry MD, Райт GM, Роден DM, Вусли Р.Л. (сентябрь 1989 г.). «Фармакокинетическое и фармакодинамическое взаимодействие N-ацетил прокаинамида и прокаинамида у человека» . Журнал сердечно-сосудистой фармакологии . 14 (3): 364–373. дои : 10.1097/00005344-198909000-00003 . ПМИД 2476614 . S2CID 27698759 .
- ^ Сунг Р.Дж., Джума З., Саксена С. (май 1983 г.). «Электрофизиологические свойства и антиаритмические механизмы внутривенного введения N-ацетилпрокаинамида у пациентов с желудочковыми аритмиями». Американский кардиологический журнал . 105 (5): 811–819. дои : 10.1016/0002-8703(83)90245-4 . ПМИД 6189384 .
- ^ Jump up to: а б с д и ж г час я Харрон Д.В., Брогден Р.Н. (май 1990 г.). «Ацекаинид (N-ацетилпрокаинамид). Обзор его фармакодинамических и фармакокинетических свойств, а также терапевтического потенциала при сердечных аритмиях». Наркотики . 39 (5): 720–740. дои : 10.2165/00003495-199039050-00007 . ПМИД 1693889 . S2CID 46978066 .
- ^ Jump up to: а б с Дескотс Дж., изд. (1996). Токсикология человека . Эльзевир. ISBN 978-0-444-81557-6 .
- ^ Jump up to: а б HCRC DESK Справочник по клинической фармакологии . Эльзевир. 1997. ISBN 9780849396830 .
- ^ Мохамед А.Н., Абдельхади А.М., Спенсер Д., Совински К.М., Тисдейл Дж.Э., Оверхолсер Б.Р. (июнь 2013 г.). «Фармакокинетическое моделирование и симуляция прокаинамида и N-ацетилпрокаинамида у пациента, получающего непрерывную заместительную почечную терапию: новый подход к корректировке дозы для почек» . Американский журнал заболеваний почек . 61 (6): 1046–1048. дои : 10.1053/j.ajkd.2013.02.358 . ПМЦ 3851309 . ПМИД 23562328 .
- ^ Бауэр Л.А., Блэк Д., Генслер А., Спринкл Дж. (май 1989 г.). «Влияние возраста, функции почек и сердечной недостаточности на клиренс прокаинамида и концентрацию н-ацетилпрокаинамида в сыворотке». Международный журнал клинической фармакологии, терапии и токсикологии . 27 (5): 213–216. ПМИД 2472362 .
- ^ Олсен Х., Мёрланд Дж. (февраль 1982 г.). «Вызванное этанолом увеличение ацетилирования прокаинамида у человека» . Британский журнал клинической фармакологии . 13 (2): 203–208. дои : 10.1111/j.1365-2125.1982.tb01357.x . ПМК 1402013 . ПМИД 7059417 .
- ^ Аткинсон А.Дж., Ли В.К., Куинн М.Л., Кушнер В., Невин М.Дж., Стронг Дж.М. (май 1977 г.). «Исследование диапазона доз N-ацетилпрокаинамида у пациентов с преждевременными сокращениями желудочков». Клиническая фармакология и терапия . 21 (5): 575–587. дои : 10.1002/cpt1977215575 . ПМИД 322922 . S2CID 22856741 .
- ^ Харидия Дж., Эддингтон Н.Д. (июнь 1996 г.). «Применение компьютерной радиотелеметрии в фармакокинетическом и фармакодинамическом моделировании новокаинамида и N-ацетилпрокаинамида». Журнал фармацевтических наук . 85 (6): 595–599. дои : 10.1021/js950473h . ПМИД 8773955 .
- ^ Сунь К., Харпер Т.В., Диркс Э.А., Чжан Л., Чанг С., Родригес А.Д., Марате П. (сентябрь 2011 г.). «1-Аминобензотриазол, известный ингибитор цитохрома P450, является субстратом и ингибитором N-ацетилтрансферазы». Метаболизм и распределение лекарств . 39 (9): 1674–1679. дои : 10.1124/dmd.111.039834 . ПМИД 21677062 . S2CID 20848730 .