Фолдамер
В химии фолдамер — это дискретная цепная молекула ( олигомер ), которая сворачивается в конформационно- упорядоченное состояние в растворе . Это искусственные молекулы, которые имитируют способность белков , нуклеиновых кислот и полисахаридов сворачиваться в четко определенные конформации, такие как α-спирали и β-листы . Структура фолдамера стабилизируется за счет нековалентных взаимодействий между несмежными мономерами . [2] [3] Фолдамеры изучаются с основной целью создания больших молекул с предсказуемой структурой. Изучение фолдамеров связано с темами молекулярной самосборки , молекулярного распознавания и химии хозяин-гость .
Дизайн
[ редактировать ]
Фолдамеры могут различаться по размеру, но они определяются наличием нековалентных, несмежных взаимодействий. Это определение исключает такие молекулы, как полиизоцианаты (широко известные как полиуретан ) и поли(пролины), поскольку они надежно сворачиваются в спирали благодаря соседним ковалентным взаимодействиям. [4] Фолдамеры имеют динамическую реакцию сворачивания (развернутый → свернутый), при которой большое макроскопическое сворачивание вызвано сольвофобными эффектами (гидрофобный коллапс), тогда как конечное энергетическое состояние свернутого фолдамера обусловлено нековалентными взаимодействиями. Эти взаимодействия работают совместно, образуя наиболее стабильную третичную структуру, поскольку полностью свернутое и развернутое состояния более стабильны, чем любое частично свернутое состояние. [5]
Прогнозирование складывания
[ редактировать ]Структуру фолдамера часто можно предсказать по его первичной последовательности . Этот процесс включает в себя динамическое моделирование складывающегося равновесия на атомном уровне при различных условиях. Этот тип анализа можно применять и к небольшим белкам; однако по состоянию на 2024 год вычислительные технологии не могут моделировать все последовательности, кроме самых коротких. [6]
Путь сворачивания фолдамера можно определить путем измерения отклонений от экспериментально определенной предпочтительной структуры в различных термодинамических и кинетических условиях. Изменение структуры измеряют путем расчета среднеквадратического отклонения от положения атома основной цепи предпочтительной структуры. Структуру фолдамера в различных условиях можно определить расчетным путем, а затем проверить экспериментально. Изменения температуры, вязкости растворителя , давления , pH и концентрации соли могут дать ценную информацию о структуре фолдамера. Измерение кинетики сворачивания, а также равновесия сворачивания позволяет наблюдать влияние этих различных условий на структуру фолдамера. [6]
Растворители часто влияют на сворачивание. Например, путь сворачивания, включающий гидрофобный коллапс, будет сворачиваться по-другому в неполярном растворителе. Это различие связано с тем, что разные растворители стабилизируют разные интермедиаты пути сворачивания, а также разные конечные структуры фолдамеров, основанные на межмолекулярных нековалентных взаимодействиях. [6]
Нековалентные взаимодействия
[ редактировать ]Нековалентные межмолекулярные взаимодействия, хотя и небольшие по отдельности, в совокупности существенно изменяют химические реакции. Ниже перечислены общие межмолекулярные силы, которые химики использовали для создания фолдамеров.
- Водородная связь (особенно с пептидными связями )
- Укладка Пи
- Сольвофобные эффекты, приводящие к гидрофобному коллапсу.
- Силы Ван дер Ваальса
- Электростатическое притяжение
Общие конструкции
[ редактировать ]Фолдамеры подразделяются на три различные категории: пептидомиметические фолдамеры, нуклеотидомиметические фолдамеры и абиотические фолдамеры. Пептидомиметические фолдамеры представляют собой синтетические молекулы, имитирующие структуру белков, тогда как нуклеотидомиметические фолдамеры основаны на взаимодействиях в нуклеиновых кислотах. Абиотические фолдамеры стабилизируются ароматическими взаимодействиями и взаимодействиями с переносом заряда, которые обычно не встречаются в природе. [2] Три конструкции, описанные ниже, отличаются от конструкции Мура. [3] строгое определение фолдамера, исключающее спиральные фолдамеры.
Пептидомиметик
[ редактировать ]Пептидомиметические фолдамеры часто нарушают ранее упомянутое определение фолдамеров, поскольку они часто принимают спиральные структуры. Они представляют собой важную веху в исследованиях фолдамеров благодаря своему дизайну и возможностям. [7] [8] Наиболее крупные группы пептидомиметиков состоят из β -пептидов , γ-пептидов и δ-пептидов, а также возможных мономерных комбинаций. [8] Аминокислоты этих пептидов различаются только одним (β), двумя (γ) или тремя (δ) метиленовыми атомами углерода, однако структурные изменения были глубокими. Эти пептидные последовательности тщательно изучены, поскольку контроль последовательностей приводит к надежному предсказанию сворачивания. Кроме того, с помощью нескольких метиленовых атомов углерода между карбоксильным и аминоконцами фланкирующих пептидных связей R-группы можно создать различные боковые цепи . Один из примеров новизны β-пептидов можно увидеть в открытиях Райзера и его коллег. [9] Используя гетеролигопептид, состоящий из α-аминокислот и цис-β-аминоциклопропанкарбоновых кислот (цис-β-АСС), они обнаружили образование спиральных последовательностей в олигомерах длиной всего семь остатков и определили конформацию пяти остатков - качество, уникальное для пептидов. содержащие циклические β-аминокислоты. [10] [11] [12] [13]
Нуклеотидомиметик
[ редактировать ]Нуклеотидомиметики обычно не относятся к фолдамерам. Большинство из них предназначены для имитации отдельных оснований ДНК, нуклеозидов или нуклеотидов с целью неспецифического воздействия на ДНК. [14] [15] [16] Они имеют несколько различных медицинских применений, включая противораковые , противовирусные и противогрибковые применения.
Абиотический
[ редактировать ]
Абиотические фолдамеры снова представляют собой органические молекулы, предназначенные для динамического сворачивания. Они используют несколько известных ключевых межмолекулярных взаимодействий, оптимизированных их конструкцией. Одним из примеров являются олигопирролы , которые организуются при связывании анионов, таких как хлорид, посредством водородных связей (см. Рисунок). Складывание индуцируется в присутствии аниона: в противном случае полипиррольные группы имеют небольшие конформационные ограничения. [17] [18]
Другие примеры
[ редактировать ]- Олигомеры м -фенилена и этинилена сворачиваются в спиральную конформацию под действием сольвофобных сил и ароматических стекинг- взаимодействий.
- β-пептиды состоят из аминокислот, содержащих дополнительный CH
2 звена между амином и карбоновой кислотой . Они более устойчивы к ферментативному расщеплению и обладают противомикробной активностью. - Пептоиды представляют собой N -замещенные полиглицины, которые используют стерические взаимодействия для сворачивания в спиральные структуры, подобные полипролину типа I. [19]
- Аэдамеры , которые складываются в водных растворах за счет гидрофобных и ароматических взаимодействий.
- Ароматические олигоамидные фолдамеры . Эти примеры представляют собой одни из крупнейших и наиболее структурно охарактеризованных фолдамеров. [20]
- ариламидные фальцовщики, [21] например брилацидин .
Ссылки
[ редактировать ]- ^ Лен, Жан-Мари ; и др. (2003). «Молекулярные нити, закодированные спиральностью: эффективный доступ по гидразонному маршруту и структурные особенности». Хелв. Хим. Акта . 86 (5): 1598–1624. дои : 10.1002/hlca.200390137 .
- ^ Перейти обратно: а б «Фолдамеры: структура, свойства и применение» Стефан Хехт, Иван Хук, ред. Wiley-VCH, Вайнхайм, 2007 г. ISBN 9783527315635
- ^ Перейти обратно: а б Хилл, диджей; Мио, MJ; Принц, РБ; Хьюз, Т.С.; Мур, Дж. С. (2001). «Полевой справочник по фолдамерам». хим. Преподобный . 101 (12): 3893–4012. дои : 10.1021/cr990120t . ПМИД 11740924 .
- ^ Зеленый, ММ; Парк, Дж.; Сато, Т.; Терамото, А.; Лифсон, С.; Селинджер, RLB; Селинджер, СП (1999). «Макромолекулярный путь к хиральной амплификации». Энджью. хим. Межд. Эд . 38 (21): 3138–3154. doi : 10.1002/(SICI)1521-3773(19991102)38:21<3138::AID-ANIE3138>3.0.CO;2-C . PMID 10556885 .
- ^ Геллман, С.Х. (1998). «Фолдамеры: Манифест». Акк. хим. Рез . 31 (4): 173–180. дои : 10.1021/ar960298r .
- ^ Перейти обратно: а б с ван Гюнстерен, Уилфред Ф. (2007). Фолдамеры: структура, свойства и применение; Моделирование складывающихся равновесий . Wiley-VCH Verlag GmbH & Co. KGaA. стр. 173–192. дои : 10.1002/9783527611478.ch6 .
- ^ Анслин и Догерти, Современная физическая органическая химия, Университетские научные книги, 2006, ISBN 978-1-891389-31-3
- ^ Перейти обратно: а б Мартинек, Т.А.; Фулоп, Ф. (2012). «Пептидные фолдамеры: увеличение разнообразия». хим. Соц. Преподобный . 41 (2): 687–702. дои : 10.1039/C1CS15097A . ПМИД 21769415 .
- ^ Де Поль, С.; Цорн, К.; Кляйн, CD; Зербе, О.; Райзер, О. (2004). «Удивительно стабильные спиральные конформации в альфа-/бета-пептидах за счет включения цис-бета-аминоциклопропаткарбоновых кислот». Энджью. хим. Межд. Эд . 43 (4): 511–514. дои : 10.1002/anie.200352267 . ПМИД 14735548 .
- ^ Seebach, D.; Beck, A.K.; Bierbaum, D. J.; Chem. Biodiv., 2004, 1, 1111-1239.
- ^ Зеебах, Д.; Бек, АК; Бирбаум, диджей (2004). «Химические и биологические исследования B-олигоаргининов». Химия и биоразнообразие . 1 (1): 1111–1239. дои : 10.1002/cbdv.200490014 . ПМИД 17191776 . S2CID 45258727 .
- ^ Низами, Билал. «FoldamerDB: База данных фолдамеров» . Foldamerdb.ttk.hu . Проверено 6 июля 2020 г.
- ^ Низами, Билал; Беречки-Сакаль, Дороттья; Варро, Николетт; эль Баттиуи, Камаль; Нагарадж, Винеш У.; Сигарто, Имола Сс; Мандити, Иштван; Беке-Сомфаи, Тамаш (08 января 2020 г.). «FoldamerDB: база данных пептидных фолдамеров» . Исследования нуклеиновых кислот . 48 (Д1): Д1122–Д1128. дои : 10.1093/nar/gkz993 . ISSN 0305-1048 . ПМЦ 7145536 . ПМИД 31686102 .
- ^ Лонгли, Д.Б.; Харкин Д.П.; Джонстон П.Г. (май 2003 г.). «5-фторурацил: механизмы действия и клинические стратегии». Нат. Преподобный Рак . 3 (5): 330–338. дои : 10.1038/nrc1074 . ПМИД 12724731 . S2CID 4357553 .
- ^ Секретист, Джон (2005). «Нуклеозиды как противораковые средства: от концепции к клинике» . Серия симпозиумов по нуклеиновым кислотам . 49 (49): 15–16. дои : 10.1093/насс/49.1.15 . ПМИД 17150610 .
- ^ Рапапорт, Э.; Фонтейн Дж (1989). «Противораковая активность адениновых нуклеотидов у мышей опосредована увеличением пулов АТФ в эритроцитах» . Учеб. Натл. акад. наук. США . 86 (5): 1662–1666. Бибкод : 1989PNAS...86.1662R . дои : 10.1073/pnas.86.5.1662 . ПМК 286759 . ПМИД 2922403 .
- ^ Сесслер, Дж.Л.; Сир, М.; Линч, В. (1990). «Синтетические и структурные исследования сапфирина, 22-электронного пентапиррольного «расширенного порфирина» ». Дж. Ам. хим. Соц . 112 (7): 2810. doi : 10.1021/ja00163a059 .
- ^ Джуваркер, Х.; Чон, К.С. (2010). «Фолдамеры, управляемые анионом» . хим. Соц. Преподобный . 39 (10): 3664–3674. дои : 10.1039/b926162c . ПМИД 20730154 .
- ^ Анжеличи, Г.; Бхаттачарджи, Н.; Рой, О.; Фор, С.; Дидьежан, К.; Жуффре, Л.; Жолибуа, Ф.; Перрин, Л.; Тайлфумье, К. (2016). «Взаимодействия слабой основной цепи CH⋯O=C и боковой цепи t Bu⋯ t Bu London помогают способствовать сворачиванию спирали ахиральных пептоидов N t Bu». Химические коммуникации . 52 (24): 4573–4576. дои : 10.1039/C6CC00375C . hdl : 11568/837881 . ПМИД 26940758 .
- ^ Дельсук, Николя; Массип, Стефан; Леже, Жан-Мишель; Кауфманн, Брайс; Хук, Иван (9 марта 2011 г.). «Относительные конформации спираль-спираль в разветвленных ароматических олигоамидных фолдамерах». Журнал Американского химического общества . 133 (9): 3165–3172. дои : 10.1021/ja110677a . ПМИД 21306159 .
- ^ Дизайн de novo и активность in vivo конформационно-сдержанных антимикробных ариламидных фолдамеров. Цой. 2009 год
Дальнейшее чтение
[ редактировать ]- Иван Гук; Стефан Хехт (2007). Фолдамеры: структура, свойства и применение . Вайнхайм: Wiley-VCH. ISBN 978-3-527-31563-5 .
- Гудман С.М., Чой С., Шендлер С., ДеГрадо В.Ф. (2007). «Фолдамеры как универсальные основы для проектирования и развития функций» . Нат. хим. Биол . 3 (5): 252–62. дои : 10.1038/nchembio876 . ПМК 3810020 . ПМИД 17438550 .
Отзывы
[ редактировать ]- ^ Геллман, С.Х. (1998). «Фолдамеры: манифест» (PDF) . Акк. хим. Рез . 31 (4): 173–180. дои : 10.1021/ar960298r . Архивировано из оригинала (PDF) 13 мая 2008 г.
- ^ Чжан Д.В., Чжао X, Хоу Дж.Л., Ли ЗТ (2012). «Ароматические амидные фолдамеры: структура, свойства и функции». хим. Преподобный . 112 (10): 5271–5316. дои : 10.1021/cr300116k . ПМИД 22871167 .
- ^ Джуваркер, Х.; Чон, К.С. (2010). «Фолдамеры, управляемые анионом» . хим. Соц. Преподобный . 39 (10): 3664–3674. дои : 10.1039/b926162c . ПМИД 20730154 .