Брилацидин
 | |
| Клинические данные | |
|---|---|
| Торговые названия | Нет по состоянию на июль 2012 г. [1] |
| код АТС |
|
| Идентификаторы | |
| Номер CAS | |
| ПабХим CID | |
| ХимическийПаук | |
| НЕКОТОРЫЙ | |
| КЕГГ | |
| ЧЕМБЛ | |
| Панель управления CompTox ( EPA ) | |
| Химические и физические данные | |
| Формула | С 40 Ч 50 Ж 6 Н 14 О 6 |
| Молярная масса | 936.922 g·mol −1 |
| 3D model ( JSmol ) | |
Брилацидин (ранее PMX-30063 [2] ), новый исследовательский препарат , представляет собой полимеров на основе антибиотик , который в настоящее время проходит клинические испытания на людях, и представляет собой новый класс антибиотиков, называемых миметиками белков защиты хозяина или HDP-миметиками, которые представляют собой непептидные синтетические небольшие молекулы, смоделированные по образцу пептидов защиты хозяина. (ДПН). [3] [4] [5] HDP, также называемые антимикробными пептидами , некоторые из которых являются дефензинами , являются частью врожденного иммунного ответа и свойственны большинству высших форм жизни. [6] [7] Поскольку брилацидин создан по образцу дефенсина, его также называют миметиком дефенсина . [ нужна ссылка ]
Брилацидин — это антибиотик, который разрушает мембраны бактериальных клеток , имитируя дефенсины, которые играют роль во врожденном иммунитете. [8] [9] Было изучено несколько имитаторов антимикробных пептидов, как пептидов, так и непептидов, но ни один из них не преодолел трудностей с выходом на рынок.
Структура и действие
[ редактировать ]Брилацидин, непептидный химический аналог, представляет собой ариламидный предназначенный фолдамер, для воспроизведения амфифильных свойств антимикробных пептидов и одновременного решения проблем, с которыми сталкиваются противомикробные препараты на основе пептидов . [10] Брилацидин, антибиотик широкого спектра действия , обладает мощной грамположительной активностью и покрытием грамотрицательных бактерий . [11] и очень эффективен при лечении «супербактерии» метициллин-резистентного золотистого стафилококка (MRSA). Брилацидин обладает низкой цитотоксичностью в отношении клеток млекопитающих, избирательно воздействуя на бактерии, прямо и быстро разрушая их мембраны, что приводит к гибели бактерий. Благодаря этому уникальному механизму действия (имитирующему естественный иммунный ответ хозяина, доказавший свою эффективность в борьбе с инфекциями на протяжении миллионов лет эволюции), бактериальной устойчивости к антибиотикам снижается. вероятность развития [12] [13] [14] [15]
Потенциальное значение
[ редактировать ]С 1987 года не было одобрено новых лекарств из нового класса антибиотиков. Хотя за последний год было одобрено шесть антибиотиков, все они являются адаптациями существующих классов антибиотиков. [16] Ни один из недавно одобренных новых антибиотиков не представляет собой совершенно новый класс. [17] Новые антибиотики имеют решающее значение, поскольку устойчивость к антибиотикам представляет глобальный риск для здоровья. Всемирная организация здравоохранения, предупреждая о наступлении «постантибиотической эры», заявила, что устойчивость к противомикробным препаратам (УПП) является «настолько серьезной проблемой, что она угрожает достижениям современной медицины». [18]
История
[ редактировать ]Используя передовую вычислительную биоинформатику, [19] [20] [21] брилацидин и другие миметики дефензина [22] были впервые разработаны исследователями из Пенсильванского университета. [23] [24] Их усилия были объединены и официально зарегистрированы в 2002 году под названием PolyMedix. [ нужна ссылка ]
PolyMedix провела доклинические и клинические исследования брилацидина в рамках завершенного клинического исследования фазы 2а на людях с положительными результатами. [25] После прекращения клинических испытаний несвязанного соединения компания PolyMedix подала заявление о защите от банкротства в соответствии с главой 7 1 апреля 2013 года. Cellceutix приобрела активы и интеллектуальную собственность PolyMedix, включая лицензии и патенты на брилацидин и остальную часть линейки HDP-миметиков, у суда по делам о банкротстве. который 4 сентября 2013 года одобрил заявку Cellceutix на выслеживание лошади . [26] [27]
7 июня 2017 года Cellceutix объявила об изменении названия компании на Innovation Pharmaceuticals Inc. [28] 9 июня 2017 года биржевой тикер был фактически изменен на «IPIX». [29]
Клинические испытания
[ редактировать ]Компания Innovation Pharmaceuticals продвинула брилацидин через раннюю стадию клинических испытаний на людях до завершенной фазы 2а клинических испытаний, подтверждающих концепцию. С момента приобретения брилацидин был включен в клиническое исследование фазы 2b. предоставило брилацидину статус квалифицированного препарата для лечения инфекционных заболеваний (QIDP) FDA в соответствии с Законом о создании стимулов к использованию антибиотиков от 2011 года (Закон GAIN) . [30]
Клиническое исследование фазы 2а – ABSSSI
[ редактировать ]Начальное лечение острых бактериальных инфекций кожи ( ABSSI ), вызванных Staphylococcus aureus [31] Рандомизированная, активная контролируемая оценка эффективности и безопасности PMX-30063 в диапазоне доз в качестве начального лечения острых бактериальных инфекций кожи и структур кожи ( ABSSI ), вызванных Staphylococcus aureus [ нужна ссылка ]
Исследование началось в октябре 2010 г., а основная дата завершения - декабрь 2011 г. для сбора окончательных данных по основному показателю результата. В целом 215 пациентов были рандомизированы в одну из трех групп, принимавших брилацидин, или в группу активного препарата сравнения — даптомицина . Было три режима дозирования брилацидина: низкая, средняя и высокая дозы, вводившиеся в течение трех дней, и один режим дозирования даптомицина, вводившийся в течение семи дней. [32]
Клиническое исследование было успешным, продемонстрировав безопасность и клиническую эффективность для всех оцененных доз брилацидина, при этом трехдневный уровень излечения от брилацидина при всех режимах дозирования сравним с семидневным курсом даптомицина. Результаты указали на возможность более короткого режима дозирования брилацидина. [33] Более короткие режимы дозирования важны, поскольку они снижают риск осложнений при внутривенной терапии , сокращают затраты, такие как сокращение пребывания в больнице и посещений клиники, а также могут помочь снизить возникновение устойчивости к антибиотикам за счет сочетания быстрого уничтожения бактерий, более короткой продолжительности лечения, [34] и повышение комплаентности пациентов.
Клиническое исследование фазы 2b – ABSSSI
[ редактировать ]Исследование эффективности и безопасности брилацидина для лечения серьезных кожных инфекций [35]
Исследование началось в феврале 2014 г., а набор участников был объявлен 19 августа 2014 г. В целом 215 пациентов были рандомизированы для получения одного из трех режимов дозирования брилацидина (однократная доза 0,6 мг/кг; однократная доза 0,8 мг/кг; 1,2 мг/кг в течение 3 дней). ) или 7 дней приема даптомицина один раз в день . [35] обнаружили, что однократная доза брилацидина была сопоставима с 7-дневным приемом даптомицина . Первичной конечной точкой был клинический успех в популяции пациентов, получавших лечение , определяемый как уменьшение площади поражения ABSSSI не менее чем на 20% по сравнению с исходным уровнем при наблюдении через 48–72 часа после первой дозы исследуемого препарата, и отсутствие назначают спасательные антибиотики. [ нужна ссылка ]
Клиническое исследование фазы 2 – оральный мукозит
[ редактировать ]Испытание брилацидина при оральном мукозите (Бриладидин-ОМ) началось в мае 2015 года и, как ожидается, завершится в декабре 2017 года. [36] Брилацидин-ОМ представляет собой раствор брилацидина для полоскания рта в воде. Приблизительно 60 пациентов, получивших химиолучевую терапию по поводу рака головы и шеи, были рандомизированы для приема брилацидина-ОМ или плацебо три раза в день в течение семи недель. Для оценки эффективности брилацидина-ОМ в предотвращении или уменьшении тяжести мукозита полости рта у пациентов, получающих химиолучевую терапию, были зарегистрированы различные первичные и вторичные исходы. [36]
Клиническое исследование 2 фазы – Covid-19 / SARS-CoV-2
[ редактировать ]Испытание брилацидина для лечения инфекции COVID-19 началось в феврале 2021 года и, как ожидается, завершится в июле 2021 года. [37] Исследование представляет собой рандомизированное, слепое, плацебо-контролируемое исследование в параллельных группах, в котором примут участие 120 пациентов. Плацебо или препарат будут вводить посредством внутривенной инфузии пациентам с умеренной и тяжелой инфекцией COVID-19, SARS-CoV-2, подтвержденной положительным стандартным тестом полимеразной цепной реакции (или эквивалентным/другим утвержденным диагностическим тестом) в течение 4 дней до начала исследования. лечение и были госпитализированы с респираторным дистрессом, но еще не нуждались в респираторной поддержке высокого уровня.
Конвейер HDP-миметика
[ редактировать ]Продолжается разработка многочисленных аналогов брилацидина, отобранных в результате лабораторных испытаний различных миметиков HDP и соединений-миметиков дефензина, имеющихся в разработке антибиотиков. Доклинические исследования показали, что отдельные аналоги брилацидина эффективны в уничтожении ряда важных грамотрицательных патогенов (так называемых супербактерий ), таких как Pseudomonas aeruginosa , Klebsiella pneumoniae , Escherichia coli и Acinetobacter baumannii, а также обладают высокой множественной лекарственной устойчивостью. продуцирующая ndm-1. K. pneumoniae , [38] Абстрактная обновленная информация об этих усилиях была представлена на ежегодной конференции Европейского конгресса клинической микробиологии и инфекционных заболеваний ( ECCMID ) 2015 года. Сноска содержит ссылку на полную презентацию. [39] Другие аналоги-миметики HDP доказали свою эффективность in vitro против C. albicans и других видов Candida . [40]
Вместе с брилацидином и разработкой миметиков HDP были также приобретены права на родственное семейство соединений PolyCide, полимерные составы, которые действуют как противомикробные агенты. Эти соединения похожи на брилацидин тем, что они также являются синтетическими имитаторами HDP. Эти соединения обладают превосходной бактерицидной активностью по сравнению с триклозаном и нитратом серебра, обычными биоцидными агентами. Соединения PolyCide можно использовать в качестве добавок к краскам, пластмассам, текстилю и другим материалам для создания самостерилизующихся продуктов и поверхностей. [41] [42] [43]
Примечания
[ редактировать ]- ^ Jump up to: а б «Заявление о непатентованном названии, принятое советом USAN» (PDF) . Американская медицинская ассоциация. 25 июля 2012 г.
{{cite journal}}: Для цитирования журнала требуется|journal=( помощь ) - ^ «Информационный бюллетень» (PDF) . ПолиМедикс. Архивировано из оригинала (PDF) 4 марта 2016 года . Проверено 23 апреля 2015 г.
- ^ Палермо ЭФ (2011). «Противомикробные полимеры: пептидо-миметический дизайн и механизм действия» (PDF) . Библиотека Мичиганского университета.
- ^ Палермо ЭФ (2011). «Конвергенция науки о пептидах и полимерах к новым антибиотикам» (PDF) . Библиотека Мичиганского университета. 158 страниц
- ^ Сголастра Ф. «Разработка и синтез биомиметических соединений с фармакологической активностью» (PDF) . Политехнический университет Делле Марке.
- ^ Курода К., Капуто Г.А. (2013). «Противомикробные полимеры как синтетические имитаторы пептидов защиты хозяина». Междисциплинарные обзоры Wiley. Наномедицина и нанобиотехнологии . 5 (1): 49–66. дои : 10.1002/wnan.1199 . hdl : 2027.42/94848 . ПМИД 23076870 .
- ^ «Разработка имитаторов мембраноактивных белков» (PDF) . Отчеты о химических исследованиях
- ^ «брилацидин (ранее PMX-30063)» . БиоСентури БЦИК . Публикации BioCentury . Проверено 19 сентября 2013 г.
- ^ Батлер М.С., Купер М.А. (июнь 2011 г.). «Антибиотики в клинической разработке в 2011 году» . Журнал антибиотиков . 64 (6): 413–25. дои : 10.1038/ja.2011.44 . ПМИД 21587262 .
- ^ Пуччи М.Дж., Буш К. (октябрь 2013 г.). «Исследовательские противомикробные средства 2013 года» . Обзоры клинической микробиологии . 26 (4): 792–821. дои : 10.1128/CMR.00033-13 . ПМЦ 3811234 . ПМИД 24092856 .
- ^ «Плакат ECCMID: брилацидин, миметик защитного пептида хозяина, один из нового класса иммуномодулирующих агентов, которые могут воздействовать на различные заболевания» (PDF) . Целлевтикс. Архивировано из оригинала (PDF) 4 марта 2016 года . Проверено 26 апреля 2015 г.
- ^ Штайнштрассер Л., Кранебург У.М., Хирш Т., Кестинг М., Штайнау Х.У., Якобсен Ф., Аль-Бенна С. (сентябрь 2009 г.). «Пептиды защиты хозяина как эффекторные молекулы врожденного иммунного ответа: кувалда для лекарственной устойчивости?» . Международный журнал молекулярных наук . 10 (9): 3951–70. дои : 10.3390/ijms10093951 . ПМЦ 2769137 . ПМИД 19865528 .
- ^ Нижник А., Хэнкок Р. (24 февраля 2009 г.). «Пептиды защиты хозяина: противомикробная и иммуномодулирующая активность и потенциальное применение для борьбы с инфекциями, устойчивыми к антибиотикам» . Журнал «Новые угрозы здоровью» . 2 : е1. doi : 10.3134/ehtj.09.001 (неактивен 22 марта 2024 г.). ПМК 3167646 . ПМИД 22460279 .
{{cite journal}}: CS1 maint: DOI неактивен по состоянию на март 2024 г. ( ссылка ) - ^ Перрон Г.Г., Заслов М., Белл Дж. (январь 2006 г.). «Экспериментальная эволюция устойчивости к противомикробному пептиду» . Слушания. Биологические науки . 273 (1583): 251–6. дои : 10.1098/rspb.2005.3301 . ПМК 1560030 . ПМИД 16555795 .
- ^ «Ключ к устойчивости к антибиотикам — не оставлять врагов позади», — говорит эксперт» (Пресс-релиз). ПолиМедикс.
- ^ Тойретцбахер Ю (12 марта 2015 г.). «Недавние одобрения FDA антибиотиков: хорошие и плохие новости» . Центр динамики заболеваний, экономики и политики.
- ^ Драйден М.С. (апрель 2014 г.). «Новое лечение антибиотиками инфекций кожи и мягких тканей» . Современное мнение об инфекционных заболеваниях . 27 (2): 116–24. doi : 10.1097/QCO.0000000000000050 . ПМИД 24504135 . S2CID 205999844 .
- ^ ВОЗ (2014 г.). Устойчивость к противомикробным препаратам: глобальный доклад о эпиднадзоре, 2014 г. Всемирная организация здравоохранения. ISBN 978-92-4-156474-8 . Архивировано из оригинала 30 апреля 2014 года.
- ^ «Новое оружие для микробных войн» . PSC.edu. Архивировано из оригинала 6 сентября 2015 года . Проверено 23 апреля 2015 г.
- ^ Лопес К.Ф., Нильсен С.О., Сринивас Г., Деградо В.Ф., Кляйн М.Л. (май 2006 г.). «Изучение активности антимикробных полимеров по внедрению в мембрану с помощью крупнозернистой молекулярной динамики» . Журнал химической теории и вычислений . 2 (3): 649–655. дои : 10.1021/ct050298p . ПМК 2577386 . ПМИД 18985168 .
- ^ «Интервью Николаса Ландекича» . 17 октября 2003 г. twst.com
- ^ «Химические миметики защитных белков хозяина» (PDF) . ПолиМедикс. Архивировано из оригинала (PDF) 22 января 2015 года . Проверено 23 апреля 2015 г.
- ^ «Гениальный химик и его нападение на бактерии-убийцы-мутанты» . Форбс . 28 января 2011 г.
- ^ «Искусственный «дефенсин» разрывает устойчивые бактерии на части» . Новый учёный .
- ^ «PolyMedix объявляет о положительных результатах второй фазы клинического исследования первого в своем классе антибиотика-дефензина PMX-30063» (пресс-релиз). ПолиМедикс.
- ^ «Cellceutix приобретает активы PolyMedix у суда по делам о банкротстве, получает право собственности на два препарата на клинической стадии, несколько соединений и оборудование» (пресс-релиз). Целлцеутикс. Архивировано из оригинала 20 февраля 2015 года . Проверено 28 февраля 2015 г.
- ^ Целлцеутикс. «Подача формы S3 SEC: Cellceutix» .
- ^ «Cellceutix объявляет об изменении названия компании на Innovation Pharmaceuticals Inc» . Инновационная Фармасьютикалс Инк . 7 июня 2017 года . Проверено 10 марта 2021 г.
- ^ «Изменение названия и тикера компании Innovation Pharmaceuticals вступило в силу, доступен повтор телеконференции акционеров» . Инновационная Фармасьютикалс Инк . 9 июня 2017 года . Проверено 10 марта 2021 г.
- ^ «Брилацидин получил от FDA обозначение QIDP» (пресс-релиз). Целлцеутикс. Архивировано из оригинала 7 февраля 2015 года . Проверено 28 февраля 2015 г.
- ^ «Клинические испытания NCT01211470» . ClinicalTrials.gov. 16 мая 2012 г.
- ^ Менса Б., Хауэлл Г.Л., Скотт Р., ДеГрадо В.Ф. (сентябрь 2014 г.). «Сравнительные механистические исследования брилацидина, даптомицина и антимикробного пептида LL16» . Антимикробные средства и химиотерапия . 58 (9): 5136–45. дои : 10.1128/AAC.02955-14 . ПМЦ 4135847 . ПМИД 24936592 .
- ^ «PolyMedix объявляет о положительных результатах второй фазы клинических испытаний первого в своем классе антибиотика-дефензина PMX-30063» (пресс-релиз). Globe NewsWire.
- ^ Марк Бонтен, доктор медицины; Институт медицинской микробиологии Эйкмана-Винклера, Утрехт, Нидерланды | Инфекционные заболевания и воспаления. Архивировано 17 мая 2013 г. в Wayback Machine.
- ^ Jump up to: а б «Клинические испытания NCT020388» . ClinicalTrials.gov. 24 сентября 2018 г.
- ^ Jump up to: а б Номер клинического исследования NCT02324335 «Изучение влияния полоскания для полости рта с брилацидином на радиационно-индуцированный мукозит полости рта у пациентов с раком головы и шеи (брилацидин)» на сайте ClinicalTrials.gov.
- ^ Innovation Pharmaceuticals, Inc. (5 марта 2021 г.). «Рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое многоцентровое исследование фазы 2 для оценки эффективности и безопасности брилацидина у госпитализированных участников с COVID-19» .
{{cite journal}}: Для цитирования журнала требуется|journal=( помощь ) - ^ «Синтетические новые миметики белков защиты хозяина для лечения грамотрицательных бактериальных инфекций» . Европейское общество клинической микробиологии и инфекционных заболеваний: 2015. [ постоянная мертвая ссылка ]
- ^ «Презентация ECCMID: новые синтетические миметики защитных белков хозяина для лечения грамотрицательных бактериальных инфекций» (PDF) . Европейское общество клинической микробиологии и инфекционных заболеваний. Архивировано из оригинала (PDF) 4 марта 2016 года . Проверено 26 апреля 2015 г.
- ^ «Активность новых биомиметических соединений in vitro против пероральных штаммов Candida» (PDF) . Стоматологическая школа Нью-Джерси. Архивировано из оригинала (PDF) 3 марта 2016 года . Проверено 2 мая 2015 г.
- ^ «Синтетический полимер имитирует антимикробные свойства белков защиты хозяина» . Кмед. Архивировано из оригинала 18 мая 2015 года . Проверено 23 апреля 2015 г.
- ^ «Инженерия пластмасс» . 15 февраля 2011 года. Архивировано из оригинала 18 мая 2015 года . Проверено 23 апреля 2015 г.
- ^ «Данные, показывающие эффективность противомикробного препарата PolyCide в покрытиях хирургических шовных материалов, опубликованы в журнале Американского химического общества, Ленгмюр» (пресс-релиз). Globe NewsWire.
Ссылки
[ редактировать ]- «PolyMedix получает одобрение USAN на непатентованное название брилацидина для PMX-30063» (пресс-релиз). Globe NewsWire. 12 июня 2012 года . Проверено 19 сентября 2013 г.