Метаболитное повреждение
Повреждение метаболитов может произойти из-за беспорядочных связей ферментов или спонтанных химических реакций. Многие метаболиты и химически активны нестабильны и могут вступать в реакцию с другими компонентами клетки или подвергаться нежелательным модификациям. Ферментативно или химически поврежденные метаболиты всегда бесполезны и часто токсичны. Чтобы предотвратить токсичность, которая может возникнуть в результате накопления поврежденных метаболитов, у организмов есть системы контроля повреждений, которые:
- Преобразование поврежденных метаболитов в их первоначальную, неповрежденную форму (восстановление повреждений).
- Преобразование потенциально вредного метаболита в безвредный (предотвращение ущерба)
- Предотвратите ущерб, ограничивая накопление реактивных, но неповрежденных метаболитов, которые могут привести к образованию вредных продуктов (направленный перелив)
Системы контроля повреждений могут включать один или несколько специфических ферментов . [1] [2]
Виды повреждений
[ редактировать ]Подобно ДНК и белкам , метаболиты склонны к повреждениям, которые могут произойти химическим путем или из-за беспорядочного взаимодействия ферментов. О повреждении метаболитов известно гораздо меньше, чем о повреждении ДНК и белков, отчасти из-за огромного разнообразия и количества метаболитов, склонных к повреждению.
Химическое повреждение
[ редактировать ]Многие метаболиты химически активны и нестабильны и поэтому склонны к химическому повреждению. В общем, любая реакция, происходящая in vitro в физиологических условиях, может происходить и in vivo . [3] [4] Некоторые метаболиты настолько реактивны, что период их полураспада в клетке измеряется минутами. [2] Например, гликолитического промежуточного продукта 1,3-бисфосфоглицериновой кислоты период полураспада in vivo составляет 27 минут . [5] Типичными типами реакций химического повреждения, которые могут происходить с метаболитами, являются рацемизация , перегруппировка , элиминирование , фотодиссоциация , присоединение и конденсация .
Ферментативное повреждение
[ редактировать ]Хотя ферменты, как правило, специфичны по отношению к своему субстрату, побочная активность ферментов ( беспорядочность ферментов ) может привести к образованию токсичных или бесполезных продуктов. Эти побочные реакции протекают гораздо медленнее, чем их нормальные физиологические реакции, но накопление поврежденных метаболитов со временем все же может быть значительным. Например, митохондриальная малатдегидрогеназа восстанавливает альфа-кетоглутарат до L-2-гидроксиглутарата 10. 7 раз менее эффективно, чем его обычный субстрат оксалоацетат , но L-2-гидроксиглутарат все же может накапливаться до нескольких граммов в день у взрослого человека. [6]
Контроль повреждений
[ редактировать ]
Системы контроля метаболитных повреждений делятся на три категории:
Ремонт повреждений
[ редактировать ]Восстановление повреждений — это преобразование поврежденного метаболита обратно в исходное состояние посредством одной или нескольких ферментативных реакций; эта концепция аналогична восстановлению ДНК и восстановлению белков. Например, активность малатдегидрогеназы беспорядочная вызывает восстановление альфа-кетоглутарата до L-2-гидроксиглутарата. Это соединение является тупиковым метаболитом и не является субстратом для какого-либо другого фермента центрального метаболизма, а его накопление у человека вызывает L-2-гидроксиглутаровую ацидурию . Фермент репарации L-2-гидроксиглутаратдегидрогеназа окисляет L-2-гидроксиглутарат обратно в альфа-кетоглутарат , восстанавливая таким образом этот метаболит. У людей L-2-гидроксиглутаратдегидрогеназа использует FAD в качестве кофактора, а фермент E. coli восстанавливает молекулярный кислород. [7]
Упреждение ущерба
[ редактировать ]Упреждение предотвращает возникновение ущерба. Это осуществляется либо за счет преобразования реактивных метаболитов в менее вредные, либо за счет ускорения недостаточно быстрой химической реакции. Реактивный метаболит может быть либо побочным продуктом, либо обычным, но высокореактивным промежуточным продуктом .
Например, побочное действие Рубиско приводит к образованию небольших количеств ксилулозо-1,5-бисфосфата, который может ингибировать активность Рубиско. Фермент CbbY дефосфорилирует ксилулозо-1,5-бисфосфат до природного метаболита ксилулозо-5-фосфата, тем самым предотвращая ингибирование Рубиско. [8]
Направленное переполнение
[ редактировать ]Направленный переток — это особый случай предотвращения повреждения, когда избыток нормального, но реактивного метаболита может привести к образованию токсичных продуктов. Таким образом, предотвращение такого превышения является предупреждением потенциального ущерба.
Первые два промежуточных продукта биосинтеза рибофлавина обладают высокой реакционной способностью и могут спонтанно распадаться на 5-фосфорибозиламин и продукты реакции Майяра , которые очень реакционноспособны и вредны. Фермент COG3236 гидролизует эти два первых промежуточных продукта до двух менее вредных продуктов, тем самым предотвращая вред, который они в противном случае могли бы нанести. [9]
Болезнь
[ редактировать ]У людей L-2-гидроксиглутаровая ацидурия была первым заболеванием, связанным с отсутствием фермента восстановления метаболитов. [7] Мутации в гене L2HGDH вызывают накопление L-2-гидроксиглутарата, который является структурным аналогом глутамата и альфа-кетоглутарата и предположительно ингибирует другие ферменты или переносчики. [7]
Системная биология
[ редактировать ]Моделирование метаболических сетей направлено на воспроизведение клеточного метаболизма in silico . Повреждение и восстановление метаболитов создают затраты клеточной энергии и, следовательно, должны быть включены в метаболические модели в масштабе генома, чтобы эти модели могли более эффективно управлять проектированием метаболической инженерии . [1]
Кроме того, гены, кодирующие до сих пор нераспознанные системы контроля повреждения метаболитов, могут составлять значительную часть многих консервативных генов с неизвестной функцией, обнаруженных в геномах всех организмов. [1] [2]
Синтетическая биология/метаболическая инженерия
[ редактировать ]Когда чужеродный путь устанавливается в организме хозяина («шасси»), и даже когда нативный путь значительно активируется, реактивные промежуточные соединения могут накапливаться до уровней, которые отрицательно влияют на жизнеспособность, рост и поток через путь, поскольку соответствующий контроль повреждений система отсутствует или перегружена. [10] Таким образом, инженерные системы контроля повреждений могут потребоваться для поддержки проектов синтетической биологии и метаболической инженерии. [11]
См. также
[ редактировать ]- Метаболомика
- Системная биология
- Анализ метаболических потоков
- Метаболическая инженерия
- Синтетическая биология
Ссылки
[ редактировать ]- ^ Jump up to: а б с Линстер, CL; Ван Шафтинген, Э; Хэнсон, AD (2013). «Метаболитный ущерб и его восстановление или предотвращение». Нат. хим. Биол . 9 (2): 72–80. дои : 10.1038/nchembio.1141 . ПМИД 23334546 .
- ^ Jump up to: а б с Хэнсон, AD; Генри, CS; Фин, О; де Креси-Лагард, V (2015). «Повреждение метаболитов и контроль повреждения метаболитов у растений» . Анну. Преподобный Плант Биол . 67 : 131–52. doi : 10.1146/annurev-arplant-043015-111648 . ПМИД 26667673 .
- ^ Голубев, А.Г. (1996). «Другая сторона метаболизма: обзор». Биохимия . 61 (11): 2018–2039. ПМИД 9004862 .
- ^ Келлер, Массачусетс; Пьедрафита, Г; Ральсер, М (2015). «Широкая роль неферментативных реакций в клеточном метаболизме» . Курс. Мнение. Биотехнология . 34 : 153–161. дои : 10.1016/j.copbio.2014.12.020 . ПМЦ 4728180 . ПМИД 25617827 .
- ^ Негелейн, Эрвин (1 января 1957 г.). Энзимология, БТ – Методы в (ред.). [36] Синтез, определение, анализ и свойства 1,3-дифосфоглицериновой кислоты . Методы энзимологии. Том. 3. Академическая пресса. стр. 216–220. дои : 10.1016/s0076-6879(57)03376-5 . ISBN 9780121818036 .
- ^ Ван Шафтинген, Эмиль; Рзем, Рим; Марбе, Александр; Коллар, Франсуа; Вейга-да-Кунья, Мария; Линстер, Кэрол Л. (01 мая 2013 г.). «Метаболитная корректура, забытый аспект промежуточного метаболизма» . Журнал наследственных метаболических заболеваний . 36 (3): 427–434. дои : 10.1007/s10545-012-9571-1 . ISSN 1573-2665 . ПМИД 23296366 . S2CID 22622875 .
- ^ Jump up to: а б с Ван Шафтинген, Э.; Рзем, Р.; Вейга-да-Кунья, М. (1 апреля 2009 г.). «L: -2-гидроксиглутаровая ацидурия, нарушение репарации метаболитов». Журнал наследственных метаболических заболеваний . 32 (2): 135–142. дои : 10.1007/s10545-008-1042-3 . ISSN 1573-2665 . ПМИД 19020988 . S2CID 27702186 .
- ^ Брейчер, Андреас; Шарма, Анураг; Старлинг-Виндхоф, Аманда; Хартл, Ф. Ульрих; Хайер-Хартл, Манаджит (январь 2015 г.). «Деградация мощного ингибитора Рубиско селективной сахарной фосфатазой». Природные растения . 1 (1): 14002. doi : 10.1038/nplants.2014.2 . ПМИД 27246049 . S2CID 256690253 .
- ^ Фрелин, Океан; Хуанг, Лили; Хаснайн, Гулам; Джеффрис, Джеймс Г.; Зимак, Майкл Дж.; Рокка, Джеймс Р.; Ван, Бинг; Райс, Дженнифер; Роже, Санья (15 февраля 2015 г.). «N-гликозидаза направленного переполнения и контроля повреждений в биосинтезе рибофлавина» . Биохимический журнал . 466 (1): 137–145. дои : 10.1042/BJ20141237 . ISSN 1470-8728 . ПМЦ 4477702 . ПМИД 25431972 .
- ^ Мартин, Винсент Джей-Джей; Питера, Дуглас Дж.; Уизерс, Сиднор Т.; Ньюман, Джек Д.; Кислинг, Джей Д. (1 июля 2003 г.). «Разработка мевалонатного пути в Escherichia coli для производства терпеноидов». Природная биотехнология . 21 (7): 796–802. дои : 10.1038/nbt833 . ISSN 1087-0156 . ПМИД 12778056 . S2CID 17214504 .
- ^ Уизерс, Сиднор Т.; Готлиб, Шаин С.; Лью, Бонни; Ньюман, Джек Д.; Кислинг, Джей Д. (1 октября 2007 г.). «Идентификация генов биосинтеза изопентенола из Bacillus subtilis методом скрининга, основанным на токсичности предшественников изопреноидов» . Прикладная и экологическая микробиология . 73 (19): 6277–6283. Бибкод : 2007ApEnM..73.6277W . дои : 10.1128/АЕМ.00861-07 . ISSN 0099-2240 . ПМК 2075014 . ПМИД 17693564 .