Интегразон
| |
| Имена | |
|---|---|
| Предпочтительное название ИЮПАК
(1a R ,2 R ,5 R ,6 R ,6a S )-6-гексил-2,6-дигидрокси-2,5,6,6а-тетрагидрооксирено[2,3- f ][2]бензофуран-3( 1а Ч )-один | |
| Другие имена
(+)-Интегразон
| |
| Идентификаторы | |
| |
3D model ( JSmol )
|
|
| ХЭМБЛ | |
| ХимическийПаук | |
ПабХим CID
|
|
| НЕКОТОРЫЙ | |
Панель управления CompTox ( EPA )
|
|
| Характеристики | |
| С 14 Н 20 О 5 | |
| Молярная масса | 268.309 g·mol −1 |
Если не указано иное, данные приведены для материалов в стандартном состоянии (при 25 °C [77 °F], 100 кПа).
| |
Интегразон представляет собой природный поликетидный продукт , выделенный из неизвестного гриба, который, как было показано, ингибирует фермент интегразу ВИЧ-1 . [ 1 ]
возникновение
[ редактировать ]Интегразон в природе встречается в неопознанных стерильных грибах. Исследователи компании Merck дали этому грибу обозначение MF6836, и его выращивали на твердой среде на основе вермикулита AD2. Метилэтилкетоновый высокоэффективной экстракт грибкового роста на сефадексе LH 20 (жидкостная хроматографическая среда, предназначенная для разделения мелких натуральных продуктов) затем подвергался как гель-проникающей хроматографии, так и жидкостной хроматографии для выделения интегразона, который отделяли в виде аморфного порошок в концентрации 1,8 г/л. [ 1 ]
Биологическая активность
[ редактировать ]Интегразон ингибирует интегразу ВИЧ-1, вирусный фермент, ответственный за интеграцию провируса ВИЧ в геном хозяина . [ 2 ] Интеграза достигает этого с помощью двух реакций: процессинга 3-штрихового конца и реакции переноса цепи. В первой из этих двух реакций вирусная ДНК обрабатывается путем удаления двух дезоксинуклеотидов. В реакции переноса цепи эти обработанные 3-штриховые концы вирусной ДНК ковалентно связываются с хромосомной ДНК хозяина. [ 3 ] Интегразон ингибирует активность интегразы ВИЧ, вмешиваясь в реакцию переноса цепи, при этом IC 50 (половина максимальной ингибирующей концентрации) составляет 41 мкМ. [ нужна ссылка ]
Из-за высокой частоты мутаций и систематической элиминации ключевых клеток иммунной системы ВИЧ представляет собой вирус, против которого очень сложно создать вакцину. В некоторых исследованиях в группах, получавших экспериментальные вакцины против ВИЧ, заболеваемость ВИЧ-инфекцией была выше, чем в группах, получавших плацебо. [ 4 ] Поскольку вакцинация, традиционный метод борьбы с вирусными заболеваниями, практически недоступна, химиотерапия становится лучшим вариантом. К сожалению, чрезвычайно высокая частота мутаций ВИЧ позволяет ему эволюционировать, уклоняясь как от иммунной системы человека, так и от воздействия противовирусных препаратов. По этой причине для продолжения борьбы с ВИЧ необходимы новые противовирусные препараты против ВИЧ-1. Метод инактивации, который использует интегразон, обещает остановить распространение ВИЧ у хозяина, хотя и не уничтожит вирус полностью. [ нужна ссылка ]
Синтез
[ редактировать ]Осуществлен полный лабораторный синтез интегразона, начиная с общедоступного аддукта Дильса-Альдера п-бензохинона и циклопентадиена . , опосредованного основанием Используя реакцию эпоксидирования , была получена структура 3, которая привела к структуре 4 после исчерпывающего гидроксиметилирования в присутствии DBU . Особенно впечатляет формирование структуры 4 – она не только образует две важные связи CC за один этап, но и происходит с количественным выходом. Используя ретро- реакцию Дильса-Альдера , структура 5 была получена с почти количественным выходом. [ 5 ] Структуру 5 десимметризировали посредством процесса ферментативной переэтерификации с использованием иммобилизованного фермента липазы PS 30 с получением структуры 6, которая была образована с 99% энантиомерным избытком . [ 6 ]
Стереохимия гидроксильной группы при углероде 6 в конечной молекуле интегразона (3) определялась восстановлением, которое было как регио , так и стереоселективным из-за направляющего воздействия первичной гидроксильной группы (углерод 8) и эпоксидного кольца (углероды 4 и 5). Затем гидроксильную группу на углероде 8 селективно защищают с помощью триэтилсилилового (TES) эфира, получая структуру 8. Когда гидроксильные группы на обоих атомах углерода 1 и 8 защищены, тогда относительно просто стереоселективно восстановить карбонильную группу на углероде 3 с помощью боргидрид натрия с образованием диола , изображенного в структуре 9. Прежде чем можно было использовать какие-либо реакции окисления, две вновь образовавшиеся гидроксильные группы были защищены в виде ацетатных эфиров, образуя структуру 10. Защитную группу TES на гидроксиле углерода 8 удаляли без снятия защиты с других групп, а затем гидроксил углерода 8 окисляли PCC. [ 7 ] с образованием альдегида, показанного в структуре 11.
Следующий шаг включал установку гексильной цепи у альдегидного углерода (углерод 8). Это было достигнуто с использованием реактива Гриньяра гексилмагнийбромида и имело высокую стереоселективность – настолько, что химики, сообщающие об этой реакции, выражали свой «восторг». [ 8 ] Предполагается, что такая стереоселективность в отношении продукта 12 обусловлена направляющим влиянием ацетатной группы, присоединенной к углероду 6, которая мигрирует в ходе реакции к углероду 8. К сожалению, в 42% продукта алкильная цепь не установилась, и вместо этого альдегид восстанавливался с сопутствующей миграцией ацетата с образованием триацетата (структура 14). Были предприняты попытки улучшить этот этап синтеза, пытаясь варьировать температуру и растворитель. При высоких температурах образовывалось большее количество триацетата 14, а при низких температурах реакция протекала вяло. [ 8 ]
Структура 12 очень близка к целевой молекуле, 1 – осталось лишь замкнуть 5-членное кольцо и образовать карбонил. Для удаления оставшихся ацетатных защитных групп использовался основной гидролиз , в результате чего получался тетрол, изображенный в структуре 15. Затем в одну стадию образуется интегразон (1) путем окисления первичных гидроксильных групп и согласованной электронной циклизации с образованием кольца с использованием натрия. хлорит, катализируемый TEMPO и отбеливателем. [ 9 ] Структура 16 представляет собой переходное состояние, предложенное для объяснения согласованной электроциклической реакции и образования карбонила. [ 10 ]
Ссылки
[ редактировать ]- ^ Jump up to: а б Герат, К.; Джаясурия, Х.; Биллс, Г.; Полисук, Дж.; Домбровский А.; Гуань, З.; Фелок, П.; Хазуда, Д.; Сингх, С. Выделение, структура, абсолютная стереохимия и ингибирующая активность ВИЧ-1 интегразона, нового грибкового поликетида. Дж. Нэт. Прод. 2004, 67, 872-874.
- ^ Крейги, Р. ВИЧ-интеграза, краткий обзор от химии к терапии. Ж. Биол. хим. 2001, 276, 23213-23216.
- ^ Хазуда, Д.; Фелок, П.; Уитмер, М.; Вульф, А.; Стиллмок, К.; Гроблер, Дж.; Эспесет, А.; Габриельски, Л.; Шляйф, В.; Блау, К.; Миллер, М. Ингибиторы переноса цепей, которые предотвращают интеграцию и ингибируют репликацию ВИЧ-1 в клетках. Наука. 2000, 287, 646–650.
- ^ Харро, К.; Солнце, Х.; Стек, Дж. Э.; Ливитт, РЮ; Мехротра, Д.В.; Ван, Ф.; Бетт, Эй Джей; Казимиро, доктор медицинских наук; Шивер, Дж.В.; Динубиле, MJ; Квирк, Э. Безопасность и иммуногенность тригенных вакцин Merck аденовируса серотипа 5 (MRKAd5) и MRKAd6 против вируса иммунодефицита человека типа 1 в отдельности и в комбинации у здоровых взрослых. Клиническая и вакциноиммунология. 2009, 16, 1285–1292.
- ^ Мехта, Г.; Ислам, К. Полный синтез новых ингибиторов ангиогенеза, эпоксихинолов А и Б. Tetrahedron Lett. 2003, 44, 3569-3572.
- ^ Мехта, Г.; Ислам, К. Энантиоселективный полный синтез (-)-эпоксихинолов A и B. Новый удобный доступ к хиральным эпоксихиноновым строительным блокам посредством ферментативной десимметризации. Тетраэдр Летт. 2004, 45, 3611-3615.
- ^ Родригес, А.; Номен, М.; Шпор, Б.В.; Годфройд, Дж.Дж. Селективное окисление первичных силиловых эфиров и его применение для синтеза натуральных продуктов. Тетраэдр Летт. 1999, 40, 5161-5164.
- ^ Jump up to: а б Мета, Г.; Рой, С. Энантиоселективный полный синтез нового поликетидного природного продукта (+)-интегразона, ингибитора интегразы ВИЧ-1. хим. Коммун. (Кембридж). 2005, 25, 3210-3212.
- ^ Чжао, М.; Ли, Дж.; Мано, Э.; Песня, З,; Чаен, DM; Грабовский, EJJ; Рейдер, П.Дж. Окисление первичных спиртов до карбоновых кислот хлоритом натрия, катализируемое TEMPO и отбеливателем. Дж. Орг. хим. 1999, 64, 2564-2566.
- ^ Мехта, Г; Рой, С. Энантиоселективный полный синтез (+)-эвпеноксида и (+)-фомоксида: пересмотр структур и присвоение абсолютной конфигурации. Орг. Летт. 2004, 6, 2389-2392.