ЛРРК2
| ЛРРК2 | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
 | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Идентификаторы | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Псевдонимы | LRRK2 , AURA17, DARDARIN, PARK8, RIPK7, ROCO2, киназа 2 повторов с высоким содержанием лейцина, киназа повторов с высоким содержанием лейцина 2 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Внешние идентификаторы | Опустить : 609007 ; МГИ : 1913975 ; Гомологен : 18982 ; Генные карты : LRRK2 ; ОМА : LRRK2 — ортологи | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Номер ЕС | 2.7.11.1 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Викиданные | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Богатая лейцином повторяющаяся киназа 2 ( LRRK2 ), также известная как дардарин (от баскского слова «дардара», что означает дрожь) и PARK8 (от ранее выявленной связи с болезнью Паркинсона), представляет собой крупный многофункциональный киназы фермент , который у человека кодируется геном LRRK2 . [5] [6] LRRK2 является членом семейства киназ с богатыми лейцином повторами . Варианты этого гена связаны с повышенным риском болезни Паркинсона и болезни Крона . [5] [6]
Функция
[ редактировать ]Ген LRRK2 кодирует белок с областью повторов броненосца (ARM), областью анкириновых повторов (ANK), доменом повторов, богатых лейцином (LRR), киназным доменом, доменом RAS, доменом GTPase и доменом WD40 . Белок присутствует в основном в цитоплазме, но также связан с внешней мембраной митохондрий .
LRRK2 взаимодействует с C-концевым R2 пальца паркина доменом RING - , а паркин взаимодействует с доменом COR LRRK2. Экспрессия мутантного LRRK2 вызывала апоптотическую гибель клеток в клетках нейробластомы и кортикальных нейронах мыши. [7]
Экспрессия мутантов LRRK2, участвующих в аутосомно-доминантной болезни Паркинсона, вызывает укорочение и упрощение дендритного дерева in vivo и в культивируемых нейронах. [8] Частично это опосредовано изменениями в макроаутофагии, [9] [10] [11] [12] [13] и его можно предотвратить с помощью протеинкиназы А, регулирующей белок аутофагии LC3. [14] Мутации G2019S и R1441C вызывают постсинаптический дисбаланс кальция, что приводит к избыточному выведению митохондрий из дендритов путем митофагии. [15] LRRK2 также является субстратом для шаперон-опосредованной аутофагии. [16]
Клиническое значение
[ редактировать ]Мутации в этом гене связаны с болезнью Паркинсона 8-го типа. [17] [18]
Мутация Gly2019Ser приводит к усилению активности киназы и является относительно распространенной причиной семейной болезни Паркинсона у европеоидов. [19] Это также может вызвать спорадическую болезнь Паркинсона. Мутировавшая аминокислота Gly консервативна во всех киназных доменах всех видов.
Мутация Gly2019Ser — одна из небольшого числа мутаций LRRK2, которые, как доказано, вызывают болезнь Паркинсона. Из них Gly2019Ser является наиболее распространенным в западном мире, на его долю приходится ~2% всех случаев болезни Паркинсона у представителей европеоидной расы Северной Америки. Эта мутация распространена в определенных популяциях и обнаруживается примерно у 20% всех пациентов с болезнью Паркинсона-ашкенази-евреев и примерно у 40% всех пациентов с болезнью Паркинсона североафриканского берберского арабского происхождения. [20] [21]
Неожиданно полногеномные исследования ассоциации обнаружили связь между LRRK2 и болезнью Крона, а также болезнью Паркинсона, что позволяет предположить, что эти два заболевания имеют общие пути развития. [22] [23]
Были предприняты попытки вырастить кристаллы LRRK2 на борту Международной космической станции , поскольку среда с низкой гравитацией делает белок менее восприимчивым к седиментации и конвекции и, следовательно, более поддающимся кристаллизации. [24]
Мутации в гене LRRK2 являются основным фактором, способствующим генетическому развитию болезни Паркинсона, и было показано, что более 100 мутаций в этом гене увеличивают вероятность развития болезни Паркинсона. Эти мутации чаще всего наблюдаются у североафриканских арабских берберов, китайцев и японцев. [25]
Ссылки
[ редактировать ]- ^ Jump up to: а б с GRCh38: Версия Ensembl 89: ENSG00000188906 – Ensembl , май 2017 г.
- ^ Jump up to: а б с GRCm38: выпуск Ensembl 89: ENSMUSG00000036273 – Ensembl , май 2017 г.
- ^ «Ссылка на Human PubMed:» . Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
- ^ «Ссылка на Mouse PubMed:» . Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
- ^ Jump up to: а б Пайсан-Руис С, Джейн С, Эванс Э.В., Гилкс В.П., Симон Дж., ван дер Бруг М., Лопес де Мунаин А., Апарисио С., Хил А.М., Хан Н., Джонсон Дж., Мартинес Дж.Р., Николл Д., Каррера И.М., Пенья А.С., де Силва Р., Лис А., Марти-Массо Х.Ф., Перес-Тур Х., Вуд Н.В., Синглтон AB (ноябрь 2004 г.). «Клонирование гена, содержащего мутации, вызывающие болезнь Паркинсона, связанную с PARK8» . Нейрон . 44 (4): 595–600. дои : 10.1016/j.neuron.2004.10.023 . ПМИД 15541308 . S2CID 16688488 .
- ^ Jump up to: а б Зимприх А., Бискуп С., Лейтнер П., Лихтнер П., Фаррер М., Линкольн С., Качергус Дж., Хулихан М., Уитти Р.Дж., Кальн Д.Б., Штессл А.Дж., Пфайффер Р.Ф., Патенге Н., Карбахал И.С., Виерегге П., Асмус Ф., Мюллер- Михсок Б., Диксон Д.В., Мейтингер Т., Стром Т.М., Вшолек З.К., Гассер Т. (ноябрь 2004 г.). «Мутации в LRRK2 вызывают аутосомно-доминантный паркинсонизм с плеоморфной патологией» . Нейрон . 44 (4): 601–7. дои : 10.1016/j.neuron.2004.11.005 . ПМИД 15541309 . S2CID 8642468 .
- ^ Смит В.В., Пей З., Цзян Х., Мур DJ, Лян Ю., Вест А.Б., Доусон В.Л., Доусон Т.М., Росс Калифорния (декабрь 2005 г.). «Богатая лейцином повторная киназа 2 (LRRK2) взаимодействует с паркином, а мутантная LRRK2 вызывает дегенерацию нейронов» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 102 (51): 18676–81. Бибкод : 2005PNAS..10218676S . дои : 10.1073/pnas.0508052102 . ПМЦ 1317945 . ПМИД 16352719 .
- ^ Маклауд Д., Дауман Дж., Хаммонд Р., Лит Т., Иноуэ К., Абелиович А. (ноябрь 2006 г.). «Ген семейного паркинсонизма LRRK2 регулирует морфологию нейритных отростков» . Нейрон . 52 (4): 587–93. дои : 10.1016/j.neuron.2006.10.008 . ПМИД 17114044 . S2CID 16966163 .
- ^ Плауи Э.Д., Черра С.Дж., Лю Ю.Дж., Чу CT (май 2008 г.). «Роль аутофагии в G2019S-LRRK2-ассоциированном укорочении нейритов в дифференцированных клетках SH-SY5Y» . Журнал нейрохимии . 105 (3): 1048–56. дои : 10.1111/j.1471-4159.2008.05217.x . ПМК 2361385 . ПМИД 18182054 .
- ^ Фридман Л.Г., Лахенмайер М.Л., Ван Дж., Хе Л., Пулосе С.М., Комацу М., Гольштейн Г.Р., Юэ З. (май 2012 г.). «Нарушение аутофагии приводит к дофаминергической дегенерации аксонов и дендритов и способствует пресинаптическому накоплению α-синуклеина и LRRK2 в мозге» . Журнал неврологии . 32 (22): 7585–93. doi : 10.1523/JNEUROSCI.5809-11.2012 . ПМК 3382107 . ПМИД 22649237 .
- ^ Гомес-Суага П., Лусон-Торо Б., Чурамани Д., Чжан Л., Блур-Янг Д., Патель С., Вудман П.Г., Черчилль Г.К., Хилфикер С. (февраль 2012 г.). «Богатая лейцином повторная киназа 2 регулирует аутофагию посредством кальций-зависимого пути с участием NAADP» . Молекулярная генетика человека . 21 (3): 511–25. дои : 10.1093/hmg/ddr481 . ПМК 3259011 . ПМИД 22012985 .
- ^ Рамонет Д., Дахер Дж.П., Лин Б.М., Стафа К., Ким Дж., Банерджи Р., Вестерлунд М., Плетникова О., Глаузер Л., Ян Л., Лю Ю., Свинг Д.А., Бил М.Ф., Тронкосо Дж.К., Маккаффери Дж.М., Дженкинс Н.А., Коупленд Н.Г. , Галтер Д., Томас Б., Ли М.К., Доусон Т.М., Доусон В.Л., Мур DJ (апрель 2011 г.). Цай Х (ред.). «Потеря дофаминергических нейронов, снижение сложности нейритов и аутофагические нарушения у трансгенных мышей, экспрессирующих мутантный G2019S LRRK2» . ПЛОС ОДИН . 6 (4): e18568. Бибкод : 2011PLoSO...618568R . дои : 10.1371/journal.pone.0018568 . ПМК 3071839 . ПМИД 21494637 .
- ^ Алегре-Абарратеги Дж., Кристиан Х., Луфино М.М., Мутихак Р., Венда Л.Л., Ансорж О., Уэйд-Мартинс Р. (ноябрь 2009 г.). «LRRK2 регулирует аутофагическую активность и локализуется в специфических мембранных микродоменах в новой репортерной клеточной модели человеческого генома» . Молекулярная генетика человека . 18 (21): 4022–34. дои : 10.1093/hmg/ddp346 . ПМЦ 2758136 . ПМИД 19640926 .
- ^ Черра С.Дж., Кулич С.М., Уечи Г., Баласубрамани М., Маунтцурис Дж., Дэй Б.В., Чу К.Т. (август 2010 г.). «Регуляция белка аутофагии LC3 путем фосфорилирования» . Журнал клеточной биологии . 190 (4): 533–9. дои : 10.1083/jcb.201002108 . ПМК 2928022 . ПМИД 20713600 .
- ^ Черра С.Дж., Стир Э., Гусдон А.М., Киселев К., Чу К.Т. (февраль 2013 г.). «Мутант LRRK2 вызывает дисбаланс кальция и истощение дендритных митохондрий в нейронах» . Американский журнал патологии . 182 (2): 474–84. дои : 10.1016/j.ajpath.2012.10.027 . ПМК 3562730 . ПМИД 23231918 .
- ^ Оренштейн С.Дж., Куо Ш., Тассет И., Ариас Э., Кога Х., Фернандес-Караса И., Кортес Е., Хониг Л.С., Дауер В., Консильо А., Рая А., Зульцер Д., Куэрво А.М. (апрель 2013 г.). «Взаимодействие LRRK2 с аутофагией, опосредованной шаперонами» . Природная неврология . 16 (4): 394–406. дои : 10.1038/nn.3350 . ПМЦ 3609872 . ПМИД 23455607 .
- ^ «Ген Энтрез: киназа 2 повторов, богатых лейцином LRRK2» .
- ^ Кандидат медицинских наук (18 сентября 2023 г.). «Исследователи получают премию за прорыв за открытия в области генетики Паркинсона | Новости Паркинсона сегодня» . parkinsonsnewstoday.com . Проверено 20 сентября 2023 г.
- ^ Гилкс В.П., Абу-Слейман П.М., Ганди С., Джайн С., Синглтон А., Лис А.Дж., Шоу К., Бхатия К.П., Бонифати В., Куинн Н.П., Линч Дж., Хили Д.Г., Холтон Дж.Л., Ревес Т., Вуд Н.В. (февраль 2005 г.) . «Распространенная мутация LRRK2 при идиопатической болезни Паркинсона». Ланцет . 365 (9457): 415–6. дои : 10.1016/S0140-6736(05)17830-1 . ПМИД 15680457 . S2CID 36186136 .
- ^ Хили Д.Г., Фальчи М., О'Салливан С.С., Бонифати В., Дурр А., Брессман С. и др. (июль 2008 г.). «Фенотип, генотип и всемирная генетическая пенетрантность болезни Паркинсона, связанной с LRRK2: исследование случай-контроль» . «Ланцет». Неврология . 7 (7): 583–90. дои : 10.1016/S1474-4422(08)70117-0 . ПМЦ 2832754 . ПМИД 18539534 .
- ^ Лесаж С., Дюрр А., Тазир М., Ломанн Э., Лойтенеггер А.Л., Джанин С. и др. (январь 2006 г.). «LRRK2 G2019S как причина болезни Паркинсона у арабов Северной Африки» . Медицинский журнал Новой Англии . 354 (4): 422–3. дои : 10.1056/NEJMc055540 . ПМИД 16436781 .
- ^ Манолио Т.А. (июль 2010 г.). «Полногеномные исследования ассоциаций и оценка риска заболеваний» . Медицинский журнал Новой Англии . 363 (2): 166–76. дои : 10.1056/NEJMra0905980 . ПМИД 20647212 .
- ^ Наллс М.А., Планьоль В., Эрнандес Д.Г., Шарма М., Ширин У.М., Саад М., Симон-Санчес Дж., Шульте С., Лесаж С., Свейнбьорнсдоттир С., Стефанссон К., Мартинес М., Харди Дж., Хойтинк П., Брайс А., Гассер Т., Синглтон AB, Вуд, Северо-Запад (февраль 2011 г.). «Вменение вариантов последовательностей для выявления генетических рисков болезни Паркинсона: метаанализ полногеномных ассоциативных исследований» . Ланцет . 377 (9766): 641–9. дои : 10.1016/S0140-6736(10)62345-8 . ПМЦ 3696507 . ПМИД 21292315 .
- ^ Карро М. (14 ноября 2018 г.). «Грузовые миссии МКС для испытания «Союза» и создания новой науки» . Авиационная неделя .
Сотрудничество Фонда Майкла Дж. Фокса из Нью-Йорка и исследовательских лабораторий Merck из Кенилворта, штат Нью-Джерси, будет направлено на выращивание кристаллов ключевого генного белка, богатой лейцином повторяющейся киназы 2 (LRRK2). для продвижения поиска лекарства от болезни Паркинсона. Кристаллы, выращенные в отсутствие гравитации, менее подвержены седиментации и конвекции, что делает их крупнее и их легче картировать, чем кристаллы, выращенные в лабораториях на Земле для разработки лекарств.
- ^ «Паркинсон с молодым началом». Фонд Паркинсона, 2 октября 2018 г., www.parkinson.org/Understanding-Parkinsons/What-is-Parkinsons/Young-Onset-Parkinsons.
Дальнейшее чтение
[ редактировать ]- Синглтон AB (август 2005 г.). «Измененный гомеостаз альфа-синуклеина, вызывающий болезнь Паркинсона: потенциальная роль дардарина». Тенденции в нейронауках . 28 (8): 416–21. дои : 10.1016/j.tins.2005.05.009 . ПМИД 15955578 . S2CID 53204736 .
- Мата ИФ, Ведемейер В.Дж., Фаррер М.Дж., Тейлор Дж.П., Галло К.А. (май 2006 г.). «LRRK2 при болезни Паркинсона: белковые домены и функциональные знания». Тенденции в нейронауках . 29 (5): 286–93. дои : 10.1016/j.tins.2006.03.006 . ПМИД 16616379 . S2CID 11458231 .
- Хаугарволл К., Вшолек З.К. (июль 2006 г.). «Паркинсонизм PARK8 LRRK2». Текущие отчеты по неврологии и нейробиологии . 6 (4): 287–94. дои : 10.1007/s11910-006-0020-0 . ПМИД 16822348 . S2CID 25252449 .
- Бонифати V (сентябрь 2006 г.). «Плеоморфная патология наследственной болезни Паркинсона: уроки LRRK2». Текущие отчеты по неврологии и нейробиологии . 6 (5): 355–7. дои : 10.1007/s11910-996-0013-z . ПМИД 16928343 . S2CID 41352829 .
- Шапира А.Х. (сентябрь 2006 г.). «Важность мутаций LRRK2 при болезни Паркинсона». Архив неврологии . 63 (9): 1225–8. дои : 10.1001/archneur.63.9.1225 . ПМИД 16966498 .
- Уэйли Н.Р., Уитти Р.Дж., Диксон Д.В., Фаррер М.Дж., Вшолек З.К. (2006). «Клинические и патологические особенности семей с болезнью Паркинсона, связанной с LRRK2». Болезнь Паркинсона и связанные с ней расстройства . стр. 221–229. дои : 10.1007/978-3-211-45295-0_34 . ISBN 978-3-211-28927-3 . ПМИД 17017533 .
{{cite book}}:|journal=игнорируется ( помогите ) - Гассер Т. (2006). «Молекулярно-генетические данные в американских, канадских и немецких семьях LRRK2». Болезнь Паркинсона и связанные с ней расстройства . стр. 231–234. дои : 10.1007/978-3-211-45295-0_35 . ISBN 978-3-211-28927-3 . ПМИД 17017534 .
{{cite book}}:|journal=игнорируется ( помогите ) - Тан ЭК (ноябрь 2006 г.). «Идентификация распространенного варианта генетического риска (LRRK2 Gly2385Arg) при болезни Паркинсона» . Анналы Медицинской Академии, Сингапур . 35 (11): 840–2. doi : 10.47102/annals-acadmedsg.V35N11p840 . ПМИД 17160203 .
Внешние ссылки
[ редактировать ]- Запись GeneReviews/NCBI/NIH/UW о болезни Паркинсона, связанной с LRRK2
- LRRK2 + белок, + человек в Национальной медицинской библиотеке США по медицинским предметным рубрикам (MeSH)