Бензилбутилфталат
 | Эта статья может быть несбалансированной по отношению к определенным точкам зрения . ( март 2018 г. ) |
 | Эта статья нуждается в более надежных медицинских ссылках для проверки или слишком сильно полагается на первоисточники . ( март 2018 г. ) |  |
| |
| |
| Имена | |
|---|---|
| Предпочтительное название ИЮПАК
Бензилбутилбензол-1,2-дикарбоксилат | |
| Другие имена
бензилбутилфталат; н -Бутилбензилфталат; ББП
| |
| Идентификаторы | |
3D model ( JSmol )
|
|
| КЭБ | |
| ХЭМБЛ | |
| ХимическийПаук | |
| Информационная карта ECHA | 100.001.475 |
| Номер ЕС |
|
| КЕГГ | |
ПабХим CID
|
|
| номер РТЭКС |
|
| НЕКОТОРЫЙ | |
| Число | 3082 |
Панель управления CompTox ( EPA )
|
|
| Характеристики | |
| С 19 Н 20 О 4 | |
| Молярная масса | 312.365 g·mol −1 |
| Плотность | 1,119 г см −3 [1] |
| Температура плавления | -35 ° C (-31 ° F; 238 К) |
| Точка кипения | 370 ° С (698 ° F; 643 К) |
| Опасности | |
| СГС Маркировка : | |
 
| |
| Опасность | |
| Х360 , Х410 | |
| P201 , P202 , P273 , P281 , P308+P313 , P391 , P405 , P501 | |
Если не указано иное, данные приведены для материалов в стандартном состоянии (при 25 °C [77 °F], 100 кПа).
| |
Бензилбутилфталат ( ББП ) — это органическое соединение, которое исторически использовалось в качестве пластификатора , но в настоящее время его использование в значительной степени прекращено из-за проблем со здоровьем. Это фталатный эфир , содержащий бензиловый спирт и н -бутанола хвостовые группы . Как и большинство фталатов, BBP нелетуч и остается жидким в широком диапазоне температур. В основном он использовался в качестве пластификатора для ПВХ , но также был обычным пластификатором для ПВК и ПВБ .
BBP обычно использовался в качестве пластификатора для виниловых пен, которые часто используются в качестве листового винилового напольного покрытия и плитки . По сравнению с другими фталатами он был менее летучим, чем дибутилфталат , и обеспечивал лучшую гибкость при низких температурах, чем ди(2-этилгексил)фталат . [2]
(ЕХБ) классифицирует BBP как токсичный Европейское химическое бюро , поэтому его использование в Европе быстро сократилось.
Структура и реакционная способность
[ редактировать ]BBP является диэфиром. Поскольку BBP содержит две сложноэфирные связи, он может реагировать различными химическими путями. Оба карбонильных атома углерода слабо электрофильны и поэтому являются объектами атак сильных нуклеофильных соединений. Помимо карбонильного атома C-мишени, он содержит связь CH, тогда как атом H является слабокислотным, что делает его чувствительным к депротонированию сильным основанием. BBP гидролизуется как в кислых, так и в основных условиях. Гидролиз , тогда как гидролиз в основных в кислых условиях представляет собой обратную этерификацию Фишера-Шпейера условиях осуществляется путем омыления. Поскольку BBP содержит две сложноэфирные связи, проведение хемоселективной реакции затруднено.
В основных условиях BBP может подвергаться омылению . Число омыления BBP составляет 360 мг КОН/г. Количество карбоксильных функциональных групп на молекулу относительно велико (2 карбоксильные функциональные группы с молекулярной массой 312,36). Это делает соединение относительно неомыляемым. [3]
Синтез
[ редактировать ]Концентрированная серная кислота дегидратирует н- бутиловый спирт с образованием 1-бутена , который реагирует с фталевым ангидридом с образованием н -бутилфталата . Фталевый ангидрид действительно реагирует непосредственно с 1-бутанолом с образованием того же промежуточного продукта, но дальнейшая реакция с образованием дибутилфталата в значительной степени происходит . Проведение процедуры с использованием 1-бутена позволяет избежать этой побочной реакции . Монобутилфталат выделяют, а затем добавляют к смеси бензилбромида в ацетоне в присутствии карбоната калия (чтобы поддерживать высокий уровень pH и облегчить реакцию замещения, необходимую для образования второй сложноэфирной связи), из которой затем можно выделить BBP. [4]
Метаболизм
[ редактировать ]BBP может усваиваться организмом человека различными способами. Прежде всего, его можно принимать дермально, то есть соединение впитывается кожей. Исследования на крысах показывают, что 27% поглощения BBP происходит именно этим путем. [5] Во время этого процесса структура диэфира фталата определяет степень абсорбции через кожу.
BBP также можно принимать перорально. Количество соединения, поглощаемого организмом, зависит от введенной дозы. Абсорбция, по-видимому, ограничена при высоких дозах. [6] Это означает, что небольшие суммы усваиваются легче, чем большие. Наконец, BBP можно вдыхать. В этом случае BBP всасывается через легкие.
BBP биотрансформируется в организме человека множеством способов. Кишечные эстеразы метаболизируют BBP до моноэфирных метаболитов. В основном это монобутил и монобензилфталат (MBzP) плюс небольшие количества моно-н-бутилфталата . [7] Было установлено, что соотношение монобутила к монобензилфталату составляет 5:3. [8] Эти метаболиты могут всасываться и выводиться напрямую или подвергаться реакции фазы II. В последнем они конъюгируются с глюкуроновой кислотой и затем выводятся из организма в виде глюкуроната. Исследования на крысах показали, что 70% BBP не конъюгировано, а 30% конъюгировано. При высоких концентрациях BBP конъюгируется относительно меньшее количество метаболитов. Это указывает на то, что путь конъюгации (глюкуронидации) насыщается при высоких количествах введенного BBP. Метаболиты ББП быстро выводятся из организма, 90% из них покидают организм в течение 24 часов. Как следствие, период полураспада BBP в крови довольно низкий и составляет всего 10 минут. [9] Однако моноэфирные метаболиты BBP (например, монофталат) имеют более длительный период полураспада - 6 часов. [6]
BBP довольно эффективно метаболизируется в организме. В то время как основная часть BBP выводится из организма в виде метаболита монобензилфталата, незначительная часть BBP выводится из организма в виде монобутилфталата. [9] ББП редко обнаруживается в желчи в исходном виде. Тем не менее, там можно обнаружить метаболиты, такие как монобутилглюкуронид и монобензилфталат-глюкуронид, а также следовые количества свободных моноэфиров.
Способ действия
[ редактировать ]О способах действия ББП известно относительно мало. Однако экспериментальные исследования намекают на ряд механизмов. Одним из явлений является то, что BBP связывается с рецептором эстрогена крыс. [10] Эксперименты in vitro действительно показывают слабый потенциал BBP влиять на опосредованную эстрогеном экспрессию генов. Это потому, что фталаты, такие как BBP, имитируют эстрогены. С другой стороны, метаболиты BBP лишь слабо реагируют с рецепторами эстрогена. [11] Мало что известно о том, работает ли этот механизм in vivo и если да, то как.
Более того, BBP связывается с внутриклеточными стероидными рецепторами и тем самым вызывает геномные эффекты. BBP также влияет на рецепторы ионных каналов, которые вызывают негеномные эффекты. [12] Основной механизм заключается в том, что BBP блокирует передачу сигналов кальция, связанную с рецепторами P2X. Передача сигналов кальция, опосредованная через P2X, в конечном итоге влияет на пролиферацию клеток и ремоделирование кости. Таким образом, на этапах развития ремоделирования кости высокое воздействие BBP на окружающую среду может представлять собой проблему.
Контакт
[ редактировать ]Воздействие BBP на население в целом оценивалось несколькими авторитетными организациями. Один из авторитетных источников, Международная программа по химической безопасности (IPCS), пришел к выводу, что воздействие BBP в основном вызвано приемом пищи. BBP, как и многие другие фталаты, используется для повышения гибкости пластмасс. Однако фталаты не связаны с пластиком, а это означает, что они могут легко попасть в окружающую среду. Оттуда его можно употреблять в пищу во время выращивания сельскохозяйственных культур. Альтернативно, BBP может проникать в пищу через упаковочные материалы для пищевых продуктов. [13] Более того, дети могут подвергнуться воздействию BBP при проглатывании игрушек. [14] В период с 1980-х по 2000-е годы властями были проведены различные исследования для оценки общего воздействия BBP на население в разных странах с разными результатами. Воздействие на взрослых в США оценивалось в 2 мкг/кг массы тела/день. [14] Воздействие BBP на детей, вероятно, будет выше из-за различий в потреблении пищи. Тем не менее, эти оценки следует интерпретировать с осторожностью, поскольку они основаны на разных типах продуктов питания, в расчетах использовались разные предположения, уровни BBP в пищевых продуктах различаются в разных странах, а уровни BBP в пищевых продуктах изменяются с течением времени. Помимо общего воздействия, существует также воздействие BBP, связанное с профессиональной деятельностью. Это может произойти при вдыхании паров или при контакте с кожей. По оценкам, это составляет 286 мкг/кг массы тела/день. Однако в целом считается, что профессиональное воздействие ниже этого значения. [14] Экспериментально установлено, что NOAEL для BBP составляет 50 мг/кг массы тела в день, а соответствующий предел безопасности составляет ок. 4800 и более. [15] Таким образом, судя по текущим оценкам, BBP не представляет очень высокого риска в условиях общего или профессионального воздействия.
Токсичность и побочные эффекты
[ редактировать ]В ходе патч-теста с участием 200 добровольцев не было обнаружено первичных реакций раздражения или сенсибилизации. Однако, если BBP попадает в организм, он может оказывать токсическое воздействие. Его LD50 для крыс варьируется от 2 до 20 г/кг массы тела. [16]
Профессиональные вредности
[ редактировать ]Рабочие в промышленности по переработке ПВХ подвергаются более высокому воздействию BBP, чем население в целом, и поэтому подвергаются большему риску негативных последствий для здоровья. Никаких последствий со стороны дыхательной системы или периферической нервной системы у рабочих не наблюдалось. Хотя в их моче были обнаружены несколько более высокие уровни метаболитов BBP. [17] [ нужна полная цитата ] Однако длительное профессиональное воздействие BBP значительно увеличивает риск множественной миеломы. [14]
Дети
[ редактировать ]Дети, возможно, подвергаются более высокому уровню BBP, чем взрослые. Поскольку дети составляют уязвимую группу для воздействия химических веществ, были проведены исследования для оценки последствий воздействия BBP. Полы из ПВХ связаны со значительным увеличением риска бронхиальной обструкции в первые два года жизни. [14] и в развитии задержки речи у детей дошкольного возраста. [18] BBP также положительно связан с воспалением дыхательных путей у детей, живущих в городских районах. [19] Более того, есть данные, свидетельствующие о том, что пренатальное воздействие BBP, поступающего из домашней пыли, влияет на риск детской экземы. [19] Точный механизм того, как фталаты и их метаболиты достигают плода, остается неясным. Однако, поскольку эти химические вещества, по-видимому, способны достигать плода, считается, что они влияют на здоровье и развитие плода. [20] Необходимы дальнейшие исследования для установления влияния пренатального воздействия на развитие плода.
Тератогенность и репродуктивные эффекты
[ редактировать ]Было проведено лишь несколько исследований репродуктивного воздействия BBP на человека, но результаты неубедительны. По данным NTP-CERHR, неблагоприятные последствия для репродуктивной системы у мужчин, подвергшихся воздействию, незначительны. Тем не менее, одно исследование обнаружило связь между изменением качества спермы и воздействием монобутилфталата, основного метаболита BBP. [21] не проводилось Никаких исследований тератогенного воздействия BBP на человека . Однако многочисленные исследования проводились на животных. Пренатальное воздействие высоких уровней BBP у крыс может привести к снижению массы тела плода, увеличению частоты пороков развития плода, постимплантационным потерям и даже гибели эмбриона . [22] [23] [24] Точные тератогенные эффекты, наблюдаемые у плодов крыс, по-видимому, связаны с периодом воздействия в развитии. Воздействие BBP в первой половине беременности приводит к эмбриональной смертности, а воздействие во второй половине - к тератогенному эффекту. [24]
В исследовании двух поколений у потомков мужского пола были обнаружены макроскопические и микроскопические изменения в семенниках, снижение концентрации тестостерона в сыворотке в дополнение к снижению выработки спермы. [25] Кроме того, наблюдалось снижение веса семенных пузырьков. [14] Эти результаты указывают на явное негативное влияние на фертильность.
Другие исследования токсичности на животных
[ редактировать ]Многочисленные исследования были проведены на животных для выяснения побочных эффектов воздействия BBP. Длительное воздействие ББП на крыс приводит к снижению массы тела, увеличению массы печени и почек и канцерогенности. [14] [22] [25] У самцов крыс увеличилась заболеваемость опухолями поджелудочной железы, тогда как у самок крыс увеличилась заболеваемость опухолями как поджелудочной железы, так и мочевого пузыря. [26] Хотя BBP связан с канцерогенностью, исследования показывают, что BBP не является генотоксичным. [22]
Экологическая токсикология
[ редактировать ]BBP, как и другие низкомолекулярные эфиры фталевой кислоты, токсичен для водных организмов. Сюда входят одноклеточные пресноводные зеленые водоросли, такие как Selenastrum capricornutum. Также было показано, что BBP токсичен для пресноводных беспозвоночных, таких как D. magna. Для этих организмов токсическое действие коррелирует с растворимостью фталата в воде, которая для BBP относительно высока по сравнению с высокомолекулярными фталатами. BBP существенно влияет на морских беспозвоночных. Эксперименты с креветками-мизидами показывают, что BBP крайне токсичен для этих организмов. Было показано, что среди видов рыб пресноводные синежабрники подвергаются токсичному воздействию BBP. Кроме того, быстрый летальный эффект наблюдался у морской рыбы Parophrys vetulus. [27]
Деградация
[ редактировать ]Принимая во внимание деградацию BBP, следует учитывать тот факт, что он содержит две сложноэфирные функциональные группы. Это дает организмам возможность осуществлять биотрансформации. Эфирные группы придают BBP гидрофильные свойства и поэтому довольно легко гидролизуются. По результатам обследования, проведенного в 1997 г. [28] было обнаружено, что биотрансформации играют очень важную роль в дегенерации ГБП. Кроме того, растворимость в воде играет значительную роль в эффективности биотрансформации в окружающей среде. Бутильная группа придает ББП несколько более гидрофобные свойства, по сравнению с другими пластификаторами он относительно хорошо растворяется. Чем длиннее алкильная цепь, тем менее растворима и тем хуже она перерождается.
Законодательные меры
[ редактировать ]2 декабря 2005 года BBP был внесен в список токсикантов для развития в соответствии с Предложением 65 Калифорнии. [29] Калифорнийское управление по оценке опасностей для здоровья окружающей среды (OEHHA) 1 июля 2013 года утвердило максимально допустимый уровень дозы в 1200 микрограммов в день для BBP. [30] Канадские власти ограничили использование фталатов, включая BBP, в мягких виниловых детских игрушках и предметах ухода за детьми. [31]
Согласно Директиве Совета ЕС 67/548/EEC1, BBP классифицируется как репродуктивный токсикант и поэтому ограничен в использовании. Ограничение распространяется на размещение на рынке и использование любых видов игрушек и товаров по уходу за детьми. Эти ограничения действуют с 16 января 2017 года. В связи с классификацией и маркировкой BBP компании перешли к использованию альтернатив. Ограничения не ограничиваются игрушками. С 22 ноября 2006 г. косметическая продукция, содержащая BBP, не будет поставляться потребителям в ЕС. [32]
Ссылки
[ редактировать ]- ^ Уильям М. Хейнс (2016). Справочник CRC по химии и физике (97-е изд.). Бока-Ратон: CRC Press. стр. 3–44. ISBN 978-1-4987-5429-3 .
- ^ Гахтер, Р.; Мюллер, Х. (1987). Справочник по добавкам к пластмассам: стабилизаторы, технологические добавки, пластификаторы, наполнители, армирующие вещества, красители для термопластов (2-е изд.). Мюнхен: Издательство Hanser. п. 273. ИСБН 3-446-15072-2 .
- ^ «ADD | Подразделение добавок LANXESS» (PDF) . Архивировано из оригинала (PDF) 28 сентября 2007 г.
- ^ Ченг, Кур-Та; Раджасекхар, Додда; Хуан, Шэн-Дун; Сюй, Фэн-Линь; Суббараджу, Готтумуккала (2003). «Пересмотренная структура спатозоата, метаболита Spatoglossum variabile » (PDF) . Индийский химический журнал, раздел B. 42 (5): 1190–1192.
- ^ Элсиси А. и др. (1989). Кожная абсорбция диэфиров фталата у крыс. Фундаментальный прикладной токсикол. 12(1), 70-7
- ^ Jump up to: а б Эйгенберг Д.А. Бозигян Х.П. Картер Д.Е. Сайпс И.Г. Распределение экскреции и метаболизм бутилбензилфталата у крыс (1986). Дж. Токсикол. Окружающая среда. Здоровье. 17, 445–456
- ^ «Четвертый национальный отчет о воздействии на человека химических веществ в окружающей среде» (PDF) . Центры США по контролю заболеваний . 2009. с. 258, 262. Архивировано из оригинала (PDF) 24 июня 2017 года . Проверено 3 ноября 2022 г.
- ^ Микурия, Х., Икемото, И. и Танака, А. (1988) Метаболиты мочи, способствующие повреждению яичек, вызванному бутилбензилфталатом. Медицинский журнал Дзикейкай. 35. 403-409.
- ^ Jump up to: а б DHHS/NTP-CERHR (2003). Монография о потенциальном влиянии бутилбензилфталата (БВР) на репродуктивную функцию и развитие человека. Публикация НИЗ № 03-4487. Это показывает, что большая часть BBP быстро метаболизируется до моноэфирных компонентов, а затем выводится из организма.
- ^ Захаревский, Т. (1998). Исследование эстрогенной активности восьми коммерческих эфиров фталевой кислоты in vitro и in vivo. Токсикол Науч. 46 (2), 282-93
- ^ Пикард, К. и др. (2001). Эстрогенная активность и метаболизм N-бутилбензилфталата in vitro: идентификация активной молекулы(ов). Токсикология и прикладная фармакология 172 (2), 108-118.
- ^ Лю, П. и Чен, К. (2010). Бутилбензилфталат подавляет АТФ-индуцированную пролиферацию клеток в клетках HOS остеосаркомы человека. Токсикол. Прил. Фармакол. 244 (3), 308 -14
- ^ Кавлок, Р., Букельхайде, К., Чапин, Р., Каннингем, М., Фаустман, Э., Фостер, П.,… Захаревски, Т. (2002). Центр NTP по оценке рисков для репродукции человека: отчет группы экспертов по фталатам о токсичности бутилбензилфталата ଝ для репродуктивной функции и развития (Том 16)
- ^ Jump up to: а б с д и ж г НТП – ЦЕРПЧ. (2003). Монография NTP-CERHR о потенциальном воздействии бутилбензилфталата (BBP) на репродуктивную функцию и развитие человека.
- ^ «Оценка новых научных данных относительно ограничений, содержащихся в Приложении XVII к Регламенту (ЕС) № 1907/2006 (REACH)» . Европейское химическое агентство . Июль 2010 г. Архивировано из оригинала 4 ноября 2021 г. Проверено 3 ноября 2022 г.
- ^ Мик, М. (1999). БУТИЛБЕНЗИЛФТАЛАТ. [электронная книга] Штутгарт: Программа ООН по окружающей среде, Международная организация труда и Всемирная организация здравоохранения, стр. 9. Доступно по адресу: http://www.who.int/ipcs/publications/cicad/en/cicad17.pdf.
- ^ Нильсен, Экессон и Скерфвинг, 1985 г.
- ^ Борнехаг, Карл-Густав; Линд, Кристиан; Райхенберг, Авраам; Викстрем, Сверре; Халлербак, Мария Уненге; Эванс, Сара Ф.; Сатьянараяна, Шила; Барретт, Эмили С.; Нгуен, Руби Х.Н. (2018). «Связь пренатального воздействия фталатов с развитием речи в раннем детстве» . JAMA Педиатрия . 172 (12): 1169–1176. doi : 10.1001/jamapediatrics.2018.3115 . ПМК 6583016 . ПМИД 30383084 .
- ^ Jump up to: а б Джаст, А.С., Уятт, Р.М., Перзановски, М.С., Калафат, А.М. и Перера, Ф.П. (2012)Пренатальное воздействие бутилбензилфталата и ранняя экзема в городской когорте. Перспективы гигиены окружающей среды, 120 (10), 1475–1480.
- ^ Виттасек, Матиас; Ангерер, Юрген; Колосса-Геринг, Марике; Шефер, Себастьян Даниэль; Клокенбуш, Вальтер; Доблер, Лоренц; Гюнзель, Андреас К; Мюллер, Антье; Висмюллер, Герхард Андреас (2009). «Воздействие фталатов на плод – пилотное исследование». Международный журнал гигиены и гигиены окружающей среды . 212 (5): 492–498. дои : 10.1016/j.ijheh.2009.04.001 . ПМИД 19423389 .
- ^ Хаузер, Расс; Микер, Джон Д; Долг, Сьюзен; Сильва, Манори Дж; Калафат, Антония М (2006). «Изменение качества спермы в зависимости от концентрации моноэфира фталата и окислительных метаболитов в моче» . Эпидемиология . 17 (6): 682–691. дои : 10.1097/01.ede.0000235996.89953.d7 . ПМИД 17003688 . S2CID 13179021 .
- ^ Jump up to: а б с ВОЗ МАИР. (1999). Получено с http://monographs.iarc.fr/ENG/Monographs/vol73/mono73.pdf.
- ^ МАРТИН, К; ЖЕНАТ, Я; Перес-Мигельсанс, Дж; ЛОПЕС, Ю; Мальдонадо, Э; Маэстро, С; ОСТАНАВЛИВАЕТСЯ, я; Мартинес-Санс, Э; Гонсалес, я; Мартинес-Альварес, C (2008). «Влияние бутилбензилфталата на раннюю послеродовую смертность крыс». Токсикологические механизмы и методы . 18 (9): 759–762. дои : 10.1080/15376510802399065 . ПМИД 20020936 . S2CID 31384950 .
- ^ Jump up to: а б Эма, Макото; Итами, Такафуми; Кавасаки, Хироношин (1992). «Эмбриолетальность и тератогенность бутилбензилфталата у крыс». Журнал прикладной токсикологии . 12 (3): 179–183. дои : 10.1002/jat.2550120305 . ПМИД 1629513 . S2CID 23378037 .
- ^ Jump up to: а б Нагао, Тецудзи; Охта, Ре; Спирс, Хидеки; Шиндо, Томоко; Ёсимура, Синсуке; Оно, Хироши (2000). «Эффект бутилбензилфталата на крысах Спрэг-Доули после введения через зонд: репродуктивное исследование двух поколений». Репродуктивная токсикология . 14 (6): 513–532. дои : 10.1016/S0890-6238(00) 00105-2 ПМИД 11099877 .
- ^ НТП. (1997). Влияние диетических ограничений на исследования токсикологии и канцерогенеза у крыс F344/N и мышей B6C3F1. Получено с https://ntp.niehs.nih.gov/go/tr460abs.
- ^ Стейплс и др. 1997. Водная токсичность восемнадцати фталатных эфиров. Экологическая токсикология и химия 16 (5), 875-89
- ^ Стейплс, Чарльз А; Петерсон, Деннис Р.; Паркертон, Томас Ф; Адамс, Уильям Дж (1997). «Экологическая судьба эфиров фталевой кислоты: обзор литературы». Хемосфера . 35 (4): 667–749. Бибкод : 1997Chmsp..35..667S . дои : 10.1016/S0045-6535(97)00195-1 .
- ^ «OEHHA добавляет три фталата в качестве репродуктивных токсикантов в список Предложения 65» . Архивировано из оригинала 3 июля 2013 г. Проверено 3 июля 2013 г.
- ^ «OEHHA принимает BBP MADL» . Архивировано из оригинала 02 апреля 2015 г. Проверено 3 июля 2013 г.
- ^ Canada Gazette - Правила по фталатам, заархивировано 25 ноября 2010 г. в Wayback Machine.
- ^ ОЦЕНКА НОВЫХ НАУЧНЫХ ДОКАЗАТЕЛЬСТВ ОТНОСИТЕЛЬНО ОГРАНИЧЕНИЙ, СОДЕРЖАЩИХСЯ В ПРИЛОЖЕНИИ XVII К РЕГЛАМЕНТУ (ЕС). [электронная книга] Европейское химическое агентство, стр. 2–12. Доступно по адресу: https://echa.europa.eu/documents/10162/13641/bbp_echa_review_report_2010_6_en.pdf/4bf571c1-e168-4f10-a90c-b98e2de08916 [Проверено 18 марта 2018 г.]