Эдельфозин

Эдельфозин
Имена
	Систематическое название ИЮПАК 2-Метокси-3-(октадецилокси)пропил-2-(триметилазанийил)этилфосфат
	Другие имена ЭТ-18-О-СН3; 1-октадецил-2- О -метилглицеро-3-фосфохолин
Идентификаторы
Номер CAS	70641-51-9 ;
3D model ( JSmol )	Интерактивное изображение ;
КЭБ	ЧЕБИ:78649 ;
ХЭМБЛ	ХЕМБЛ107514 ;
ХимическийПаук	1350 ;
ПабХим CID	1392 ;
НЕКОТОРЫЙ	1Y6SNA8L5S ;
Панель управления CompTox ( EPA )	DTXSID20922896 DTXSID9045766, DTXSID20922896 ;
	показывать ИнЧИ
	показывать УЛЫБКИ
Характеристики
Химическая формула	С 27 Н 58 Н О 6 П
Молярная масса	523.736 g·mol −1
	Если не указано иное, данные приведены для материалов в стандартном состоянии (при 25 °C [77 °F], 100 кПа). проверить ( что такое ?) Ссылки на инфобоксы

Эдельфозин (ET-18-O-CH3; 1-октадецил-2- O -метилглицеро-3-фосфохолин) ^{[ 1 ]} представляет собой синтетический алкиллизофосфолипид (АЛФ). Обладает противоопухолевым (противораковым) действием. ^{[ 2 ]}

Как и все ЩФ, он внедряется в клеточную мембрану и не воздействует на ДНК . Во многих опухолевых клетках он вызывает избирательный апоптоз , щадя здоровые клетки. ^{[ 3 ]} Эдельфозин может активировать Fas / CD95 , рецептор гибели клеток ^{[ 4 ]} может ингибировать митогенный путь MAPK/ERK и путь выживания Akt / протеинкиназы B (PKB). ^{[ 3 ]}^{[ 5 ]} Помимо этих эффектов на уровне плазмы, эдельфозин также влияет на экспрессию генов, модулируя экспрессию и активность факторов транскрипции. ^{[ 3 ]}^{[ 4 ]}

Он обладает иммуномодулирующими свойствами. ^{[ 6 ]} Эти характеристики приводят к тому, что эдельфозин также влияет на ВИЧ . ^{[ 7 ]} паразитический, ^{[ 4 ]}^{[ 8 ]} и аутоиммунные заболевания. ^{[ 4 ]}^{[ 9 ]}
Он может дополнять классические противораковые препараты, такие как цисплатин . ^{[ 10 ]}

Его можно вводить перорально, внутрибрюшинно (IP) и внутривенно (IV).

Эдельфозин и другие ЩФ можно использовать для очистки остаточных лейкозных клеток из трансплантатов костного мозга . ^{[ 4 ]}^{[ 11 ]}^{[ 12 ]}

Это аналог милтефозина и перифозина .

in vitro и in vivo Результаты

Способность эдельфозина вызывать апоптоз изучалась при нескольких типах рака, в том числе при множественной миеломе. ^{[ 13 ]} и клеточные линии немелкоклеточной и мелкоклеточной карциномы легкого. ^{[ 14 ]} In vivo активность против солидных опухолей человека у мышей была показана в отношении клеток злокачественных гинекологических опухолей, ^{[ 3 ]} как рак яичников, так и против рака молочной железы . Исследования биораспределения in vivo продемонстрировали «значительно более высокое» накопление эдельфозина в опухолевых клетках, чем в других анализируемых органах. Долгое время он оставался недооцененным. ^{[ 3 ]}^{[ 15 ]}^{[ 16 ]}

Клинические испытания

Было проведено несколько клинических испытаний. Среди них исследования фазы I с солидными опухолями или лейкозами и фазы II с немелкоклеточным раком легких (НМРЛ). ^{[ 3 ]} В ходе клинического исследования фазы II по использованию эдельфозина при лечении лейкемии с помощью трансплантации костного мозга было обнаружено, что он безопасен и «возможно эффективен». ^{[ 17 ]} Также сообщалось о II фазе исследования по лечению рака головного мозга. ^{[ 18 ]} Он показал обнадеживающие результаты в остановке роста опухоли и значительном улучшении «качества жизни» пациентов. В исследовании фазы II по влиянию эдельфозина на распространенную немелкоклеточную бронхогенную карциному наблюдался «замечательный» «высокий процент пациентов со стационарным опухолевым статусом», в результате стабильное заболевание после первоначального прогрессирования у 50% пациентов. ^{[ 17 ]}^{[ 19 ]}

Токсичность

При испытаниях на животных основным токсическим эффектом было раздражение желудочно-кишечного тракта. Существенных негативных системных побочных эффектов не наблюдалось. Результаты показали, что эдельфозин можно безопасно назначать в течение длительного периода времени. Самое главное, что в отличие от многих противораковых препаратов, направленных на ДНК, in vivo не наблюдалось токсичности для костного мозга. Эти результаты на животных были подтверждены в клинических испытаниях. Никаких мутагенных или цитогенетических эффектов не наблюдалось. ^{[ 3 ]}^{[ 20 ]}

История

В 1960-х годах Герберт Фишер и Пауль Герхард во Фрайбурге, Германия, обнаружили, что лизолецитин (2-лизофосфатидилхолин, LPC) увеличивает фагоцитарную активность макрофагов . Поскольку у ЛПК короткий период полураспада, синтетические аналоги ЛПК были протестированы Фишером, Отто Вестфалем, Гансом Ульрихом Вельциеном и Паулем Герхардом Мундером. Неожиданно некоторые вещества проявили сильную противоопухолевую активность, и среди них наиболее эффективным оказался эдельфозин. Поэтому его считают прототипом синтетических противораковых липидов. ^{[ 20 ]}^{[ 21 ]}

Ссылки

^ «Противоопухолевый эфир липида эдельфозин (ET-18-O-CH3) индуцирует апоптоз в трансформированных H-ras эпителиальных клетках молочной железы человека: блокируя ERK1/2 и митогенактивируемые протеинкиназы p38 в качестве потенциальных мишеней» (PDF) . 2008. Архивировано из оригинала (PDF) 11 августа 2011 г. {{cite journal}}: Для цитирования журнала требуется |journal= ( помощь )
^ Фоглер, Уильям Р.; Лю, Цзяньго; Вольперт, Ольга; Адес, Эдвин В.; Бук, Ноэль (1998). «Противораковый препарат эдельфозин является мощным ингибитором неоваскуляризации in vivo». Рак Инвест . 16 (8): 549–53. дои : 10.3109/07357909809032884 . ПМИД 9844614 .
^ Перейти обратно: ^а ^б ^с ^д ^и ^ж ^г Гаджате, К; Моллинедо Ф (2002). «Биологическая активность, механизмы действия и биомедицинские перспективы противоопухолевого эфира фосфолипида ET-18-OCH3 (эдельфозин), проапоптотического агента в опухолевых клетках». Современный метаболизм лекарств . 5 (3): 491–525. дои : 10.2174/1389200023337225 . hdl : 10261/59536 . ПМИД 12369895 .
^ Перейти обратно: ^а ^б ^с ^д ^и Моллинедо, Ф; Гаджате С; Мартин-Сантамария С; Гаго Ф (2004). «ET-18-OCH3 (эдельфозин): селективный противоопухолевый липид, направленный на апоптоз посредством внутриклеточной активации рецептора смерти Fas / CD95». Современная медицинская химия . 11 (24): 3163–84. дои : 10.2174/0929867043363703 . ПМИД 15579006 .
^ Руитер, Джорджия; Зерп СФ; Бартелинк Х; фургон Блиттерсвейк WJ; Верхей М (2003). «Противораковые алкиллизофосфолипиды ингибируют путь выживания фосфатидилинозитол-3-киназы-Akt/PKB». Противораковые препараты . 14 (2): 167–73. дои : 10.1097/00001813-200302000-00011 . ПМИД 12569304 . S2CID 42468599 .
^ Мундер, П.Г.; Модолелл М; Андреесен Р; Вельциен Х.У.; Вестфаль О (1979). «Лизофосфатидилхолин (лизолецитин) и его синтетические аналоги. Иммуномодулирующие и другие биологические эффекты». Семинары Спрингера по иммунопатологии . 203 (2): 187–203. дои : 10.1007/bf01891668 . S2CID 42907729 .
^ Лукас, А; Ким Ю; Ривера-Пабон О; и др. (2010). «Нацеливание на путь выживания клеток PI3K/Akt для индукции гибели клеток инфицированных ВИЧ-1 макрофагов с помощью алкилфосфолипидных соединений» . ПЛОС ОДИН . 5 (9): e13121. Бибкод : 2010PLoSO...513121L . дои : 10.1371/journal.pone.0013121 . ПМК 2948033 . ПМИД 20927348 .
^ Аззуз, С; Мааче М; Гарсия Р.Г.; Осуна А (2005). «Активность эдельфозина, милтефозина и илмофозина» . Базовая и клиническая фармакология и токсикология . 96 (1): 60–5. дои : 10.1111/j.1742-7843.2005.pto960109.x . ПМИД 15667597 .
^ Кляйн-Франке, А; Мундер П.Г. (1992). «Алкиллисофосфолипид предотвращает индукцию экспериментального аллергического энцефаломиелита». Журнал аутоиммунитета . 5 (1): 83–91. дои : 10.1016/s0896-8411(05)80053-8 . ПМИД 1373062 .
^ Нозеда, А; Беренс М.Е.; Уайт Дж.Г.; Модест Э.Дж. (1988). «Антипролиферативная активность in vitro комбинаций аналогов эфирных липидов и ДНК-интерактивных агентов против опухолевых клеток человека». Исследования рака . 48 (7): 1788–91. ПМИД 3349458 .
^ Бердель, МЫ (1990). «Эфирные липиды и их производные как исследуемые противораковые препараты. Краткий обзор». Онкология . 13 (4): 245–50. дои : 10.1159/000216771 . ПМИД 2234777 .
^ Фоглер, WR; Бердель В.Е. (1993). «Аутологичная трансплантация костного мозга с костным мозгом, очищенным алкил-лизофосфолипидами». Журнал гематотерапии . 2 (1): 93–102. дои : 10.1089/scd.1.1993.2.93 . ПМИД 7921970 .
^ Моллинедо, PG; Иглесиа-Висенте Ж де ла; Гаджате С; и др. (2010). «Липидно-таргетная терапия при множественной миеломе» . Онкоген . 29 (26): 3748–3757. дои : 10.1038/onc.2010.131 . ПМИД 20418917 .
^ Шафер, С.Х.; Уильямс КЛ (2003). «Клеточные линии немелкоклеточной и мелкоклеточной карциномы легких проявляют специфичную для типа клеток чувствительность к гибели клеток, индуцированной эдельфозином, и различные специфичные для клеточных линий реакции на лечение эдельфозином». Международный журнал онкологии . 23 (2): 389–400. дои : 10.3892/ijo.23.2.389 . ПМИД 12851688 .
^ Эстелла-Эрмосо де Моэндоса, А; Кампанеро Ма; Иглеси-Винсенте Ж де ла; и др. (2009). «Противоопухолевый алкиловый эфир липида эдельфозина: распределение в тканях и фармакокинетическое поведение у здоровых мышей и мышей с опухолями с иммуносупрессией» . Клинические исследования рака . 15 (3): 858–64. дои : 10.1158/1078-0432.CCR-08-1654 . ПМИД 19188156 .
^ Арнольд, Б; Рейтер Р; Вельциен Х.У. (1978). «Распределение и метаболизм синтетических алкильных аналогов лизофосфатидилхолина у мышей». Biochimica et Biophysical Acta (BBA) - Липиды и липидный обмен . 530 (1): 47–55. дои : 10.1016/0005-2760(78)90125-х . ПМИД 687654 .
^ Перейти обратно: ^а ^б «Испытание фазы I/II по очистке эдельфозином аутологичной трансплантации костного мозга (ABMT) при остром лейкозе (тезисы совещания)» . 1996. Архивировано из оригинала 8 марта 2012 г. Проверено 28 февраля 2011 г.
^ Патент США 6514519. «Эдельфозин для лечения опухолей головного мозга» . Архивировано из оригинала 14 декабря 2012 года . Проверено 11 мая 2011 г. {{cite web}}: CS1 maint: числовые имена: список авторов ( ссылка )
^ Дрингс, П; Гюнтер I; Гацмайер У; Ульбрих Ф; и др. (1992). «Окончательная оценка исследования фазы II влияния эдельфозина (эфирного липида) на распространенную немелкоклеточную бронхогенную карциному». Онкология . 15 (5): 375–382. дои : 10.1159/000217391 .
^ Перейти обратно: ^а ^б Хулихан, WJ; Ломейер М; Рабочий П; Чхон С.Х. (1995). «Фосфолипидные противоопухолевые средства». Обзоры медицинских исследований . 15 (3): 157–223. дои : 10.1002/мед.2610150302 . ПМИД 7658750 . S2CID 6997551 .
^ Мундер, П.Г.; Фербер Э; Модолелл М; Фишер Х. (1969). «Влияние различных адъювантов на метаболизм фосфолипидов в макрофагах». Международный архив аллергии и прикладной иммунологии . 36 (1): 117–28. дои : 10.1159/000230731 . ПМИД 4980286 .

Дальнейшее чтение

[R2008-1] «Противоопухолевый эфир липида эдельфозин (ET-18-O-CH3) индуцирует апоптоз в трансформированных H-ras эпителиальных клетках молочной железы человека: блокируя ERK1/2 и митогенактивируемые протеинкиназы p38 в качестве потенциальных мишеней» (PDF) . 2008. Архивировано из оригинала (PDF) 11 августа 2011 г. {{cite journal}}: Для цитирования журнала требуется |journal= ( помощь )

[2] Фоглер, Уильям Р.; Лю, Цзяньго; Вольперт, Ольга; Адес, Эдвин В.; Бук, Ноэль (1998). «Противораковый препарат эдельфозин является мощным ингибитором неоваскуляризации in vivo». Рак Инвест . 16 (8): 549–53. дои : 10.3109/07357909809032884 . ПМИД 9844614 .

[Mollinedo-2002-3] Перейти обратно: ^а ^б ^с ^д ^и ^ж ^г Гаджате, К; Моллинедо Ф (2002). «Биологическая активность, механизмы действия и биомедицинские перспективы противоопухолевого эфира фосфолипида ET-18-OCH3 (эдельфозин), проапоптотического агента в опухолевых клетках». Современный метаболизм лекарств . 5 (3): 491–525. дои : 10.2174/1389200023337225 . hdl : 10261/59536 . ПМИД 12369895 .

[Mollindeo-2004-4] Перейти обратно: ^а ^б ^с ^д ^и Моллинедо, Ф; Гаджате С; Мартин-Сантамария С; Гаго Ф (2004). «ET-18-OCH3 (эдельфозин): селективный противоопухолевый липид, направленный на апоптоз посредством внутриклеточной активации рецептора смерти Fas / CD95». Современная медицинская химия . 11 (24): 3163–84. дои : 10.2174/0929867043363703 . ПМИД 15579006 .

[Ruiter-2003-5] Руитер, Джорджия; Зерп СФ; Бартелинк Х; фургон Блиттерсвейк WJ; Верхей М (2003). «Противораковые алкиллизофосфолипиды ингибируют путь выживания фосфатидилинозитол-3-киназы-Akt/PKB». Противораковые препараты . 14 (2): 167–73. дои : 10.1097/00001813-200302000-00011 . ПМИД 12569304 . S2CID 42468599 .

[6] Мундер, П.Г.; Модолелл М; Андреесен Р; Вельциен Х.У.; Вестфаль О (1979). «Лизофосфатидилхолин (лизолецитин) и его синтетические аналоги. Иммуномодулирующие и другие биологические эффекты». Семинары Спрингера по иммунопатологии . 203 (2): 187–203. дои : 10.1007/bf01891668 . S2CID 42907729 .

[Lucas-2010-7] Лукас, А; Ким Ю; Ривера-Пабон О; и др. (2010). «Нацеливание на путь выживания клеток PI3K/Akt для индукции гибели клеток инфицированных ВИЧ-1 макрофагов с помощью алкилфосфолипидных соединений» . ПЛОС ОДИН . 5 (9): e13121. Бибкод : 2010PLoSO...513121L . дои : 10.1371/journal.pone.0013121 . ПМК 2948033 . ПМИД 20927348 .

[Azzouz-2005-8] Аззуз, С; Мааче М; Гарсия Р.Г.; Осуна А (2005). «Активность эдельфозина, милтефозина и илмофозина» . Базовая и клиническая фармакология и токсикология . 96 (1): 60–5. дои : 10.1111/j.1742-7843.2005.pto960109.x . ПМИД 15667597 .

[KF-1992-9] Кляйн-Франке, А; Мундер П.Г. (1992). «Алкиллисофосфолипид предотвращает индукцию экспериментального аллергического энцефаломиелита». Журнал аутоиммунитета . 5 (1): 83–91. дои : 10.1016/s0896-8411(05)80053-8 . ПМИД 1373062 .

[noseda-1988-10] Нозеда, А; Беренс М.Е.; Уайт Дж.Г.; Модест Э.Дж. (1988). «Антипролиферативная активность in vitro комбинаций аналогов эфирных липидов и ДНК-интерактивных агентов против опухолевых клеток человека». Исследования рака . 48 (7): 1788–91. ПМИД 3349458 .

[Berdel-1990-11] Бердель, МЫ (1990). «Эфирные липиды и их производные как исследуемые противораковые препараты. Краткий обзор». Онкология . 13 (4): 245–50. дои : 10.1159/000216771 . ПМИД 2234777 .

[Vogler-1993-12] Фоглер, WR; Бердель В.Е. (1993). «Аутологичная трансплантация костного мозга с костным мозгом, очищенным алкил-лизофосфолипидами». Журнал гематотерапии . 2 (1): 93–102. дои : 10.1089/scd.1.1993.2.93 . ПМИД 7921970 .

[Mollinedo-2010-13] Моллинедо, PG; Иглесиа-Висенте Ж де ла; Гаджате С; и др. (2010). «Липидно-таргетная терапия при множественной миеломе» . Онкоген . 29 (26): 3748–3757. дои : 10.1038/onc.2010.131 . ПМИД 20418917 .

[Shafer-2003-14] Шафер, С.Х.; Уильямс КЛ (2003). «Клеточные линии немелкоклеточной и мелкоклеточной карциномы легких проявляют специфичную для типа клеток чувствительность к гибели клеток, индуцированной эдельфозином, и различные специфичные для клеточных линий реакции на лечение эдельфозином». Международный журнал онкологии . 23 (2): 389–400. дои : 10.3892/ijo.23.2.389 . ПМИД 12851688 .

[Estella-2009-15] Эстелла-Эрмосо де Моэндоса, А; Кампанеро Ма; Иглеси-Винсенте Ж де ла; и др. (2009). «Противоопухолевый алкиловый эфир липида эдельфозина: распределение в тканях и фармакокинетическое поведение у здоровых мышей и мышей с опухолями с иммуносупрессией» . Клинические исследования рака . 15 (3): 858–64. дои : 10.1158/1078-0432.CCR-08-1654 . ПМИД 19188156 .

[Arnold-1978-16] Арнольд, Б; Рейтер Р; Вельциен Х.У. (1978). «Распределение и метаболизм синтетических алкильных аналогов лизофосфатидилхолина у мышей». Biochimica et Biophysical Acta (BBA) - Липиды и липидный обмен . 530 (1): 47–55. дои : 10.1016/0005-2760(78)90125-х . ПМИД 687654 .

[asco.org-17] Перейти обратно: ^а ^б «Испытание фазы I/II по очистке эдельфозином аутологичной трансплантации костного мозга (ABMT) при остром лейкозе (тезисы совещания)» . 1996. Архивировано из оригинала 8 марта 2012 г. Проверено 28 февраля 2011 г.

[USPAT6514519-18] Патент США 6514519. «Эдельфозин для лечения опухолей головного мозга» . Архивировано из оригинала 14 декабря 2012 года . Проверено 11 мая 2011 г. {{cite web}}: CS1 maint: числовые имена: список авторов ( ссылка )

[Drings-1992-19] Дрингс, П; Гюнтер I; Гацмайер У; Ульбрих Ф; и др. (1992). «Окончательная оценка исследования фазы II влияния эдельфозина (эфирного липида) на распространенную немелкоклеточную бронхогенную карциному». Онкология . 15 (5): 375–382. дои : 10.1159/000217391 .

[Houlihan-1995-20] Перейти обратно: ^а ^б Хулихан, WJ; Ломейер М; Рабочий П; Чхон С.Х. (1995). «Фосфолипидные противоопухолевые средства». Обзоры медицинских исследований . 15 (3): 157–223. дои : 10.1002/мед.2610150302 . ПМИД 7658750 . S2CID 6997551 .

[munder-1969-21] Мундер, П.Г.; Фербер Э; Модолелл М; Фишер Х. (1969). «Влияние различных адъювантов на метаболизм фосфолипидов в макрофагах». Международный архив аллергии и прикладной иммунологии . 36 (1): 117–28. дои : 10.1159/000230731 . ПМИД 4980286 .

[ 1 ]

[ 2 ]

[ 3 ]

[ 4 ]

[ 5 ]

[ 6 ]

[ 7 ]

[ 8 ]

[ 9 ]

[ 10 ]

[ 11 ]

[ 12 ]

[ 13 ]

[ 14 ]

[ 15 ]

[ 16 ]

[ 17 ]

[ 18 ]

[ 19 ]

[ 20 ]

[ 21 ]