(+)-Налоксон
 | |
| Клинические данные | |
|---|---|
| Медлайн Плюс | а601092 |
| Юридический статус | |
| Юридический статус |
|
| Идентификаторы | |
| Номер CAS | |
| ПабХим CID | |
| ХимическийПаук | |
| НЕКОТОРЫЙ | |
| Панель управления CompTox ( EPA ) | |
| Химические и физические данные | |
| Формула | С 19 Н 21 Н О 4 |
| Молярная масса | 327.380 g·mol −1 |
| 3D model ( JSmol ) | |
| (проверять) | |
(+)-Налоксон ( декстроналоксон ) представляет собой препарат, который является энантиомером, противоположным опиоидному антагонисту (-)- налоксону . В отличие от (-)-налоксона, (+)-налоксон не обладает значительным сродством к опиоидным рецепторам . [ 1 ] но вместо этого было обнаружено, что он действует как селективный антагонист Toll -подобного рецептора 4 . Этот рецептор участвует в реакциях иммунной системы , а активация TLR4 индуцирует активацию глии и высвобождение медиаторов воспаления, таких как TNF-α и интерлейкин-1 . [ 2 ] [ 3 ]
Связь с опиоидами
[ редактировать ]Было обнаружено, что как активные, так и неактивные энантиомеры различных опиоидных анальгезирующих препаратов, включая морфин , меперидин , фентанил , метадон и бупренорфин , а также некоторые другие неактивные метаболиты, такие как морфин-3-глюкуронид , действуют как агонисты TLR4, и хроническое их использование следовательно, вызывает постоянное низкое высвобождение TNF-α и IL-1β, а также других последующие эффекты. Считается, что это связано с различными побочными свойствами опиоидных анальгетиков, такими как потеря эффективности при длительном применении и связанное с этим развитие толерантности и зависимости , а также развитие побочных эффектов, таких как гипералгезия и аллодиния , которые могут вызывать длительную Длительное применение опиоидных анальгетиков не только не помогает излечить нейропатическую боль , но и в конечном итоге усугубляет ее. [ 4 ] [ 5 ]
Применение (+)-налоксона и родственных препаратов
[ редактировать ]Было обнаружено, что несколько препаратов-антагонистов опиоидов действуют как антагонисты TLR4, включая налоксон и налтрексон . Однако было обнаружено, что не только (-)-энантиомеры, но и (+)-энантиомеры этих препаратов действуют как антагонисты TLR4 (хотя (+)- налмефен был неактивен). Поскольку (+)-налоксон и (+)-налтрексон не обладают сродством к опиоидным рецепторам, они не блокируют действие опиоидных анальгетиков и поэтому могут использоваться для противодействия TLR4-опосредованным побочным эффектам опиоидных агонистов, не влияя на анальгезию. [ 6 ] хотя (+)-налоксон действительно снижает усиливающий эффект опиоидных препаратов. [ 7 ] (+)-Налоксон также оказался нейропротекторным . [ 8 ] [ 9 ] и (+)-налоксон, и (+)-налтрексон сами по себе эффективны при лечении симптомов нейропатической боли на животных моделях. [ 10 ] [ 11 ] Однако было также обнаружено, что (+)-налоксон снижает действие стимуляторов . [ 12 ] [ 13 ] предполагая дополнительные действия, помимо антагонизма TLR4 (возможно, в качестве антагониста сигма-рецептора ), [ 14 ] это потенциально может привести к нежелательным побочным эффектам или взаимодействию с лекарственными средствами.
См. также
[ редактировать ]Ссылки
[ редактировать ]- ^ Иидзима И., Минамикава Дж., Джейкобсон А.Э., Бросси А., Райс К.С. (апрель 1978 г.). «Исследования в ряду (+)-морфинана. 5. Синтез и биологические свойства (+)-налоксона». Журнал медицинской химии . 21 (4): 398–400. дои : 10.1021/jm00202a018 . ПМИД 206698 .
- ^ Ву Х.Э., Томпсон Дж., Сунь Х.С., Терашвили М., Ценг Л.Ф. (сентябрь 2005 г.). «Антианалгезия: стереоселективное действие декстроморфина по сравнению с левоморфином на глию спинного мозга мышей». Журнал фармакологии и экспериментальной терапии . 314 (3): 1101–8. дои : 10.1124/jpet.105.087130 . ПМИД 15901793 . S2CID 7190985 .
- ^ Уоткинс Л.Р., Хатчинсон М.Р., Райс К.К., Майер С.Ф. (ноябрь 2009 г.). «Плата» за опиоид-индуцированную активацию глии: повышение клинической эффективности опиоидов за счет воздействия на глию» . Тенденции в фармакологических науках . 30 (11): 581–91. дои : 10.1016/j.tips.2009.08.002 . ПМЦ 2783351 . ПМИД 19762094 .
- ^ Хатчинсон М.Р., Чжан Ю., Шридхар М., Эванс Дж.Х., Бьюкенен М.М., Чжао Техас и др. (январь 2010 г.). «Доказательства того, что опиоиды могут оказывать действие на толл-подобные рецепторы 4 и MD-2» . Мозг, поведение и иммунитет . 24 (1): 83–95. дои : 10.1016/j.bbi.2009.08.004 . ПМК 2788078 . ПМИД 19679181 .
- ^ Хатчинсон М.Р., Льюис С.С., Коутс Б.Д., Резвани Н., Чжан Ю., Визелер Дж.Л. и др. (май 2010 г.). «Возможное участие в активности толл-подобного рецептора 4/миелоидного фактора дифференцировки-2 неактивных изомеров опиоидов вызывает провоспаление позвоночника и связанные с ним поведенческие последствия» . Нейронаука . 167 (3): 880–93. doi : 10.1016/j.neuroscience.2010.02.011 . ПМЦ 2854318 . ПМИД 20178837 .
- ^ У ХЭ, Сунь Х.С., Ченг К.В., Терашвили М., Ценг Л.Ф. (ноябрь 2006 г.). «Декстро-налоксон или лево-налоксон обращает вспять ослабление антиноцицепции морфина, вызванное липополисахаридом в спинном мозге мыши, посредством неопиоидного механизма» . Европейский журнал неврологии . 24 (9): 2575–80. дои : 10.1111/j.1460-9568.2006.05144.x . ПМИД 17100845 . S2CID 43870764 .
- ^ Хатчинсон М.Р., Норткатт А.Л., Хиранита Т., Ван Х, Льюис С.С., Томас Дж. и др. (август 2012 г.). «Опиоидная активация толл-подобного рецептора 4 способствует усилению действия препарата» . Журнал неврологии . 32 (33): 11187–200. doi : 10.1523/JNEUROSCI.0684-12.2012 . ПМЦ 3454463 . ПМИД 22895704 .
- ^ Лю Б., Ду Л., Хун Дж.С. (май 2000 г.). «Налоксон защищает дофаминергические нейроны крысы от воспалительного повреждения посредством ингибирования активации микроглии и образования супероксида» . Журнал фармакологии и экспериментальной терапии . 293 (2): 607–17. ПМИД 10773035 .
- ^ Лю Ю, Цинь Л, Уилсон Б.С., Ан Л, Хун Дж.С., Лю Б (сентябрь 2002 г.). «Ингибирование стереоизомерами налоксона бета-амилоидного пептида (1-42), индуцированного выработкой супероксида в микроглии и дегенерацией корковых и мезэнцефальных нейронов». Журнал фармакологии и экспериментальной терапии . 302 (3): 1212–9. дои : 10.1124/jpet.102.035956 . ПМИД 12183682 . S2CID 42487051 .
- ^ Хатчинсон М.Р., Чжан Ю., Браун К., Коутс Б.Д., Шридхар М., Шолар П.В. и др. (июль 2008 г.). «Нестереоселективное устранение нейропатической боли налоксоном и налтрексоном: вовлечение toll-подобного рецептора 4 (TLR4)» . Европейский журнал неврологии . 28 (1): 20–9. дои : 10.1111/j.1460-9568.2008.06321.x . ПМК 2588470 . ПМИД 18662331 .
- ^ Льюис С.С., Лорам Л.С., Хатчинсон М.Р., Ли К.М., Чжан Ю., Майер С.Ф. и др. (май 2012 г.). «(+)-налоксон, опиоид-неактивный ингибитор передачи сигналов toll-подобного рецептора 4, обращает вспять несколько моделей хронической нейропатической боли у крыс» . Журнал боли . 13 (5): 498–506. дои : 10.1016/j.jpain.2012.02.005 . ПМЦ 3348259 . ПМИД 22520687 .
- ^ Чаттерджи Н., Александр Г.Дж., Зекцер Дж.А., Либерман К.В. (июнь 1996 г.). «Профилактика гиперактивности, вызванной кокаином, с помощью изомера налоксона, не обладающего антагонистической активностью опиатов». Нейрохимические исследования . 21 (6): 691–3. дои : 10.1007/BF02527726 . ПМИД 8829141 . S2CID 23866510 .
- ^ Чаттерджи Н., Зекцер Дж. А., Либерман К. В., Александр Г. Дж. (февраль 1998 г.). «Декстроналоксон противодействует гиперактивности, вызванной амфетамином». Фармакология, биохимия и поведение . 59 (2): 271–4. дои : 10.1016/S0091-3057(97)00528-5 . ПМИД 9476969 . S2CID 31087300 .
- ^ У ХЭ, Хун Дж.С., Ценг Л.Ф. (октябрь 2007 г.). «Стереоселективное действие (+)-морфина по сравнению с (-)-морфином в ослаблении антиноцицепции, вызываемой (-)-морфином, через чувствительный к налоксону сигма-рецептор у мышей» . Европейский журнал фармакологии . 571 (2–3): 145–51. дои : 10.1016/j.ejphar.2007.06.012 . ПМК 2080825 . ПМИД 17617400 .