Реакция Дильса – Альдера с обратным электронным спросом
Реакция обратного электронного спроса Дильса-Альдера , или DA INV или IEDDA. [1] — органическая химическая реакция, в ходе которой образуются две новые химические связи и шестичленное кольцо. Это связано с реакцией Дильса-Альдера , но в отличие от реакции Дильса-Альдера (или DA), DA INV представляет собой циклоприсоединение между богатым электронами диенофилом и бедным электронами диеном . [2] В ходе реакции DA INV три пи-связи разрываются и две сигма-связи и одна новая пи-связь образуются . Прототипическая реакция DA INV показана справа.
Реакции DA INV часто включают гетероатомы и могут использоваться для образования гетероциклических соединений . Это делает реакцию DA INV особенно полезной при синтезе природных продуктов, где целевые соединения часто содержат гетероциклы. Недавно реакция DA INV была использована для синтеза системы транспорта лекарств , нацеленной на рак простаты . [3]
История
[ редактировать ]О реакции Дильса-Альдера впервые сообщили в 1928 году Отто Дильс и Курт Альдер ; за свою работу в 1950 году они были удостоены Нобелевской премии по химии. С этого времени использование реакции Дильса-Альдера получило широкое распространение. И наоборот, DA INV не имеет четкой даты создания и не имеет сравнительной значимости стандартной реакции Дильса-Альдера. DA INV не имеет четкой даты открытия из-за того, что химикам было трудно отличить нормальные реакции Дильса-Альдера от обратных реакций Дильса-Альдера с требованием электронов до появления современных вычислительных методов. [4] Большая часть работ в этой области приписывается Дейлу Богеру , хотя другие авторы опубликовали многочисленные статьи по этой теме. [2] [5]
Механизм
[ редактировать ]Формальный механизм
[ редактировать ]
Механизм реакции DA INV является спорным. Хотя это принято как формальное [4+2] циклоприсоединение , не совсем понятно, является ли реакция действительно согласованной . Принято считать, что большинство реакций DA INV происходят по асинхронному механизму. Реакция протекает через одно переходное состояние, но не все связи образуются или разрываются одновременно, как это было бы в случае согласованного механизма . [2]
Формальный механизм DA INV реакции акролеина и метилвинилового эфира показан на рисунке справа. Хотя он и не совсем точен, он представляет собой полезную модель реакции. В ходе реакции три пи-связи (отмечены красным) разрываются и образуются три новые связи (отмечены синим): две сигма-связи и одна новая пи-связь . [6]
Переходное состояние
[ редактировать ]Как и стандартный DA, реакции DA INV одной лодки протекают через переходное состояние , несмотря на то, что они не согласованы. Переходное состояние с одной лодкой является упрощением, но DFT предполагают, что расчеты
что разница во времени разрыва и образования связей минимальна и что, несмотря на потенциальную асинхронность, реакция является согласованной, при этом соответствующие связи либо частично разрываются, либо частично образуются в какой-то момент во время реакции. [7] Близкая синхронность DA INV означает, что ее можно рассматривать аналогично стандартной реакции Дильса-Альдера. [2]
Реакцию можно смоделировать с использованием закрытого переходного состояния, напоминающего лодочку, где все связи находятся в процессе формирования или разрыва в какой-то заданной точке и, следовательно, должны подчиняться общим правилам отбора Вудворда-Хоффмана . Это означает, что для трехкомпонентной шестиэлектронной системы все компоненты должны взаимодействовать супрафациально ( или один супрафациально и два антарфациально ). Поскольку все компоненты являются супрафациальными, разрешенное переходное состояние напоминает лодку; переходное состояние, подобное стулу, приведет к образованию трех двухэлектронных антарафациальных компонентов. Корпус в форме стула термически запрещен правилами Вудворда-Хоффмана. [6]
Теория молекулярных орбиталей
[ редактировать ]Стандартные реакции ДА
[ редактировать ]В стандартной реакции Дильса-Альдера есть два компонента: диен , богатый электронами, и диенофил , бедный электронами. Относительное электронное богатство и дефицит электронов в реагентах лучше всего описать визуально на диаграмме молекулярных орбиталей . В стандартном Дильсе-Альдере богатый электронами диен имеет молекулярные орбитали, которые имеют более высокую энергию, чем орбитали бедного электронами диенофила . Эта разница в относительных орбитальных энергиях означает, что из граничных молекулярных орбиталей ВЗМО диена (ВЗМО- диен ) и НСМО диенофила (НСМО- диенофил ) более схожи по энергии, чем ВЗМО -диенофил и НСМО- диен . [2] [8] Самое сильное орбитальное взаимодействие происходит между наиболее близкими пограничными молекулярными орбиталями: ВЗМО- диеном и НСМО- диенофилом .
[4+2] реакции димеризации
[ редактировать ]Реакции димеризации не ускоряются ни нормально, ни обратно и обычно имеют низкий выход. В этом случае два мономера реагируют по типу ДА. Поскольку орбитальные энергии идентичны, нет предпочтения взаимодействию ВЗМО или НСМО ни диена, ни диенофила. Низкий выход реакций димеризации объясняется теорией возмущений второго порядка . LUMO и HOMO каждого вида находятся дальше друг от друга по энергии при димеризации, чем при нормальном или обратно ускоренном Дильсе-Альдере. Это означает, что орбитали меньше взаимодействуют и существует меньший термодинамический импульс димеризации. [2]
Дильса-Альдера с обратным электронным спросом
[ редактировать ]В реакциях димеризации диен и диенофил были одинаково богаты электронами (или одинаково бедны электронами). Если диен станет менее богатым электронами или диенофил станет более богатым, возможная реакция [4+2] циклоприсоединения будет реакцией DA INV . В реакции DA INV НСМО- диен и ВЗМО- диенофил ближе по энергии, чем ВЗМО- диен и НСМО- диенофил . Таким образом, LUMO- диен и HOMO- диенофил представляют собой пограничные орбитали, которые взаимодействуют наиболее сильно и приводят к наиболее энергетически выгодному образованию связи. [2] [7] [9]
Региохимия и стереохимия ДА ИНВ
[ редактировать ]региохимия
[ редактировать ]Региохимию в реакциях DA INV во многих случаях можно надежно предсказать. Это можно сделать одним из двух способов: электростатическим (зарядовым) контролем или орбитальным контролем. [2] [7] [9] Чтобы предсказать региохимию с помощью контроля заряда, необходимо учитывать резонансные формы реагентов. Эти резонансные формы можно использовать для присвоения частичных зарядов каждому из атомов. Частично отрицательные атомы диена будут связываться с частично положительными атомами диенофила, и наоборот.
Для прогнозирования региохимии реакции с помощью орбитального контроля необходимо рассчитать относительные орбитальные коэффициенты для каждого атома реагентов. [7] ВЗМО диенофила реагирует с НСМО диена. Относительный размер орбитали каждого атома представлен орбитальными коэффициентами в теории молекулярных орбиталей Frontier (FMO). Орбитали выровняются, чтобы максимизировать связывающие взаимодействия и минимизировать разрыхляющие взаимодействия.
Принцип Олдера – Штейна
[ редактировать ]
Принцип Альдера-Стейна гласит, что стереохимия реагентов сохраняется в стереохимии продуктов во время реакции Дильса-Альдера. Это означает, что группы, которые были цис-группами по отношению друг к другу в исходном материале, будут син-другими в продукте, а группы, которые были транс-по отношению друг к другу в исходном материале, будут в продукте анти-.
Принцип Альдера-Стейна не влияет на относительную ориентацию групп двух исходных материалов. С помощью этого принципа невозможно предсказать, будет ли заместитель в диене син или анти по отношению к заместителю в диенофиле. Принцип Олдера-Штайна действителен только для одних и тех же исходных материалов. Это соотношение справедливо только для групп только диена или групп только диенофила. Относительную ориентацию групп между двумя реагентами можно предсказать с помощью правила эндоотбора .
Правило выбора эндо
[ редактировать ]
Подобно стандартной реакции Дильса-Альдера, DA INV также подчиняется общему правилу эндоотбора. В стандарте Дильса-Альдера известно, что электроноакцепторные группы диенофила будут приближаться к эндо по отношению к диену. Точная причина этой избирательности до сих пор обсуждается, но наиболее общепринятой точкой зрения является то, что эндо-подход максимизирует вторичное перекрытие орбит. [10] DA INV способствует эндоориентации электронодонорных заместителей на диенофиле. Поскольку все реакции Дильса-Альдера протекают через переходное состояние «лодочки» , существует «внутри» и «снаружи» переходного состояния (внутри и снаружи «лодочки»). Заместители диенофила считаются «эндо», если они находятся «внутри» лодки, и «экзо», если они находятся снаружи.
Стерики предпочитают экзо-путь, поэтому необходимо другое объяснение, чтобы оправдать общее преобладание эндо-продуктов. Для объяснения этого результата можно использовать пограничную теорию молекулярных орбиталей. Когда заместители диенофила представляют собой экзо, взаимодействие между этими заместителями и диеном отсутствует. Однако когда диенофильные заместители являются эндо-, наблюдается значительное перекрытие орбиталей диена. В случае DA INV перекрытие орбиталей электроноакцепторных заместителей с орбиталями диена создает благоприятное связывающее взаимодействие , стабилизируя переходное состояние относительно экзопереходного состояния. [7] Реакция с меньшей энергией активации будет протекать с большей скоростью. [7]
Общие диены
[ редактировать ]Диены , используемые в методе обратного электронного спроса Дильса-Альдера, представляют собой относительно электронодефицитные виды; по сравнению со стандартным диеном Дильса-Альдера, где диен богат электронами. Эти бедные электронами виды имеют более низкую молекулярных орбит энергию , чем их стандартные аналоги DA. Эта пониженная энергия является результатом включения либо: A) электроноакцепторной группы, либо B) электроотрицательных гетероатомов. Ароматические соединения также могут реагировать в реакциях DA INV , например триазины и тетразины . Другими распространенными классами диенов являются оксо- и азабутадиены . [9] [11]
Ключевым качеством хорошего диена DA INV является значительно более низкое содержание HOMO и LUMO по сравнению со стандартными DA-диенами. Ниже приведена таблица, показывающая несколько широко используемых диенов DA INV , их энергии HOMO и LUMO, а также некоторые стандартные DA-диены, а также их соответствующие энергии МО. [2] [12] [13] [14]
| Дьен | Имя | ВЗМО Энергия (эВ) | ЛЮМО Энергия (эВ) | Путь реакции (DA/DA INV ) |
|---|---|---|---|---|
 | 2-циклогексилиден-3-оксо-3-фенилпропаннитрил | -9.558 | 2.38 | ДА ИНВ. |
 | Акролеин | -14.5 | 2.5 | ДА ИНВ. |
 | 5-циклопентилиден-1,3-диметилпиримидин-2,4,6(1H,3H,5H)-трион | -10.346 | 1.879 | ДА ИНВ. |
 | Бутадиен | -10.346 | 1.879 | ДА или ДА ИНВ. |
 | 1-метоксибутадиен | -8.21 | 3.77 | И |
 | 2,3-диметилбутадиен | -8.76 | 2.18 | И |
Обычные диенофилы
[ редактировать ]Диенофилы , используемые в реакциях Дильса-Альдера с обратным запросом электронов, в отличие от стандартного DA, очень богаты электронами и содержат одну или несколько электронодонорных групп . Это приводит к более высоким орбитальным энергиям и, следовательно, к большему перекрытию орбиталей с НСМО диена. Общие классы диенофилов для реакции DA INV включают виниловые эфиры и винилацетали, имин, енамины, алкины и высоконапряженные олефины. [11] [14]
Наиболее важным фактором при выборе диенофила является его относительная орбитальная энергия. И ВЗМО, и НСМО влияют на скорость и селективность реакции. Таблицу распространенных диенофилов DA INV , стандартных диенофилов DA и их соответствующих энергий МО можно увидеть ниже. [2] [7] [12]
| диенофил | Имя | ВЗМО Энергия (эВ) | ЛЮМО Энергия (эВ) | Путь реакции (DA/DA INV ) |
|---|---|---|---|---|
 | этилвиниловый эфир | -9.006 | 5.313 | ДА ИНВ. |
 | 2-метилентетрагидро-2H-пиран | -8.939 | 5.140 | ДА ИНВ. |
 | 1,1'-бис(циклопентилиден) | -8.242 | 4.749 | ДА ИНВ. |
 | Акролеин | -14.5 | 2.5 | И |
 | Циклогексен | -8.94 | 2.1 | И |
 | Пропен | -9.13 | 1.8 | И |
 | Этилен | -10.52 | 1.5 | И |
Вторая таблица показывает, как электронное богатство диенофилов влияет на скорость реакции с очень бедным электронами диеном, а именно гексахлорциклопентадиеном . Чем более богат электронами диенофил, тем выше будет скорость реакции. Это очень ясно при сравнении относительных скоростей реакции стирола и менее богатого электронами п-нитростирола ; реакции стирола с большим количеством электронов происходят примерно на 40% быстрее, чем с п-нитростиролом. [5]
| диенофил | Относительная скорость реакции с |
|---|---|
| Циклопентадиен | 15200 |
| п-метоксистирол | 1580 |
| Стирол | 750 |
| п-нитростирол | 538 |
| 2,3-Дигидрофуран | 333 |
| Норборнен | 70.8 |
| Циклопентен | 59.0 |
| Малеиновый ангидрид | 29.1 |
| Циклогексен | 3.0 |
Область применения и приложения
[ редактировать ]Реакции DA INV открывают путь к богатой библиотеке синтетических мишеней. [7] [11] и были использованы для формирования многих высокофункциональных систем, включая селективно защищенные сахара, что является важным вкладом в область химии сахара. [15] Кроме того, реакции DA INV могут производить множество различных продуктов из одного исходного материала, такого как тетразин. [2] [13]
Реакции DA INV использовались для синтеза нескольких натуральных продуктов, включая (-)-CC-1065, исходное соединение серии дуокармицина , которое нашло применение в качестве противоракового лечения. Несколько кандидатов на лекарства из этой серии прошли клинические испытания. Реакцию DA INV использовали для синтеза участков PDE-I и PDE-II (-)-CC-1065. Первой реакцией в последовательности является реакция DA INV между тетразином и винилацеталем , за которой следует ретро-реакция Дильса-Альдера с получением продукта 1,2- диазина . После еще нескольких стадий происходит внутримолекулярная реакция DA INV , за которой снова следует ретро-реакция Дильса-Альдера in situ, с получением индолинового продукта. Этот индолин превращается в ФДЭ-I или ФДЭ-II за несколько этапов синтеза.
Реакция DA INV между 2,3,4,5-тетрахлортиофен-1,1-диоксидом (диеном) и производным 4,7-дигидроизоиндола (диенофилом) дала новый предшественник тетранафтопорфиринов (ТНП), несущих перхлорированные ароматические кольца. Этот предшественник может быть преобразован в соответствующие порфирины путем конденсации, катализируемой кислотой Льюиса, с ароматическими альдегидами и дальнейшего окисления DDQ . Полихлорирование системы ТНП оказывает глубокое благоприятное влияние на ее растворимость. Тяжелая агрегация и плохая растворимость исходных тетранафтопорфиринов серьезно снижают полезность этого потенциально очень ценного семейства порфиринов. Таким образом, наблюдаемый эффект полихлорирования можно только приветствовать. Помимо влияния на растворимость, полихлорирование также существенно улучшило устойчивость этих соединений к фотоокислению , что, как известно, является еще одним серьезным недостатком тетранафтопорфиринов. [16]
См. также
[ редактировать ]- Реакция Дильса-Альдера
- Циклоприсоединение
- Перициклическая реакция
- Теория молекулярных орбиталей
- Синтез пиридина Богера
Внешние ссылки
[ редактировать ]Ссылки
[ редактировать ]- ^ Бодвелл, Грэм Дж.; Зулан Пи; Ян Р. Потти (1999). «Электронодефицитные диены. 2. Одностадийный синтез кумарин-конденсированного электронодефицитного диена и его обратная электронная потребность в реакциях Дильса-Альдера с енаминами» (PDF) . Синлетт . 1999 (4): 477–479. CiteSeerX 10.1.1.532.5783 . дои : 10.1055/s-1999-2645 . Архивировано из оригинала (PDF) 25 августа 2005 года . Проверено 31 марта 2013 г.
- ^ Jump up to: а б с д и ж г час я дж к Богер, Дейл (1989). Прогресс гетероциклической химии (1-е изд.). Нью-Йорк: Пергамон. ISBN 978-0-08-037044-6 .
- ^ Вайслер, М. (2010). «Реакция Дильса-Альдера с обратной потребностью в электронах, очень эффективная универсальная концепция реакции щелчка для правильного лигирования переменных молекулярных партнеров» (PDF) . Международный журнал медицинских наук . 7 (1): 19–28. дои : 10.7150/ijms.7.19 . ПМЦ 2792734 . ПМИД 20046231 .
- ^ Флейшхауэр Дж., Асаад А.Н., Шлекер В., Шарф Х.Д. (1981). «К вопросу о классификации реакций Дильса-Альдера на «нормальные» и «обратные» » [О трудности классификации реакций Дильса-Альдера на «нормальные» и «обратные»]. Анналы химии Либиха (на немецком языке). 1981 (2): 306–311. дои : 10.1002/jlac.198119810214 . ISSN 0170-2041 .
- ^ Jump up to: а б Зауэр, Дж.; Вист, Х. (21 мая 1962 г.). «Дополнения Дильса-Альдера с «обратным» спросом на электроны». Прикладная химия . 74 (10): 353. Бибкод : 1962АнгЧ..74..353С . дои : 10.1002/anie.19620741006 .
- ^ Jump up to: а б Вудворд, Р. (1 января 1959 г.). «Механизм реакции Дильса-Альдера». Тетраэдр . 5 (1): 70–89. дои : 10.1016/0040-4020(59)80072-7 .
- ^ Jump up to: а б с д и ж г час Рушенас, Пархэм; Хоф, Кира; Шрайнер, Питер Р.; Уильямс, Крейг М. (1 февраля 2011 г.). «1,2,4-триазин против 1,3- и 1,4-оксазинонов в реакциях гетеро-Дильса-Альдера с нормальной и обратной потребностью в электронах: установление статус-кво с помощью вычислительного анализа». Европейский журнал органической химии . 2011 (5): 983–992. дои : 10.1002/ejoc.201001365 .
- ^ Хоффманн, Роальд; Вудворд, Роберт Б. (1 января 1968 г.). «Сохранение орбитальной симметрии». Отчеты о химических исследованиях . 1 (1): 17–22. дои : 10.1021/ar50001a003 .
- ^ Jump up to: а б с Данг, Ань-Ту; Миллер, Дэвид О.; Доу, Луиза Н.; Бодвелл, Грэм Дж. (1 января 2008 г.). «Электронодефицитные диены. 5. Подход Дильса-Альдера с обратной потребностью в электронах к 2-замещенным 4-метоксиксантонам и 3,4-диметоксиксантонам». Органические письма . 10 (2): 233–236. дои : 10.1021/ol702614b . ПМИД 18092790 .
- ^ Гарсиа Дж.И., Майораль Х.А., Сальвателла Л. (2005). «Источник эндоправила в реакции Дильса-Альдера: действительно ли необходимы вторичные орбитальные взаимодействия?». Европейский журнал органической химии . 2005 (1): 85–90. дои : 10.1002/ejoc.200400424 . ISSN 1434-193Х .
- ^ Jump up to: а б с Потти, Ян; Нандалуру, Пенчал; Бодвелл, Грэм (30 августа 2011 г.). «Полный синтез уролитина M7 на основе обратного электронного спроса на основе Дильса-Альдера» . Синлетт . 2011 (15): 2245–2247. дои : 10.1055/s-0030-1261203 .
- ^ Jump up to: а б Флемминг, Ян (2010). Молекулярные орбитали и органические химические реакции . Великобритания: Уайли. ISBN 978-0-470-74658-5 .
- ^ Jump up to: а б Фигейс, HP; Мэти, А. (1 января 1981 г.). «Реакции Дильса-Альдера с обратным запросом электронов. II. Реакция бензамидина с π-дефицитными гетероароматическим соединениями». Буквы тетраэдра . 22 (15): 1393–1396. дои : 10.1016/S0040-4039(01)90330-2 .
- ^ Jump up to: а б Палаш, Александра; Палаш, Тадеуш (18 февраля 2011 г.). «Кнёвенагельская конденсация циклических кетонов с бензоилацетонитрилом и N,N'-диметилбарбитуровой кислотой. Применение продуктов стерически затрудненной конденсации в синтезе спиро- и диспиропиранов гетеро-реакциями Дильса-Альдера». Тетраэдр . 67 (7): 1422–1431. дои : 10.1016/j.tet.2010.12.053 .
- ^ Богер, Дейл Л.; Робардж, Кирк Д. (1 ноября 1988 г.). «Дивергентный синтез углеводов de novo на основе ускоренной реакции обратного электронного спроса Дильса-Альдера 1-окса-1,3-бутадиенов». Журнал органической химии . 53 (24): 5793–5796. дои : 10.1021/jo00259a040 .
- ^ Филатов М.А.; Чепраков, А.В. (2011). «Синтез новых тетрабензо- и тетранафтопорфиринов реакциями присоединения 4,7-дигидроизоиндола». Тетраэдр . 67 (19): 3559–3566. дои : 10.1016/j.tet.2011.01.052 .