Абскопальный эффект
Абскопальный эффект представляет собой гипотезу лечения метастатического рака , согласно которой сокращение нелеченых опухолей происходит одновременно с уменьшением опухолей в рамках локализованного лечения. Р. Х. Моул предложил термин «абскопальный» («ab» — вдали от, «scopus» — цель) в 1953 году для обозначения эффектов ионизирующего излучения «на расстоянии от облучаемого объема, но внутри одного и того же организма». [1]
Первоначально связанный с локализованной лучевой терапией одной опухоли, термин «абскопальный эффект» также стал охватывать другие типы локализованного лечения, такие как электропорация и внутриопухолевая инъекция терапевтических средств. [2] Однако этот термин следует использовать только в том случае, если действительно местное лечение приводит к системным эффектам. Например, химиотерапевтические препараты обычно циркулируют в кровотоке и, следовательно, исключают возможность какого-либо абскопального ответа.
Медиаторы абскопального эффекта лучевой терапии были неизвестны на протяжении десятилетий. В 2004 году впервые было предположено, что иммунная система может быть ответственна за эти «нецелевые» противоопухолевые эффекты. [3] Различные исследования на животных моделях меланомы, [4] [5] молочная железа, [5] [6] и колоректальные опухоли [5] [7] обосновали эту гипотезу. Абскопальные эффекты таргетной интраоперационной лучевой терапии наблюдались в клинических исследованиях, в том числе в рандомизированных исследованиях, в которых женщины, прошедшие лампэктомию по поводу рака молочной железы в сочетании с лучевой терапией всей груди, показали снижение смертности от причин, не связанных с раком молочной железы, по сравнению с лучевой терапией всей груди. [8] [9] Кроме того, иммуноопосредованные абскопальные эффекты были также описаны у пациентов с метастатическим раком. [10] Хотя эти сообщения были чрезвычайно редки на протяжении 20-го века, клиническое использование антител, блокирующих иммунные контрольные точки, таких как ипилимумаб или пембролизумаб, значительно увеличило количество пациентов с абскопическим ответом в отдельных группах пациентов, таких как пациенты с метастатической меланомой. [11] [12] или лимфома. [13]
Механизмы
[ редактировать ]Подобно иммунным реакциям на антигены бактерий или вирусов, абскопальный эффект требует примирования иммунных клеток против опухолевых антигенов. [10] Локальное облучение опухолевого узла может привести к иммуногенным формам гибели опухолевых клеток и высвобождению антигенов опухолевого происхождения. Эти антигены могут распознаваться и процессироваться антигенпрезентирующими клетками опухоли ( дендритными клетками и макрофагами ). Цитотоксические Т-клетки , которые распознают эти опухолевые антигены, в свою очередь, могут быть примированы опухолевыми антигенпрезентирующими клетками. В отличие от местного воздействия облучения на опухолевые клетки, эти цитотоксические Т-клетки циркулируют в кровотоке и, таким образом, способны уничтожать оставшиеся опухолевые клетки в отдаленных частях тела, которые не были облучены. Соответственно, было показано, что увеличение количества опухолеспецифичных цитотоксических Т-клеток коррелирует с абскопальными противоопухолевыми реакциями у пациентов. [11] И наоборот, абскопальный эффект исчезает после экспериментального истощения Т-клеток на различных моделях животных. [5] [14]
Абскопальные эффекты ионизирующего излучения часто блокируются иммуносупрессивным микроокружением внутри облученной опухоли, что препятствует эффективному праймированию Т-клеток. Это объясняет, почему эффект так редко наблюдается у пациентов, получающих только лучевую терапию. Напротив, комбинация иммуномодулирующих препаратов, таких как ипилимумаб и пембролизумаб, может частично восстанавливать системные противоопухолевые иммунные реакции, вызванные местной лучевой терапией опухоли. [4] Оптимальное сочетание дозы облучения и фракционирования иммуномодулирующими препаратами в настоящее время находится на стадии интенсивного исследования. В этом контексте было высказано предположение, что дозы радиации выше 10–12 Грей могут быть неэффективными для индукции иммуногенных форм гибели клеток. [15] Однако до сих пор нет единого мнения относительно оптимального режима лучевой терапии, необходимого для увеличения вероятности регрессии абскопальной опухоли.
Ссылки
[ редактировать ]- ^ Моул, Р.Х. «Облучение всего тела - радиобиология или медицина? Британский журнал радиологии 26.305 (1953): 234-241.
- ^ Фенд Л., Ямазаки Т., Реми С. и др. Блокада иммунных контрольных точек, иммуногенная химиотерапия или блокада IFN-α усиливают местный и абскопальный эффекты онколитической виротерапии. Рак Рез. 2017;77:4146-4157.
- ^ Демария С., Нг Б., Девитт М.Л. и др. Ингибирование ионизирующим излучением отдаленных нелеченых опухолей (абскопальный эффект) является иммуноопосредованным. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2004;58:862-870.
- ^ Jump up to: а б Твайман-Сент-Виктор С., Реч А.Дж., Мейти А. и др. Радиация и блокада двойной контрольной точки активируют неизбыточные иммунные механизмы при раке. Природа. 2015;520:373-377.
- ^ Jump up to: а б с д Родригес-Руис М.Е., Родригес И., Гараса С. и др. Абскопальные эффекты лучевой терапии усиливаются комбинированными иммуностимулирующими МАКБ и зависят от Т-клеток CD8 и перекрестного прайминга. Рак Рез. 2016;76:5994-6005.
- ^ Демария С., Кавасима Н., Ян А.М. и др. «Иммуно-опосредованное ингибирование метастазов после лечения местным облучением и блокады CTLA-4 на мышиной модели рака молочной железы. Клин Рак Рез. 2005;11:728-734.
- ^ Доведи С.Дж., Чидл Э.Дж., Поппл А. и др. «Фракционированная лучевая терапия стимулирует противоопухолевый иммунитет, опосредованный как резидентными, так и инфильтрирующими популяциями поликлональных Т-клеток в сочетании с блокадой PD1. Клин Рак Рез. 2017 год; 23(18); 5514-26.
- ^ Кольберг, Ганс-Кристиан; Лови, Дьердь; Акполат-Баски, Лейла; Стефану, Мильтиад; Фашинг, Питер А; Унтч, Майкл; Лидтке, Корнелия; Булсара, Макс; Вайдья, Джаянт С. (январь 2017 г.). «Направленное интраоперационное усиление ложа опухоли при лучевой терапии во время органосохраняющей операции после неоадъювантной химиотерапии» . Стралентерапия и онкология . 193 (1): 62–69. дои : 10.1007/s00066-016-1072-y . ISSN 0179-7158 . ПМИД 27858093 . S2CID 27474061 .
- ^ Вайдья, Джаянт С.; Булсара, Макс; Баум, Майкл; Венц, Фредерик; Массарут, Самуэле; Пигорш, Штеффи; Альварадо, Майкл; Дуек, Майкл; Сондерс, Кристобель; Флюгер, Хенрик; Эйерманн, Вольфганг (25 мая 2021 г.). «Новые клинические и биологические данные международного рандомизированного исследования TARGIT-A по таргетной интраоперационной лучевой терапии во время лампэктомии при раке молочной железы» . Британский журнал рака . 125 (3): 380–389. дои : 10.1038/s41416-021-01440-8 . ISSN 1532-1827 . ПМЦ 8329051 . ПМИД 34035435 .
- ^ Jump up to: а б Брикс Н., Тифенталлер А., Андерс Х., Белка С., Лаубер К. (17 октября 2017 г.). «Абскопальные, иммунологические эффекты лучевой терапии: сокращение разрыва между клиническим и доклиническим опытом» (PDF) . Иммунол Рев . 280 (1): 249–279. дои : 10.1111/imr.12573 . ПМИД 29027221 .
- ^ Jump up to: а б Постоу М.А., Каллахан М.К., Баркер К.А., Ямада Ю., Юань Дж., Китано С., Му З., Расалан Т., Адамов М., Риттер Е., Седрак С., Юнгблут А.А., Чуа Р., Ян А.С., Роман Р.А., Рознер С., Бенсон Б. , Эллисон Дж.П., Лесохин А.М., Гнятич С., Волчок Дж.Д. (8 марта 2012 г.). «Иммунологические корреляты абскопального эффекта у пациента с меланомой» . N Engl J Med . 366 (10): 925–31. дои : 10.1056/NEJMoa1112824 . ПМК 3345206 . ПМИД 22397654 .
- ^ Хиникер С.М., Редди С.А., Мекер Х.Т. и др. Проспективное клиническое исследование, сочетающее лучевую терапию с системной иммунотерапией при метастатической меланоме. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2016;96:578-588.
- ^ Перроне, Спаситель; Лопедот, Паоло; О святых, Виталиана; Ямундо Де Кумис, Иления; Пульсони, Алессандро; Страти, Паоло (13 мая 2023 г.). «Новые лекарства и лучевая терапия при рецидивирующих лимфомах: клинический ответ и не только» . Рак 15 (10): 2751. doi : 10.3390/cancers15102751 . ISSN 2072-6694 . ПМЦ 10216471 .
- ^ Ванпуй-Бокс C, Даймонд Дж.М., Пилонес К.А. и др. TGFbeta является главным регулятором противоопухолевого иммунитета, индуцированного лучевой терапией. Рак Рез. 2015;75:2232-2242.
- ^ Ванпуй-Бокс С, Алард А, Арианкалаил МДж и др. ДНК-экзонуклеаза Trex1 регулирует иммуногенность опухоли, вызванную лучевой терапией. Нац Коммун. 2017, 9 июня;8:15618.