Поражения Олни
Поражения Олни , также известные как антагонистов NMDA-рецепторов нейротоксичность ( NAT ), представляют собой форму повреждения головного мозга , состоящую из избирательной гибели нейронов , но не глии , наблюдаемую в ограниченных областях мозга крыс и некоторых других животных моделей, подвергшихся воздействию больших количеств психоактивных препаратов , которые ингибируют нормальную работу нейрональных NMDA - рецепторов . Антагонизм NMDA часто встречается при анестезии , а также при некоторых психиатрических методах лечения.
Видимые признаки NAT названы в честь Джона Олни , который в 1989 году провел исследование по изучению нейротоксичности , вызванной PCP и родственными препаратами. Неясно, актуально ли это явление для практики современной медицины : большинство антагонистов NMDA назначаются одновременно с другими препаратами, снижающими нейротоксичность, и это явление лишь изредка наблюдается у людей, злоупотребляющих этими препаратами.
Клинические эффекты
[ редактировать ]Антагонисты рецепторов NMDA включают назначаемые врачом препараты для терапевтического лечения заболеваний человека, такие как мемантин при болезни Альцгеймера и амантадин при болезни Паркинсона .
В анестезиологии многие общие анестетики оказывают диссоциативный эффект за счет антагонизма к рецепторам NMDA. Эти анестетики обычно вводят вместе с положительными аллостерическими модуляторами ГАМК А -рецепторов, чтобы предотвратить любую нейротоксичность, которую они могут вызвать. [ 1 ] К препаратам, подавляющим NAT, относятся антихолинергические средства , [ 2 ] бензодиазепины , барбитураты [ 3 ] и альфа-адренергические агонисты , такие как клонидин . И наоборот, совместное применение NMDA-антагонистов с α-2-адренергическими антагонистами , такими как йохимбин , теоретически может потенцировать NAT.
История
[ редактировать ]Развитие у крыс
[ редактировать ]В конце 1980-х годов Джон Олни , исследователь, специализирующийся на эксайтотоксичности — феномене, при котором устойчиво высокие концентрации нейромедиаторов повреждают нервные клетки , начал исследовать фармакологию антагонистов рецепторов NMDA . Другие исследователи недавно начали предлагать использовать антагонисты NMDA PCP , МК-801 (дизоцилпин) и кетамин в клинических испытаниях для различных психологических эффектов; но текущая нелегальность наркотиков означала, что у ученых не было данных о фармакологической реакции, которые могли бы служить руководством для безопасного использования. Олни и его коллеги обнаружили, что, когда они вводили крысам PCP, дизоцилпин, кетамин или дополнительный антагонист NMDA тилетамин на клеточном уровне , в мозге крыс быстро развивалась вакуолизация , что является признаком биохимического стресса. В течение двух часов митохондрии начали лизис , и были очевидны другие цитотоксические изменения, достигшие пика через 12 часов после введения. Если клетки восстанавливались, то это происходило в течение 24 часов, но невосстановленные клетки приводили к гибели у препарированных животных нейронов.
Области мозга, в которых наблюдается гибель нейронов, значительно ограничены и состоят в основном из поясной и ретросплениальной коры. [ 4 ]
Варьирование режимов дозирования показало, что эффективность препаратов коррелирует с их антагонизмом к NMDA (МК-801 > PCP > тилетамин > кетамин). Повторное введение имело тот же эффект, что и однократное введение, что привело к выводу, что либо препараты не были кумулятивно нейротоксичными, либо нейротоксичность уже необратимо протекала после однократного введения. [ 5 ]
Исследователь Роланд Н. Ауэр провел аналогичные исследования, чтобы изучить корреляцию между возрастом и полом и развитием нейротоксичности антагонистов рецепторов NMDA у подопытных крыс. У более старых крыс наблюдался гораздо более высокий уровень смертности после развития NAT, а у самок крыс во всех возрастах наблюдалась более высокая частота некротических (мертвых) нейронов в результате NAT. [ 6 ]
декстрометорфан , распространенное противокашлевое средство , часто встречающееся в лекарствах от кашля , вызывает вакуолизацию мозга крыс при введении в дозе 75 мг/(кг внутрибрюшинно). Было показано, что [ 7 ] Однако пероральное введение декстрометорфана гидробромида (DXM HBr) самкам крыс в разовых дозах до 120 мг/кг не приводило к заметным нейротоксическим изменениям через 4–6 часов или 24–26 часов после введения дозы (самки крыс более чувствительны к нейротоксичности антагонистов NMDA). [ 8 ] Те же исследователи также не обнаружили никаких доказательств нейротоксических изменений в ретросплениальной или поясной коре у крыс-самцов, которым перорально вводили до 400 мг/(кг в день) DXM HBr, или у самок крыс, перорально вводивших 120 мг/(кг в день) DXM HBr, оба в течение 30 дней. . Карлисс и др. (2007) также обнаружили, что крысы, которым вводили подкожно 9 мг/(кг/день) (+)-МК-801 гидромалеата в течение 30 дней, действительно вызывали обнаруживаемую вакуолизацию, как и ожидалось. При введении 30 мг/(кг внутрибрюшинно) декстрорфана самцам крыс нейротоксические изменения наблюдались только через 30 минут после введения дозы. [ 9 ]
закись азота , общий анестетик для людей (особенно в стоматологии Также было показано, что ), вызывает вакуолизацию мозга крыс, но не вызывает необратимых повреждений. [ 10 ]
Споры относительно человеческих аналогов
[ редактировать ]провел аутопсическое исследование В 1999 году Йоханнес Корнхубер 8 пациентов, получавших терапию амантадином , изучили выборочно уязвимые области мозга, где возникают поражения Олни, поясную и ретросплениальную кору, и не обнаружило никаких признаков поражений Олни. [ 11 ] [ 12 ]
В книге «Кетамин: мечты и реальность» Карл Янсен пишет:
Роланд Ауэр ввел обыкновенной беличьей обезьяне дизоцилпин или МК-801 и не смог образовать вакуоли. [ 13 ]
Области мозга, где возникают поражения Олни, демонстрируют гиперметаболизм. [ 14 ] У крыс скорость мозгового метаболизма почти в два раза выше, чем у людей. [ 15 ] Именно из-за более высокой базовой скорости церебрального метаболизма поражения могут появляться у грызунов, но не у крупных и зрелых приматов. Кетамин вызывает перевозбуждение и эйфорию у крыс в дозах ниже тех, при которых он активирует системы отключения.
Фрэнк Шарп также работает в этой области. Я обсуждал с Шарпом, как обстоит дело с этой проблемой в 1998 году. По его мнению, обратимые токсические изменения у крыс начали проявляться при дозе 40 мг/кг и достигли уровня, при котором дальнейших изменений не происходило (плато) при дозе 100 мг/кг, когда немного можно было наблюдать гибель клеток, но дальше этой точки дело не продвинулось. Обширные попытки вызвать токсические изменения у обезьян закончились полной неудачей при дозах до 10 мг/кг внутримышечно. Эти исследования на гориллах не опубликованы.
Я хотел узнать мнение коллеги Олни, доктора Нури Фарбера. Работа его команды показала, что рецепторы NP необходимо блокировать как минимум на 2 часа, чтобы вызвать обратимые изменения, и как минимум на 24 часа, чтобы вызвать некоторую гибель клеток у крыс. [...] [Он] считал, что методы, использованные до сих пор в исследованиях на обезьянах, были неудовлетворительными, потому что животные, вероятно, были слишком молоды. Токсические изменения наблюдаются только у взрослых крыс. безопасен для здоровья Он не был готов признать, что препарат на приматах до тех пор, пока не будет проведена работа с пожилыми гориллами и пока фармацевтические компании не опубликуют результаты своих исследований на гориллах в подтверждение своих заявлений о безвредности.
Таким образом, на данный момент (январь 2000 г.) нет опубликованных доказательств того, что кетамин может вызывать токсичные изменения клеток у обезьян. Неопубликованные данные о обезьянах, о которых мы знаем, а именно данные Фрэнка Шарпа, на самом деле показывают, что при дозах до 10 мг/кг вреда не наблюдается.
- Карл Янсен, Кетамин: мечты и реальность (2004) [ 16 ]
В 2013 году исследование с использованием магнитно-резонансной томографии выявило поражения головного мозга у наркозависимых (принимавших от 0,2 г два раза в неделю до 1 г в день в течение 0,5–12 лет), тяжесть которых зависела от продолжительности зависимости и ежедневного приема кетамина. На ранних стадиях наблюдаются корковая атрофия и дыры в поверхностном белом веществе. После 4 лет зависимости поражения распространяются по всему мозгу, и повреждение становится очевидным в мосту и других более глубоких структурах мозга. [ 17 ]
См. также
[ редактировать ]Ссылки
[ редактировать ]- ^ Накао С., Нагата А., Масузава М., Миямото Э., Ямада М., Нисидзава Н., Шингу К. (2003). «[Нейротоксичность и психотомиметическая активность антагонистов рецепторов NMDA]». Масуи . 52 (6): 594–602. ПМИД 12854473 .
- ^ Олни, Дж.В.; Лабрюйер, Ж.; Ван, Г.; Возняк, Д.Ф.; Цена, тонн; Сесма, Массачусетс (1991). «Нейротоксичность антагонистов NMDA: механизм и профилактика» . Наука . 254 (5037): 1515–1518. Бибкод : 1991Sci...254.1515O . дои : 10.1126/science.1835799 . ISSN 0036-8075 . JSTOR 2879444 . ПМИД 1835799 . Архивировано из оригинала 5 июля 2018 г. - через Интернет-архив и лицей Энтеоген.
- ^ Олни Дж., Лабрюйер Дж., Ван Г., Возняк Д., Прайс М., Сесма М. (1991). «Нейротоксичность антагонистов NMDA: механизм и профилактика». Наука . 254 (5037): 1515–8. Бибкод : 1991Sci...254.1515O . дои : 10.1126/science.1835799 . ПМИД 1835799 .
- ^ Олни, Дж.В.; Лабрюйер, Ж.; Ван, Г.; Возняк, Д.Ф.; Цена, тонн; Сесма, Массачусетс (1991). «Нейротоксичность антагонистов NMDA: механизм и профилактика» . Наука . 254 (5037): 1515–1518. Бибкод : 1991Sci...254.1515O . дои : 10.1126/science.1835799 . ISSN 0036-8075 . JSTOR 2879444 . ПМИД 1835799 . Архивировано из оригинала 5 июля 2018 г. - через Интернет-архив и лицей Энтеоген.
- ^ Олни Дж., Лабрюйер Дж., Прайс М. (1989). «Патологические изменения, вызванные в нейронах коры головного мозга фенциклидином и родственными препаратами». Наука . 244 (4910): 1360–2. Бибкод : 1989Sci...244.1360O . дои : 10.1126/science.2660263 . JSTOR 1704400 . ПМИД 2660263 .
- ^ Ауэр Р.Н. (1996). «Влияние возраста и пола на некроз нейронов, вызванный антагонистами N-метил-D-аспартата, у крыс». Гладить . 27 (4): 743–746. дои : 10.1161/01.str.27.4.743 . ПМИД 8614941 .
- ^ Хасимото, К; Томитака, С; Нарита, Н.; Минабе, Ю; Айо, М; Фукуи, С. (1996). «Индукция белка теплового шока Hsp70 в ретросплениальной коре головного мозга крыс после введения декстрометорфана». Экологическая токсикология и фармакология . 1 (4): 235–239. Бибкод : 1996EnvTP...1..235H . дои : 10.1016/1382-6689(96)00016-6 . ПМИД 21781688 .
- ^ Карлисс Р.Д., Радовский А., Ченгелис К.П., О'Нил Т.П., Шуи Д.Л. (2007). «Пероральное введение декстрометорфана не вызывает вакуолизацию нейронов в мозге крыс». Нейротоксикология . 28 (4): 813–8. Бибкод : 2007NeuTx..28..813C . дои : 10.1016/j.neuro.2007.03.009 . ПМИД 17573115 .
- ^ Ортис Г.Г., Герреро Х.М., Райтер Р.Дж., Поггелер Б.Х., Битцер-Кинтеро ОК, Ферия-Веласко А (1999). «Нейротоксичность декстрорфана». Арх Мед Рес . 30 (2): 125–127. дои : 10.1016/s0188-0128(98)00020-7 . ПМИД 10372446 .
{{cite journal}}: CS1 maint: несколько имен: список авторов ( ссылка ) - ^ Евтович-Тодорович В., Билс Дж., Беншофф Н., Олни Дж. (2003). «Длительное воздействие ингаляционного анестетика закиси азота убивает нейроны мозга взрослых крыс». Нейронаука . 122 (3): 609–16. doi : 10.1016/j.neuroscience.2003.07.012 . ПМИД 14622904 . S2CID 9407096 .
- ^ Корнхубер Дж., Йеллингер К., Вилтфанг Дж., Леблхубер Ф., Ридерер П. (1999). «Блокатор каналов рецепторов N-метил-D-аспартата амантадин не вызывает гистопатологических изменений в ткани головного мозга человека». Акта Нейропатологика . 98 (1): 85–90. дои : 10.1007/s004010051054 . ПМИД 10412804 . S2CID 823764 .
- ^ Ван С., Чжэн Д., Сюй Дж., Лам В., Ю Д.Т. (2013). «Повреждения головного мозга у наркоманов кетамина, выявленные с помощью магнитно-резонансной томографии» . Границы нейроанатомии . 7 (23): 23. дои : 10.3389/fnana.2013.00023 . ПМЦ 3713393 . ПМИД 23882190 .
- ^ Ауэр Р.Н., Коупленд С.Г., Джейсон Г.В., Арчер Д.П., Пейн Дж., Белзберг А.Дж., Отаки М., Транмер Б.И. (1996). «Постишемическая терапия МК-801 ( дизоцилпин ) на модели транзиторной очаговой ишемии головного мозга приматов». Молекулярная и химическая невропатология . 29 (2–3): 193–210. дои : 10.1007/BF02815002 . ПМИД 8971696 .
- ^ Курумаджи А., Маккалок Дж. (1989). «Влияние МК-801 на местное использование глюкозы в мозгу у крыс, находящихся в сознании, и у крыс, анестезированных галотаном» . Журнал церебрального кровотока и метаболизма . 9 (6): 786–794. дои : 10.1038/jcbfm.1989.112 . ПМИД 2684992 .
- ^ Блин Дж., Рэй К.А., Чейз Т.Н., Пирси М.Ф. (1991). «Региональный метаболизм глюкозы в мозге по сравнению с грызунами и людьми». Исследования мозга . 568 (1–2): 215–222. дои : 10.1016/0006-8993(91)91400-у . ПМИД 1814569 . S2CID 37718702 .
- ^ Янсен, Карл. Кетамин: мечты и реальность . КАРТЫ, 2004. ISBN 0-9660019-7-4
- ^ Ван С., Чжэн Д., Сюй Дж., Лам В., Ю Д.Т. (2013). «Повреждения головного мозга у наркоманов кетамина, выявленные с помощью магнитно-резонансной томографии» . Границы нейроанатомии . 7 (23): 23. дои : 10.3389/fnana.2013.00023 . ПМЦ 3713393 . ПМИД 23882190 .