Прецизионные биологические науки

Precision BioSciences, Inc.
Тип компании	Общественный
Торгуется как	Nasdaq : DTIL ;
Промышленность	Биотехнология ; Геномная инженерия ; Фармацевтический ;
Основан	2006 г .; 18 лет назад в Дареме, Северная Каролина.
Основатели	Дерек Янц ; Джефф Смит ; Мэтт Кейн ;
Ключевые люди	Майкл Аморосо ( президент и генеральный директор )
Доход	115,5 миллионов долларов
Количество сотрудников	192 (2022)
Веб-сайт	прецизионные биологические науки .с

Precision BioSciences, Inc. — публичная американская компания по редактированию генов на клинической стадии со штаб-квартирой в Дареме, Северная Каролина . ^{[ 3 ]} Основанная в 2006 году, компания Precision специализируется на разработке методов редактирования генов как in vivo, так и ex vivo с использованием своей собственной редактирования генома «ARCUS». платформы ^{[ 4 ]}

История

Дерек Янц и Джефф Смит встретились в качестве постдокторантов в Университете Дьюка . ^{[ 5 ]} студентом Школы бизнеса Дьюка Фукуа . а в марте 2006 года они основали Precision BioSciences вместе с Мэттом Кейном, в то время ^{[ 3 ]} Компания прошла два раунда раннего финансирования: раунд серии А под руководством venBio для финансирования разработки платформы редактирования генома, ^{[ 6 ]} и финансирование серии B для финансирования усилий по разработке продукта. ^{[ 7 ]}^{[ 8 ]} Компания завершила первичное публичное размещение акций в 2019 году и торгуется под тикером Nasdaq DTIL. ^{[ 9 ]}^{[ 10 ]}

В ноябре 2020 года компания Precision заключила партнерство с Eli Lilly , чтобы использовать редактирование ARCUS для шести мишеней in vivo, связанных с генетическими нарушениями. ^{[ 11 ]} начиная с мышечной дистрофии Дюшенна . ^{[ 12 ]} В сентябре 2021 года Precision объявила о еще двух проектах сотрудничества: с британской биотехнологической компанией Tiziana Life Sciences для изучения использования форалумаба для Т-клеточной терапии химерных антигенных рецепторов (CAR) . ^{[ 13 ]} и с базирующейся в Филадельфии компанией iECURE для продвижения кандидатов к клиническим испытаниям и изучения того, как ARCUS может помочь в лечении заболеваний печени. ^{[ 11 ]} Майкл Аморосо, бывший генеральный директор компании-разработчика клеточной и генной терапии Abeona Therapeutics, сменил Мэтта Кейна на посту президента и генерального директора в октябре 2021 года. ^{[ 3 ]} В декабре того же года Precision объявила о заключении соглашения с синдикатом инвесторов во главе с ACCELR8 о выделении своей дочерней компании Elo Life Systems и создании независимой компании, специализирующейся на пищевом и сельскохозяйственном бизнесе. ^{[ 14 ]}

Редактирование генома ARCUS

Запатентованная технология Precision BioSciences — это платформа ARCUS и нуклеазы ARCUS . ^{[ 4 ]}^{[ 8 ]} Нуклеазы ARCUS основаны на встречающемся в природе ферменте редактирования генома I-CreI , самонаводящейся эндонуклеазе , которая развилась в водорослях Chlamydomonasrainhardtii. ^{[ 4 ]}^{[ 12 ]} для выполнения высокоспецифичных разрезов и вставок ДНК в клеточную ДНК. ^{[ 15 ]} Нуклеаза способна деактивироваться после внесения изменений в гены, что сводит к минимуму потенциальное отклонение от цели. ^{[ 12 ]}^{[ 16 ]} Нуклеаза ARCUS также намного меньше по размеру, чем CRISPR spCas9. ^{[ 17 ]} Он может использовать либо векторы аденоассоциированного вируса (AAV), либо липидные наночастицы (LNP) для доставки в определенные ткани и клетки. ^{[ 18 ]} Компания Precision использовала нуклеазы ARCUS для разработки нескольких ex vivo аллогенных , «готовых» CAR Т-клеточных иммунотерапий на ранних стадиях клинических испытаний. ^{[ 4 ]}^{[ 19 ]} Компания также использует ARCUS для in vivo . программ редактирования генов ^{[ 4 ]} некоторые из них по состоянию на май 2022 года находятся в стадии доклинической разработки. ^{[ 20 ]}^{[ 18 ]}

Подобно I-CreI, нуклеазы ARCUS создают уникальный сайт расщепления в ДНК, который характеризуется 3'-выступающими концами из четырех пар оснований. ^{[ 4 ]} Нуклеазы ARCUS могут выполнять ряд сложных изменений, включая вставку гена , удаление гена и репарацию гена . ^{[ 8 ]}^{[ 15 ]} Нуклеазы ARCUS способны выполнять все операции редактирования за один шаг, что обеспечивает эффективное мультиплексирование изменений. ^{[ 19 ]}

Компания Precision продемонстрировала некоторые дополнительные применения платформы ARCUS, в том числе лечение дефицита орнитин-транскарбамилазы у новорожденных приматов, а также использование ЛНП для лечения хронического гепатита В. ^{[ 15 ]} Компания также рассматривает PBGENE-PCSK9, кандидата для лечения семейной гиперхолестеринемии , и PBGENE-PH1, кандидата для лечения первичной гипероксалурии типа 1. ^{[ 21 ]}^{[ 22 ]}

Клинические испытания

Компания Precision находится в процессе разработки нескольких кандидатов, нацеленных на неходжкинскую лимфому , острый лимфобластный лейкоз (ОЛЛ), ^{[ 4 ]}^{[ 19 ]} и множественная миелома . ^{[ 23 ]} Ведущий кандидат компании, нацеленный на CD19 , PBCAR0191, ^{[ 19 ]} получил орфанного препарата США статус от Управления по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов для лечения ОЛЛ и мантийно-клеточной лимфомы , агрессивного подтипа неходжкинской лимфомы, а также ускоренный статус для лечения В-клеточного ОЛЛ. ^{[ 23 ]} PBCAR0191 начал клиническое исследование фазы 1/2а на взрослых субъектах в марте 2019 года. ^{[ 24 ]}^{[ 23 ]} В июне 2022 года компания Precision сообщила о 100% ответах, 73% полных ответах и 50% устойчивых ответах, и компания попыталась увеличить число участников в исследовании. ^{[ 25 ]}^{[ 26 ]}

Precision также разрабатывает PBCAR19B как анти-CD19. ^{[ 26 ]} Кандидат в стелс-клетку, который использует редактирование одного гена для уничтожения бета-2-микроглобулина которого , исследование первой фазы началось в июне 2021 года. ^{[ 27 ]}^{[ 28 ]} Компания также проводит фазу 1/2а клинических испытаний по оценке PBCAR269A, своей экспериментальной аллогенной терапии CAR T-клеток, нацеленной на антиген созревания B-клеток , для лечения множественной миеломы. ^{[ 26 ]} PBCAR269A начал испытания фазы 1 в апреле 2020 года. ^{[ 29 ]} и по состоянию на июль 2022 года перешел к набору участников для исследования фазы 1/2a, в котором PBCAR269A используется в сочетании с нирогацестатом , ингибитором гамма-секретазы . ^{[ 26 ]} В 2020 году FDA предоставило PBCAR269A ускоренный статус для лечения рецидивирующей или рефрактерной множественной миеломы, ранее предоставив статус орфанного препарата. ^{[ 23 ]}

Ссылки

^ «Precision BioSciences сообщает о финансовых результатах за четвертый квартал и 2021 финансовый год, а также предоставляет обновленную информацию о бизнесе» . Precision BioSciences (пресс-релиз). 15 марта 2022 г. Проверено 9 августа 2022 г.
^ «Форма 10-Q: Ежеквартальный отчет, который дает постоянное представление о финансовом положении компании» . Прецизионные биологические науки . 30 июня 2022 г. Проверено 9 августа 2022 г.
^ Jump up to: ^а ^б ^с Эззон, Зак (24 февраля 2022 г.). «Голос исполнительной власти: новый лидер присоединяется к биотехнологической компании Дарема в поисках постоянных лекарств» . Деловой журнал «Треугольник» . Проверено 22 июля 2022 г.
^ Jump up to: ^а ^б ^с ^д ^и ^ж ^г Шаффер, Кэтрин (5 января 2022 г.). «Новые системы редактирования генов приходят в себя» . Новости генной инженерии и биотехнологии . Проверено 22 июля 2022 г.
^ Графф, Грегори Д.; Шерков, Джейкоб С. (31 августа 2020 г.). «Модели трансфера технологий редактирования генома» . Ежегодный обзор геномики и генетики человека . 21 (1): 509–534. doi : 10.1146/annurev-genom-121119-100145 . hdl : 2142/110346 . ISSN 1527-8204 . ПМИД 32151165 . S2CID 212652569 .
^ Саксена, Варун (12 мая 2015 г.). «Игрок, занимающийся редактированием генов, получает 25 миллионов долларов в раунде серии А» . Жесткая Фарма . Проверено 8 августа 2022 г.
^ Терри, Марк (26 июня 2018 г.). «Precision BioSciences закрылась на финансирование серии B в размере 110 миллионов долларов» . Биокосмос . Проверено 8 августа 2022 г.
^ Jump up to: ^а ^б ^с Тейлор, Ник Пол (26 июня 2018 г.). «Precision BioSciences выделяет 110 миллионов долларов на внедрение стандартного CAR-T в организм человека» . Жестокие биотехнологии . Проверено 8 августа 2022 г.
^ «Регистрация S-1 по точным биологическим наукам» . Комиссия по ценным бумагам и биржам США . 1 марта 2019 года . Проверено 08 августа 2022 г.
^ Терри, Марк (28 марта 2019 г.). «Precision BioSciences проводит IPO с целью привлечь 126,4 миллиона долларов» . Биокосмос . Проверено 8 августа 2022 г.
^ Jump up to: ^а ^б Терри, Марк (9 сентября 2021 г.). «Precision подписывает еще одно сотрудничество с платформой редактирования генома ARCUS» . Биокосмос . Проверено 22 июля 2022 г.
^ Jump up to: ^а ^б ^с Идрус, Амира Аль (20 ноября 2020 г.). «Лилли и Precision Biosciences объединяются в области генной терапии Дюшенна в рамках сделки на 135 миллионов долларов» . Жестокие биотехнологии . Проверено 22 июля 2022 г.
^ «Партнер Precision BioSciences и Tiziana Life Sciences по форалумабу» . Фармацевтическое письмо . 2 сентября 2021 г. Проверено 16 августа 2022 г.
^ Эззон, Зак (27 декабря 2021 г.). «Биотехнология Дарема создает пищевую и сельскохозяйственную компанию» . Деловой журнал «Треугольник» . Проверено 22 июля 2022 г.
^ Jump up to: ^а ^б ^с Байер, Макс (23 мая 2022 г.). «Precision BioSciences обосновывает необходимость использования двух программ редактирования генов вместо CRISPR с использованием доклинических данных» . Жестокие биотехнологии . Проверено 8 августа 2022 г.
^ Вайнтрауб, Арлин (29 сентября 2021 г.). «Редактирование генов in vivo привлекло всеобщее внимание после триумфа Intellia, но на горизонте маячат проблемы» . Жестокие биотехнологии . Проверено 9 августа 2022 г.
^ Мэн, Да; Раги, Сара Д.; Цанг, Стивен Х. (2020). «Терапия родопсин-опосредованного аутосомно-доминантного пигментного ретинита» . Молекулярная терапия . 28 (10): 2139–2149. дои : 10.1016/j.ymthe.2020.08.012 . ПМК 7545001 . ПМИД 32882181 . Учитывая, что сами гены Cas9 приближаются к предельному размеру векторов AAV, использование длинных промоторов для повышения специфичности и уровня экспрессии запрещено. ... Мегануклеаза ARCUS намного меньше (около 300 а.к.) и не требует гРНК, что упрощает доставку с помощью одного вектора AAV.
^ Jump up to: ^а ^б Горсач, Кассандра Л.; Немек, Пейдж; Ю, Мэй; Сюй, Симин; Хан, Донг; Смит, Джефф; Лапе, Джанель; Ван Бюрен, Николас; Рамирес, Рикардо; Мюнх, Роберт К.; Холдорф, Меган М.; Фейербах, Беккет; Фолс, Грег; Холт, Джейсон; Шуп, Венди; Севиньи, Эмма; Каррикер, Форрест; Браун, Роберт В.; Джоши, Амод; Гудвин, Тайлер; Тэм, Ин К.; Лин, Пауло Дж. К.; Семпл, Шон К.; Лезербери, Нил; Делани Ив, Уильям Э.; Янц, Дерек; Роден Смит, Эми (2022). «Нацеливание на кзкДНК гепатита В с помощью специфичной для последовательности нуклеазы ARCUS для уничтожения вируса гепатита В in vivo» . Молекулярная терапия . 30 (9): 2909–2922. дои : 10.1016/j.ymthe.2022.05.013 . ПМК 9481990 . ПМИД 35581938 . S2CID 248849628 .
^ Jump up to: ^а ^б ^с ^д Амороси, Дрю (10 августа 2021 г.). «Одноэтапная техника редактирования генов открывает двери к безопасным и эффективным готовым CAR Т-клеткам» . Хелио . Проверено 22 июля 2022 г.
^ Саркар, Анджали А. (23 февраля 2021 г.). «Доклиническое исследование показывает безопасность, эффективность и долговечность долгосрочного снижения уровня холестерина ЛПНП у приматов, не являющихся людьми» . GEN – Новости генной инженерии и биотехнологии . Проверено 9 августа 2022 г.
^ Хаскинс, Брайант (18 сентября 2021 г.). «Precision Biosciences подписывает соглашение о редактировании генов с iECURE» . WRAL TechWire . Проверено 24 августа 2022 г.
^ «Сделка о сотрудничестве Precision и Iecure Ink» . Научно-консультативный совет . 9 сентября 2021 г. Проверено 24 августа 2022 г.
^ Jump up to: ^а ^б ^с ^д «CAR Т-клеточная терапия для лечения пациентов с острым лимфобластным лейкозом» . Онко'Зин . 13 октября 2020 г. Проверено 9 августа 2022 г.
^ Precision BioSciences, Inc. (18 апреля 2022 г.). «Фаза 1/2a, открытое исследование с увеличением дозы, расширением дозы и параллельным назначением для оценки безопасности и клинической активности PBCAR0191 у субъектов с рецидивирующей/рефрактерной (r/r) неходжкинской лимфомой (НХЛ) и r/ r B-клеточный острый лимфобластный лейкоз (B-ALL)» . {{cite journal}}: Для цитирования журнала требуется |journal= ( помощь )
^ Байер, Макс (8 июня 2022 г.). «Precision приветствует данные фазы 1/2 как доказательство того, что она может создать первый утвержденный серийный CAR-T» . Проверено 8 августа 2022 г.
^ Jump up to: ^а ^б ^с ^д «Precision BioSciences публикует данные о кандидатах на CAR T-терапию» . ФармТех . 13 июня 2022 г. Проверено 08 августа 2022 г.
^ МакКонаги, Эндрю (30 марта 2022 г.). « Мы будем первыми с готовым CAR-T», — клянется прецизионная биология и надеется победить скептиков в области редактирования генов» . Информа Фарма Интеллект . Проверено 9 августа 2022 г.
^ Precision BioSciences, Inc. (01 марта 2022 г.). «Исследование фазы 1 PBCAR19B у участников со злокачественными новообразованиями, экспрессирующими CD19» . {{cite journal}}: Для цитирования журнала требуется |journal= ( помощь )
^ Precision BioSciences, Inc. (24 июня 2021 г.). «Открытое исследование фазы 1/2a с эскалацией дозы и расширением дозы для оценки безопасности и клинической активности PBCAR269A с нирогацестатом или без него у участников исследования с рецидивирующей / рефрактерной множественной миеломой» . {{cite journal}}: Для цитирования журнала требуется |journal= ( помощь )

Внешние ссылки

Официальный сайт
Коммерческие данные Precision BioSciences, Inc.:

[1] «Precision BioSciences сообщает о финансовых результатах за четвертый квартал и 2021 финансовый год, а также предоставляет обновленную информацию о бизнесе» . Precision BioSciences (пресс-релиз). 15 марта 2022 г. Проверено 9 августа 2022 г.

[2] «Форма 10-Q: Ежеквартальный отчет, который дает постоянное представление о финансовом положении компании» . Прецизионные биологические науки . 30 июня 2022 г. Проверено 9 августа 2022 г.

[Ezzone-3] Jump up to: ^а ^б ^с Эззон, Зак (24 февраля 2022 г.). «Голос исполнительной власти: новый лидер присоединяется к биотехнологической компании Дарема в поисках постоянных лекарств» . Деловой журнал «Треугольник» . Проверено 22 июля 2022 г.

[Shaffer-4] Jump up to: ^а ^б ^с ^д ^и ^ж ^г Шаффер, Кэтрин (5 января 2022 г.). «Новые системы редактирования генов приходят в себя» . Новости генной инженерии и биотехнологии . Проверено 22 июля 2022 г.

[5] Графф, Грегори Д.; Шерков, Джейкоб С. (31 августа 2020 г.). «Модели трансфера технологий редактирования генома» . Ежегодный обзор геномики и генетики человека . 21 (1): 509–534. doi : 10.1146/annurev-genom-121119-100145 . hdl : 2142/110346 . ISSN 1527-8204 . ПМИД 32151165 . S2CID 212652569 .

[6] Саксена, Варун (12 мая 2015 г.). «Игрок, занимающийся редактированием генов, получает 25 миллионов долларов в раунде серии А» . Жесткая Фарма . Проверено 8 августа 2022 г.

[7] Терри, Марк (26 июня 2018 г.). «Precision BioSciences закрылась на финансирование серии B в размере 110 миллионов долларов» . Биокосмос . Проверено 8 августа 2022 г.

[:0-8] Jump up to: ^а ^б ^с Тейлор, Ник Пол (26 июня 2018 г.). «Precision BioSciences выделяет 110 миллионов долларов на внедрение стандартного CAR-T в организм человека» . Жестокие биотехнологии . Проверено 8 августа 2022 г.

[9] «Регистрация S-1 по точным биологическим наукам» . Комиссия по ценным бумагам и биржам США . 1 марта 2019 года . Проверено 08 августа 2022 г.

[10] Терри, Марк (28 марта 2019 г.). «Precision BioSciences проводит IPO с целью привлечь 126,4 миллиона долларов» . Биокосмос . Проверено 8 августа 2022 г.

[Terry-11] Jump up to: ^а ^б Терри, Марк (9 сентября 2021 г.). «Precision подписывает еще одно сотрудничество с платформой редактирования генома ARCUS» . Биокосмос . Проверено 22 июля 2022 г.

[Idrus-12] Jump up to: ^а ^б ^с Идрус, Амира Аль (20 ноября 2020 г.). «Лилли и Precision Biosciences объединяются в области генной терапии Дюшенна в рамках сделки на 135 миллионов долларов» . Жестокие биотехнологии . Проверено 22 июля 2022 г.

[13] «Партнер Precision BioSciences и Tiziana Life Sciences по форалумабу» . Фармацевтическое письмо . 2 сентября 2021 г. Проверено 16 августа 2022 г.

[14] Эззон, Зак (27 декабря 2021 г.). «Биотехнология Дарема создает пищевую и сельскохозяйственную компанию» . Деловой журнал «Треугольник» . Проверено 22 июля 2022 г.

[Bayer-15] Jump up to: ^а ^б ^с Байер, Макс (23 мая 2022 г.). «Precision BioSciences обосновывает необходимость использования двух программ редактирования генов вместо CRISPR с использованием доклинических данных» . Жестокие биотехнологии . Проверено 8 августа 2022 г.

[16] Вайнтрауб, Арлин (29 сентября 2021 г.). «Редактирование генов in vivo привлекло всеобщее внимание после триумфа Intellia, но на горизонте маячат проблемы» . Жестокие биотехнологии . Проверено 9 августа 2022 г.

[17] Мэн, Да; Раги, Сара Д.; Цанг, Стивен Х. (2020). «Терапия родопсин-опосредованного аутосомно-доминантного пигментного ретинита» . Молекулярная терапия . 28 (10): 2139–2149. дои : 10.1016/j.ymthe.2020.08.012 . ПМК 7545001 . ПМИД 32882181 . Учитывая, что сами гены Cas9 приближаются к предельному размеру векторов AAV, использование длинных промоторов для повышения специфичности и уровня экспрессии запрещено. ... Мегануклеаза ARCUS намного меньше (около 300 а.к.) и не требует гРНК, что упрощает доставку с помощью одного вектора AAV.

[Gorsuch-18] Jump up to: ^а ^б Горсач, Кассандра Л.; Немек, Пейдж; Ю, Мэй; Сюй, Симин; Хан, Донг; Смит, Джефф; Лапе, Джанель; Ван Бюрен, Николас; Рамирес, Рикардо; Мюнх, Роберт К.; Холдорф, Меган М.; Фейербах, Беккет; Фолс, Грег; Холт, Джейсон; Шуп, Венди; Севиньи, Эмма; Каррикер, Форрест; Браун, Роберт В.; Джоши, Амод; Гудвин, Тайлер; Тэм, Ин К.; Лин, Пауло Дж. К.; Семпл, Шон К.; Лезербери, Нил; Делани Ив, Уильям Э.; Янц, Дерек; Роден Смит, Эми (2022). «Нацеливание на кзкДНК гепатита В с помощью специфичной для последовательности нуклеазы ARCUS для уничтожения вируса гепатита В in vivo» . Молекулярная терапия . 30 (9): 2909–2922. дои : 10.1016/j.ymthe.2022.05.013 . ПМК 9481990 . ПМИД 35581938 . S2CID 248849628 .

[Amorosi-19] Jump up to: ^а ^б ^с ^д Амороси, Дрю (10 августа 2021 г.). «Одноэтапная техника редактирования генов открывает двери к безопасным и эффективным готовым CAR Т-клеткам» . Хелио . Проверено 22 июля 2022 г.

[20] Саркар, Анджали А. (23 февраля 2021 г.). «Доклиническое исследование показывает безопасность, эффективность и долговечность долгосрочного снижения уровня холестерина ЛПНП у приматов, не являющихся людьми» . GEN – Новости генной инженерии и биотехнологии . Проверено 9 августа 2022 г.

[21] Хаскинс, Брайант (18 сентября 2021 г.). «Precision Biosciences подписывает соглашение о редактировании генов с iECURE» . WRAL TechWire . Проверено 24 августа 2022 г.

[22] «Сделка о сотрудничестве Precision и Iecure Ink» . Научно-консультативный совет . 9 сентября 2021 г. Проверено 24 августа 2022 г.

[Onco'Zine-23] Jump up to: ^а ^б ^с ^д «CAR Т-клеточная терапия для лечения пациентов с острым лимфобластным лейкозом» . Онко'Зин . 13 октября 2020 г. Проверено 9 августа 2022 г.

[24] Precision BioSciences, Inc. (18 апреля 2022 г.). «Фаза 1/2a, открытое исследование с увеличением дозы, расширением дозы и параллельным назначением для оценки безопасности и клинической активности PBCAR0191 у субъектов с рецидивирующей/рефрактерной (r/r) неходжкинской лимфомой (НХЛ) и r/ r B-клеточный острый лимфобластный лейкоз (B-ALL)» . {{cite journal}}: Для цитирования журнала требуется |journal= ( помощь )

[Bayer_2-25] Байер, Макс (8 июня 2022 г.). «Precision приветствует данные фазы 1/2 как доказательство того, что она может создать первый утвержденный серийный CAR-T» . Проверено 8 августа 2022 г.

[:1-26] Jump up to: ^а ^б ^с ^д «Precision BioSciences публикует данные о кандидатах на CAR T-терапию» . ФармТех . 13 июня 2022 г. Проверено 08 августа 2022 г.

[27] МакКонаги, Эндрю (30 марта 2022 г.). « Мы будем первыми с готовым CAR-T», — клянется прецизионная биология и надеется победить скептиков в области редактирования генов» . Информа Фарма Интеллект . Проверено 9 августа 2022 г.

[28] Precision BioSciences, Inc. (01 марта 2022 г.). «Исследование фазы 1 PBCAR19B у участников со злокачественными новообразованиями, экспрессирующими CD19» . {{cite journal}}: Для цитирования журнала требуется |journal= ( помощь )

[29] Precision BioSciences, Inc. (24 июня 2021 г.). «Открытое исследование фазы 1/2a с эскалацией дозы и расширением дозы для оценки безопасности и клинической активности PBCAR269A с нирогацестатом или без него у участников исследования с рецидивирующей / рефрактерной множественной миеломой» . {{cite journal}}: Для цитирования журнала требуется |journal= ( помощь )

[ 1 ]

[ 2 ]

[ 3 ]

[ 4 ]

[ 5 ]

[ 6 ]

[ 7 ]

[ 8 ]

[ 9 ]

[ 10 ]

[ 11 ]

[ 12 ]

[ 13 ]

[ 14 ]

[ 15 ]

[ 16 ]

[ 17 ]

[ 18 ]

[ 19 ]

[ 20 ]

[ 21 ]

[ 22 ]

[ 23 ]

[ 24 ]

[ 25 ]

[ 26 ]

[ 27 ]

[ 28 ]

[ 29 ]