Сейпин
| Предполагаемый белок, регулирующий жировую ткань | |||
|---|---|---|---|
| Идентификаторы | |||
| Символ | Сейпин | ||
| Пфам | PF06775 | ||
| ИнтерПро | ИПР009617 | ||
| Суперсемейство OPM | 526 | ||
| белок OPM | 6дс5 | ||
| |||
Сейпин представляет собой гомоолигомерный интегральный мембранный белок эндоплазматической сети (ЭР) , который концентрируется в местах соединения с цитоплазматическими липидными каплями (ЛД). Альтернативно, сейпин можно назвать белком врожденной липодистрофии типа 2 Берардинелли-Зейпа (BSCL2), и он кодируется соответствующим одноименным геном, т.е. BSCL2 . На белковом уровне сейпин экспрессируется в корковых нейронах лобных долей, а также в мотонейронах спинного мозга. Он высоко выражен в таких областях, как мозг, яички и жировая ткань. [ 1 ] Функция сейпина до сих пор неясна, но он локализован вблизи липидных капель, а клетки, нокаутированные по сейпину, имеют аномальные капли. [ 2 ] Таким образом, недавние данные свидетельствуют о том, что сейпин играет решающую роль в биогенезе липидных капель. [ 3 ]
Функция
[ редактировать ]Хотя первоначально его называли «таинственным белком», [ 4 ] недавние эмпирические исследования постепенно начинают раскрывать некоторые из наиболее убедительных физиологических функций сейпина. [ 2 ] [ 5 ] [ 6 ] [ 7 ] [ 8 ] Среди них были выявлены следующие: центральная регуляция энергетического гомеостаза, катаболизм липидов (необходимый для дифференцировки адипоцитов ), депонирование липидов и поддержание липидных капель, а также предотвращение эктопического образования липидных капель в нежировых тканях. [ 9 ] Кроме того, мутации BSCL2 недавно были связаны с синдромом Сильвера. [ 10 ] (наследственная спастическая периплегия 17 типа [ 11 ] ) и энцефалопатия Селии . [ 12 ] [ 13 ]
Структура
[ редактировать ]Первичная структура
[ редактировать ]Ген сейпина BSCL2 первоначально был идентифицирован у млекопитающих и плодовых мушек, а затем распространился на грибы и растения. [ 14 ] Ген сейпина человека расположен на хромосоме 11q 13, а белок кодирует цепь Крика. [ 15 ]
В GenBank есть три проверенных транскрипта кодирования. экзонов , Первоначально описанный первичный транскрипт содержал 11 кодирующий белок, начинающийся с экзона 2 и заканчивающийся экзоном 11 (вариант транскрипта 2), в результате чего образовался белок из 398 аминокислот с двумя точно предсказанными трансмембранными доменами (TMD) , закодированными в экзонах 2 и 7. (изоформа 2).
Однако более длинный транскрипт (вариант 1) генерируется с альтернативным первым экзоном, содержащим сайт начала трансляции, что приводит к дополнительным 64 аминокислотам на N-концевом участке , всего 462 аминокислоты (изоформа 1).
Третий кодирующий транскрипт (вариант 3) расщепляет экзон 7 и образует укороченный и измененный карбокси-конец в экзоне 10, образуя белок из 287 аминокислот (изоформа 3). [ 3 ] Энцефалопатия Селии связана с мутацией в BSCL2 , которая приводит к усилению альтернативного сплайсинга пре-мРНК с мРНК, в которой отсутствует седьмой экзон, соответствующий второму трансмембранному домену белкового продукта. [ 16 ]
Вторичная структура
[ редактировать ]Вторичная структура сейпина включает консервативный центральный домен ядра и разнообразные цитозольные N- и C-концы. [ 17 ]
Третичная структура
[ редактировать ]Белок имеет короткую цитоплазматическую область, трансмембранную альфа-спираль, водорастворимый бета-сэндвич-домен, расположенный в эндоплазматическом ретикулуме, и вторую ТМ-спираль. [ нужна ссылка ]
Патофизиология
[ редактировать ]Существует три различных варианта аминокислотной последовательности сейпина: [ 18 ]
- Изменение N → S в положении 88 не влияет на субклеточное расположение белка .
- Изменение S → L в положении 90 не влияет на функцию хранения липидов.
- Изменение A → P в положении 212, которое увеличивает локализацию в ядерной оболочке .
Все мутации сейпина происходят внутри его петлевого домена. Между некоторыми из них можно обнаружить четыре большие делеции, которые указывают на то, что по крайней мере экзоны 4 и 5 необходимы для функции сейпина у человека. Кроме того, в петлевом домене были идентифицированы еще шесть мутаций. Большинство из них кластеризуются в единственном сайте гликозилирования, связанном с аспарагином (NVS), в сейпине. [ 3 ] Две мутации, вызывающие нейрональную сейпинопатию, N88S и S90L, расположены непосредственно внутри этого сайта. [ 19 ] Помимо приостановки процесса гликозилирования, эти мутации вызывают агрегацию сейпина и, следовательно, инициацию стрессовой реакции ER. Белок сейпин также может иметь модифицирующий остаток, который может превращать 289' и 372' серин в , сложный эфир серина фосфосерин и фосфорной кислоты .
Сверхэкспрессия мутированных белков сейпина N88S или S90L также может активировать аутофагию и существенно изменять субклеточное распределение аутофагосомного маркера GFP-LC3, что приводит к появлению ряда крупных вакуолей в цитоплазме . Субклеточное расположение GFP-LC3 и мутированных белков сейпина сильно перекрывается. Более того, эти белки сейпина могут рассеивать небольшие липидные капли и сливаться в более крупные липиды.
Мутации сейпина были связаны с врожденной генерализованной липодистрофией (см. ниже), а мутации в мотиве N-гликозилирования связывают сейпин с двумя другими расстройствами, а именно синдромом Сильвера и аутосомно-доминантной дистальной наследственной моторной невропатией типа V. [ 20 ]
Ассоциации заболеваний
[ редактировать ]Врожденная генерализованная липодистрофия
[ редактировать ]ВГЛ ( врожденная генерализованная липодистрофия ) — гетерогенное генетическое заболевание, характеризующееся практически полной потерей жировой ткани (как метаболических, так и механических жировых депо) и увеличением эктопических отложений жира в печени и мышцах. Из четырех типов CGL BSCL2 (врожденная липодистрофия Берардинелли-Зейпа, тип 2), возникающая в результате мутаций в гене BSCL2/seipin, демонстрирует наиболее тяжелый липодистрофический фенотип. [ 21 ]
Кроме того, эти пациенты могут страдать дислипидемией , стеатозом печени , резистентностью к инсулину и гипертрофической кардиомиопатией из-за клеточно-автономного дефекта кардиомиоцитов. [ 3 ]
Неврологические сейпинопатии
[ редактировать ]В течение многих лет мутации гена сейпина были связаны с потерей функции, например, при CGL (см. выше). Однако недавние исследования показывают, что мутации, такие как N88S и S90L, по-видимому, имеют усиление токсической функции, что может привести к аутосомно-доминантным заболеваниям мотонейронов и дистальной наследственной моторной невропатии , такой как синдром Сильвера и дистальная наследственная моторная невропатия типа V. [ 22 ]
Из-за широкого клинического спектра этих мутаций было предложено совокупно называть заболевания двигательных нейронов, связанные с сейпином, сейпинопатиями. [ 23 ]
Симптомы могут различаться и включают в себя: регресс развития двигательных и когнитивных навыков в первые годы жизни, приводящий к смерти ( энцефалопатия ), мышечную слабость и спастичность нижних конечностей ( спастическая параплегия XVII типа), слабость дистальных мышц верхних конечностей (дистальная наследственная моторная нейропатия V типа), а также истощение мышц рук (в обоих случаях). Сложные формы сейпинопатий могут включать глухоту, деменцию или умственную отсталость. [ 3 ]
Мужское бесплодие
[ редактировать ]Сейпин, полученный из ткани яичка, необходим для мужской фертильности, модулируя гомеостаз фосфолипидов яичка. Отсутствие сейпина в половых клетках приводит к полному мужскому бесплодию и тератозооспермии . Сперматиды, лишенные сейпина в зародышевых клетках, морфологически аномальны, имеют большие эктопические липидные капли и объединяются в дисфункциональные скопления. Повышенные уровни фосфатидной кислоты , сопровождающиеся изменением соотношения полиненасыщенных, мононенасыщенных гомеостаза и насыщенных жирных кислот, свидетельствуют о нарушении время фосфолипидов во спермиогенеза . [ 24 ]
См. также
[ редактировать ]- Синдром Сильвера-Рассела
- Стресс эндоплазматической сети в бета-клетках
- Мышечная слабость
- Дистальные наследственные моторные нейронопатии
- Поражение верхнего мотонейрона
Ссылки
[ редактировать ]- ^ «МобиДБ» . mobidb.bio.unipd.it . Проверено 28 октября 2015 г.
- ^ Перейти обратно: а б Фан HD, Чен СП, Сунь YX, Сюй Ш, Ву LJ (апрель 2015 г.). «Мутация сейпина в сайтах гликозилирования активирует аутофагию в трансфицированных клетках посредством образования аномальных крупных липидных капель» . Акта Фармакологика Синика . 36 (4): 497–506. дои : 10.1038/aps.2014.164 . ПМЦ 4387305 . ПМИД 25832430 .
- ^ Перейти обратно: а б с д и Картрайт Б.Р., Биннс Д.Д., Хилтон К.Л., Хан С., Гао К., Гудман Дж.М. (февраль 2015 г.). «Сейпин выполняет расщепляемые функции, стимулируя биогенез липидных капель и регулируя морфологию капель» . Молекулярная биология клетки . 26 (4): 726–39. doi : 10.1091/mbc.E14-08-1303 . ПМЦ 4325842 . ПМИД 25540432 .
- ^ Агарвал А.К., Гарг А. (сентябрь 2004 г.). «Сейпин: загадочный белок». Тенденции молекулярной медицины . 10 (9): 440–4. doi : 10.1016/j.molmed.2004.07.009 . ПМИД 15350896 .
- ^ Талукдер М.М., Сим М.Ф., О'Рахили С., Эдвардсон Дж.М., Рочфорд Дж.Дж. (март 2015 г.). «Олигомеры сейпина могут напрямую взаимодействовать с AGPAT2 и липином 1, физически поддерживая важные регуляторы адипогенеза» . Молекулярный метаболизм . 4 (3): 199–209. дои : 10.1016/j.molmet.2014.12.013 . ПМЦ 4338318 . ПМИД 25737955 .
- ^ Патни Н., Гарг А. (сентябрь 2015 г.). «Врожденные генерализованные липодистрофии – новый взгляд на метаболическую дисфункцию» . Обзоры природы. Эндокринология . 11 (9): 522–34. дои : 10.1038/nrendo.2015.123 . ПМЦ 7605893 . ПМИД 26239609 .
- ^ Кай Ю, Гудман Дж. М., Пик М., Маллен Р. Т., Дайер Дж. М., Чепмен К. Д. (сентябрь 2015 г.). «Белки SEIPIN арабидопсиса модулируют накопление триацилглицеринов и влияют на пролиферацию капель липидов» . Растительная клетка . 27 (9): 2616–36. дои : 10.1105/tpc.15.00588 . ПМЦ 4815042 . ПМИД 26362606 .
- ^ Эбихара С., Эбихара К., Айзава-Абе М., Машимо Т., Томита Т., Чжао М. и др. (август 2015 г.). «Сейпин необходим для нормального развития мозга и сперматогенеза в дополнение к адипогенезу» . Молекулярная генетика человека . 24 (15): 4238–49. дои : 10.1093/hmg/ddv156 . HDL : 2433/232079 . ПМИД 25934999 .
- ^ Буте Э., Эль Мурабит Х., Прот М., Немани М., Халлуф Э., Колард О. и др. (июнь 2009 г.). «Дефицит сейпина изменяет десатурацию жирных кислот Delta9 и образование липидных капель при врожденной липодистрофии Берардинелли-Зейпа». Биохимия . 91 (6): 796–803. дои : 10.1016/j.biochi.2009.01.011 . ПМИД 19278620 .
- ^ Монтейру А., Реал Р., Надайс Г., Силвейра Ф., Леан М. (март 2015 г.). «Мутация BSCL2 N88S у португальского пациента с синдромом Сильвера». Мышцы и нервы . 51 (3): 456–8. дои : 10.1002/mus.24455 . ПМИД 25219579 . S2CID 206295950 .
- ^ Книффин, Кассандра Л.; МакКьюсик, Виктор А. (18 октября 2023 г.) [первоначально опубликовано 4 октября 1993 г.]. «СПАСТИЧЕСКАЯ ПАРАПЛЕГИЯ 17, АУТОСОМНО-ДОМИНАНТНЫЙ; SPG17» . Интернет-менделевское наследование у человека . Университет Джонса Хопкинса . Проверено 11 декабря 2023 г.
- ^ Руис-Рикельме А., Санчес-Иглесиас С., Рабано А., Гильен-Наварро Е., Доминго-Хименес Р., Рамос А. и др. (ноябрь 2015 г.). «Более крупные агрегаты мутантного сейпина при целиальной энцефалопатии, новом нейродегенеративном заболевании, связанном с несовместимостью белков». Нейробиология болезней . 83 :44–53. дои : 10.1016/j.nbd.2015.08.006 . hdl : 10347/32038 . ПМИД 26282322 . S2CID 24397317 .
- ^ Санчес-Иглесиас С., Фернандес-Помбо А., Кобело-Гомес С., Эрмида-Амейхейрас А., Аларкон-Мартинес Х., Доминго-Хименес Р., Рикельме А.И., Рекена Х.Р., Араужо-Вилар Д. (2021). «Энцефалопатия Селии ( BSCL2 -связанная с геном): современное понимание» . Журнал клинической медицины . 10 (7). дои : 10.3390/jcm10071435 . ПМЦ 8037292 . ПМИД 33916074 . Артикул №. 1435.
- ^ Фей В., Шуй Г., Гаэта Б., Ду Икс, Куершнер Л., Ли П., Браун А.Дж., Венк М.Р., Партон Р.Г., Ян Х (февраль 2008 г.). «Fld1p, функциональный гомолог человеческого сейпина, регулирует размер липидных капель в дрожжах» . Журнал клеточной биологии . 180 (3): 473–82. дои : 10.1083/jcb.200711136 . ПМЦ 2234226 . ПМИД 18250201 .
- ^ Магре Дж., Делепин М., Халлуф Э., Гедде-Даль Т., Ван Малдергем Л., Собель Э. и др. (август 2001 г.). «Идентификация гена, измененного при врожденной липодистрофии Берардинелли-Зейпа на хромосоме 11q13». Природная генетика . 28 (4): 365–70. дои : 10.1038/ng585 . ПМИД 11479539 . S2CID 7718256 .
- ^ Санчес-Иглесиас С., Фернандес-Помбо А., Кобело-Гомес С., Эрмида-Амейхейрас А., Аларкон-Мартинес Х., Доминго-Хименес Р., Руис Рикельме А.И., Рекена Х.Р., Араужо-Вилар Д. (2021). «Энцефалопатия Селии ( BSCL2 -связанная с геном): современное понимание» . Журнал клинической медицины . 10 (7). дои : 10.3390/jcm10071435 . ПМЦ 8037292 . ПМИД 33916074 . Искусство. Нет. 1435.
- ^ Ян В., Тейн С., Го Х., Сюй Ф., Венкатеш Б., Суги С., Радда Г.К., Хан В. (май 2013 г.). «Сейпин дифференциально регулирует липогенез и адипогенез посредством консервативной основной последовательности и эволюционно приобретенного С-конца». Биохимический журнал . 452 (1): 37–44. дои : 10.1042/BJ20121870 . ПМИД 23458123 .
- ^ Номер доступа к универсальному белковому ресурсу Q96G97 для «BSCL2 - Seipin - Homo sapiens (Human) - Ген и белок BSCL2» на UniProt .
- ^ Windpassinger C, Auer-Grumbach M, Irobi J, Patel H, Petek E, Hörl G и др. (март 2004 г.). «Гетерозиготные миссенс-мутации в BSCL2 связаны с дистальной наследственной моторной нейропатией и синдромом Сильвера» . Природная генетика . 36 (3): 271–6. дои : 10.1038/ng1313 . ПМИД 14981520 .
- ^ Лундин С., Нордстрем Р., Вагнер К., Виндпассингер С., Андерссон Х., фон Хейне Г. и др. (апрель 2006 г.). «Мембранная топология белка сейпина человека» . Письма ФЭБС . 580 (9): 2281–4. doi : 10.1016/j.febslet.2006.03.040 . ПМИД 16574104 .
- ^ Ви К., Ян В., Суги С., Хан В. (октябрь 2014 г.). «На пути к механистическому пониманию липодистрофии и функций сейпина» . Отчеты по биологическим наукам . 34 (5): 583–591. дои : 10.1042/BSR20140114 . ПМК 4182903 . ПМИД 25195639 .
- ^ Ито Д., Сузуки Н. (2009). «Сейпинопатия: новое заболевание, связанное со стрессом эндоплазматической сети» . Мозг . 132 (1): 8–15. дои : 10.1093/brain/awn216 . ПМИД 18790819 .
- ^ Ито Д., Сузуки Н. (январь 2009 г.). «Сейпинопатия: новое заболевание, связанное со стрессом эндоплазматической сети» . Мозг . 132 (Часть 1): 8–15. дои : 10.1093/brain/awn216 . ПМИД 18790819 .
- ^ Цзян М, Гао М, Ву С, Хэ Х, Го X, Чжоу Z, Ян Х, Сяо X, Лю Г, Ша Дж (май 2014 г.). «Недостаток тестикулярного сейпина вызывает синдром тератозооспермии у мужчин» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 111 (19): 7054–9. Бибкод : 2014PNAS..111.7054J . дои : 10.1073/pnas.1324025111 . ПМК 4024893 . ПМИД 24778225 .