Рак/антигены яичка
Антигены рака/яичка (CT) представляют собой группу белков, объединенных их важностью в развитии и в иммунотерапии рака . В целом экспрессия этих белков ограничена мужскими половыми клетками взрослых животных. Однако при раке эти антигены развития часто повторно экспрессируются и могут служить локусом иммунной активации. Таким образом, их часто классифицируют как опухолевые антигены . Экспрессия антигенов CT при различных злокачественных новообразованиях неоднородна и часто коррелирует с прогрессированием опухоли. [ 1 ] Антигены CT были описаны при меланоме , раке печени , раке легких , раке мочевого пузыря и детских опухолях, таких как нейробластома . Гаметогенез играет важную роль для многих из этих антигенов в дифференцировке, миграции и клеточном делении первичных половых клеток, сперматогоний , сперматоцитов и сперматид . [ 2 ] Из-за ограниченной экспрессии в опухолях и высокой иммуногенности in vivo антигены CT идентифицированы как идеальные мишени для опухолеспецифических иммунотерапевтических подходов и послужили толчком к разработке нескольких клинических испытаний вакцинной терапии на основе антигенов CT. На данный момент обнаружено, что антигены CT насчитывают по меньшей мере 70 семейств, в том числе около 140 членов, большинство из которых экспрессируются во время сперматогенеза. Их экспрессия в основном регулируется эпигенетическими событиями, в частности, метилированием ДНК. [ 3 ]
Институт исследования рака Людвига (LICR) поддерживает «CTDatabase». [ 4 ] Эта база данных представляет собой авторитетный список известных антигенов CT. Он также служит хранилищем, в которое можно вводить новых кандидатов.
Важные антигены CT в терапии рака включают MAGE-A1 , MAGE-A3 , MAGE-A4, NY-ESO-1 , PRAME , CT83 и SSX2 .
История
[ редактировать ]С развитием опухолеассоциированных антигенов (ТАА) в 1990-х годах было сообщено о первом клоне человеческого опухолевого антигена, меланомного антигена-1 (MAGE-1), который вызывал аутологичный ответ цитотоксических Т-лимфоцитов (CTL) при меланоме. пациент. [ 5 ] Дальнейшие исследования показали, что MAGE-1 (позже переименованный в MAGE-A1) экспрессируется при различных видах рака различного гистологического происхождения, но не в нормальных тканях, за исключением яичек и плаценты . Позже, используя технологию клонирования эпитопа Т-клеток, были идентифицированы другие опухолевые антигены с такими же свойствами, включая MAGE-A2, MAGE-A3, BAGE и GAGE-1. Благодаря новому подходу, серологическому анализу библиотек экспрессии кДНК (SEREX), было обнаружено несколько новых подобных антигенов, включая SSX-2, NY-ESO-1 и т. д. Помимо этих иммунологических методов, некоторые методы экспрессии генов, включая сравнение пулов мРНК, дифференциальный дисплей, анализ массива олигонуклеотидов кДНК и биоинформатический анализ выявили множество опухолевых генов с профилем экспрессии, ограниченным раком/яичками. По мере роста этого семейства этот тип опухолевых антигенов, гены которого экспрессируются ограниченно при злокачественных новообразованиях различных гистотипов, но не в нормальных тканях, за исключением семенника и плаценты, был назван Олдом (1997) и антигеном ракового семенника (CT-антигенами). Чен (1998). [ 6 ] [ 7 ] На сегодняшний день идентифицировано по меньшей мере 70 семейств CT-антигенов, насчитывающих более 140 членов, которые внесены в базу данных, созданную Институтом исследований рака Людвинга. [ 8 ]
Категория
[ редактировать ]Антигены CT можно разделить по тому, кодируются ли они на Х-хромосоме (гены антигенов X-CT) или нет (гены антигенов, не относящихся к X-CT). Было подсчитано, что 10% генов Х-хромосомы принадлежат к семействам антигенов X-CT. Гены антигенов X-CT составляют более половины всех антигенов CT и часто представляют собой мультигенные семейства, организованные в четко выраженные кластеры на протяжении Х-хромосомы, в то время как гены антигенов, не относящихся к X-CT, распределены по всему геному и в основном являются одиночными. копировать гены.
В нормальных яичках гены антигенов X-CT экспрессируются преимущественно на сперматогониях , которые представляют собой пролиферирующие зародышевые клетки, тогда как антигены, отличные от X-CT, экспрессируются на более поздних стадиях дифференцировки зародышевых клеток, например, на сперматоцитах . В нормальной плаценте гены CT-антигенов встречаются реже, и там обнаружены MAGE-A3, MAGE-8, MAGE-A10, XAGE-2 и XAGE-3. МРНК антигенов CT также была обнаружена в некоторых соматических тканях, таких как поджелудочная железа , печень и селезенка , но ее уровень обычно составляет менее 1% от уровня в семенниках.
Экспрессию генов антигенов CT измеряли в основном с помощью RT-PCR на уровне транскрипции и с помощью иммуногистохимического (ИГХ) анализа на уровне белка. В опухолевых тканях CT-антигены распределены широко, но гетерогенно, экспрессируясь в основном при меланоме , раке мочевого пузыря и немелкоклеточном раке легких, умеренно при раке молочной железы и простаты , слабо при раке почек и толстой кишки , а также при гематологических злокачественных новообразованиях . Некоторые сообщения предполагают, что несколько антигенов CT имеют тенденцию коэкспрессироваться в одном и том же неопластическом поражении.
Механизм
[ редактировать ]Экспрессия генов CT-антигенов регулируется исключительно эпигенетическими событиями как в нормальных, так и в раковых тканях, тогда как метилирование ДНК и гистонов остаются здесь наиболее широко охарактеризованными эпигенетическими факторами. посттрансляционная модификация [ 9 ]
Метилирование ДНК
[ редактировать ]Метилирование ДНК обычно приводит к подавлению экспрессии генов за счет ковалентного добавления метильной группы, катализируемого ДНК-метилтрансферазами (DNMT). К настоящему времени установлено, что неэкспрессия в нормальных соматических тканях генов антигенов CT обусловлена метилированием их промоторов , а различный статус метилирования промоторов непосредственно ответственен за высокогетерогенную внутриопухолевую экспрессию антигенов CT при различных видах рака. Было обнаружено, что эта гетерогенность метилирования промотора наследуется дочерними клетками.
Модификация гистонов
[ редактировать ]Гистоны представляют собой фундаментальные составные белки хромосом, содержащие гибкие N-концевые хвосты, выступающие из нуклеосом , обеспечивая мишени для различных модификаций. N-концевые остатки лизина часто представляют собой ацетилированные гистон-ацетилтрансферазы (HAT), добавляющие ацетильные группы, тогда как гистондеацетилазы (HDAC) действуют противоположным образом. Обнаружено, что ингибирование HDAC специфическими ингибиторами (HDACi) связано с экспрессией антигенов CT при злокачественных новообразованиях человека. Кроме того, метилирование гистонов также участвует в экспрессии генов антигенов CT с активацией и репрессией.
Функция
[ редактировать ]Половые клетки имеют некоторые общие черты с раковыми клетками. Подвижные и проникающие свойства, а также колонизация примитивных половых клеток напоминают миграцию раковых клеток из первичной опухоли в метастазы . Кроме того, во время сперматогенеза зародышевые клетки проявляют характеристики, аналогичные раковым клеткам. Эти явления привели к гипотезе о том, что активация СТ-антигенов в нормальных тканях устья связана с онкогенезом . Хотя функция антигенов CT еще далека от понимания, в последние годы все больше исследований выявили все больше доказательств некоторых свойств антигенов CT.
MAGE-A1 может подавлять экспрессию генов, необходимых для дифференцировки во время сперматогенеза, и участвовать в ингибировании клеточной дифференцировки в раковых клетках, способствуя онкогенезу. Было обнаружено, что MAGE-A11 участвует в регуляции функции андрогенных рецепторов путем модуляции взаимодействий его внутренних доменов. Дополнительные исследования подтверждают, что экспрессия генов MAGE в раковых клетках может способствовать злокачественному фенотипу и устойчивости к химиотерапевтическим препаратам. Кроме того, сообщалось, что GAGE-7 обладает антиапоптотическими свойствами. Было обнаружено, что некоторые члены семейства SSX вызывают изменение структуры экспрессии генов, что приводит к злокачественному фенотипу рака.
Было показано, что множественные антигены CT способствуют росту раковых клеток, например SSX2 при меланоме, а также могут быть функциональными в ответах на лечение цитотоксическими или ингибирующими рост противораковыми препаратами.
Антигены CT часто экспрессируются в злокачественных опухолях, особенно в метастазах, по сравнению с редкой экспрессией в доброкачественных неопластических поражениях.
Активация мейотических программ в раковых клетках может способствовать нестабильности генома, и в этом процессе могут быть задействованы специфичные для мейоза антигены CT, такие как SPO11, SCP1 и HORMAD1. Более того, было показано, что некоторые антигены CT в сочетании с другими белками поддерживают продуктивный митоз в раковых клетках. [ 10 ]
Терапевтический потенциал
[ редактировать ]Иммуногенность
[ редактировать ]В нормальных тканях CT-антигены экспрессируются исключительно в семенниках, что делает их недоступными для иммунной системы. Кроме того, наличие гемато-тестикулярного барьера и отсутствие экспрессии человеческого лейкоцитарного антигена (HLA) класса I на поверхности половых клеток препятствуют взаимодействию иммунной системы с белками CT-антигенов и распознаванию их как вторгающихся структур. Таким образом, антигены CT можно рассматривать как по существу опухолеспецифические мишени, когда они экспрессируются при раке.
Различные антигены CT кодируют различные антигенные пептиды, представленные иммунной системе в сочетании с различными аллоспецифичностями HLA класса I или HLA класса II, вызывая как CTL, так и гуморальный иммунный ответ.
Вакцинотерапия
[ редактировать ]Использование пептидов СТА в качестве вакцинирующих агентов зависит от характеристики иммуногенных пептидов из выбранных СТА и идентификации соответствующего рестрикционного антигена HLA класса I. На сегодняшний день пептиды, полученные из MAGE-A3, используются в качестве вакцин для HLA-A1-положительных пациентов с опухолью, экспрессирующей соответствующий антиген. Пептиды MAGE-A также использовались в вакцинах, нагруженных пептидами состоящих из дендритных клеток , полученных из моноцитов (ДК), . Помимо пептидных вакцин, рекомбинантные полноразмерные белки MAGE-A3 и NY-ESO-1 в настоящее время оцениваются как противораковые вакцины в серии клинических испытаний.
Сочетание с эпигенетическими препаратами
[ редактировать ]Учитывая некоторые недостатки и ограничение меж- и внутриопухолевой гетерогенной экспрессии антигенов CT при вакцинации на основе антигенов CT, метилирование промотора в регуляции экспрессии антигенов CT может быть объединено с терапией для терапевтической модуляции экспрессии антигенов CT в неопластических клетках.
Адоптивная Т-клеточная терапия
[ редактировать ]Было показано, что инфильтрирующая Т-клеточная терапия, по-видимому, вызывает регрессию опухоли с длительным полным ответом при меланоме. За счет такого подхода к другим видам рака трудности получения инфильтрирующих опухоль лимфоцитов выявляются . В этом случае опухолереактивные Т-клетки могут быть сконструированы так, чтобы экспрессировать рекомбинантные или химерные рецепторы Т-клеток против обычных опухолевых антигенов, где антигены CT могут быть высокоприоритетной мишенью. Их частая экспрессия при многих типах рака делает Т-клеточную терапию, направленную на антиген CT, применимой ко многим типам рака. [ 11 ]
Ссылки
[ редактировать ]- ^ Сканлан М.Дж., Гуре А.О., Юнгблут А.А., Олд Л.Дж., Чен Ю.Т. (октябрь 2002 г.). «Антигены рака/яичка: расширяющееся семейство мишеней для иммунотерапии рака». Иммунологические обзоры . 188 (188): 22–32. дои : 10.1034/j.1600-065X.2002.18803.x . ПМИД 12445278 . S2CID 24718232 .
- ^ Симпсон А.Дж., Кабальеро О.Л., Юнгблут А., Чен Ю.Т., Олд Л.Дж. (август 2005 г.). «Рак/антигены яичек, гаметогенез и рак». Обзоры природы. Рак . 5 (8): 615–25. дои : 10.1038/nrc1669 . ПМИД 16034368 . S2CID 2000946 .
- ^ Фратта Э., Корал С., Ковр А., Паризи Дж., Колицци Ф., Даниэлли Р. и др. (апрель 2011 г.). «Биология антигенов раковых яичек: предполагаемая функция, регуляция и терапевтический потенциал» . Молекулярная онкология . 5 (2): 164–82. дои : 10.1016/j.molonc.2011.02.001 . ПМЦ 5528287 . ПМИД 21376678 .
- ^ «База данных CT» . База данных CTA .
- ^ ван дер Брюгген П., Траверсари С., Хомес П., Луркин С., Де План Е., Ван ден Эйнде Б. и др. (декабрь 1991 г.). «Ген, кодирующий антиген, распознаваемый цитолитическими Т-лимфоцитами меланомы человека». Наука . 254 (5038): 1643–7. Бибкод : 1991Sci...254.1643V . дои : 10.1126/science.1840703 . ПМИД 1840703 .
- ^ Чен Ю.Т., Сканлан М.Дж., Сахин У., Туречи О., Гуре А.О., Цанг С. и др. (март 1997 г.). «Тестикулярный антиген, аберрантно экспрессирующийся при раке человека, обнаруженный с помощью скрининга аутологичных антител» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 94 (5): 1914–8. Бибкод : 1997PNAS...94.1914C . дои : 10.1073/pnas.94.5.1914 . ЧВК 20017 . ПМИД 9050879 .
- ^ Старый LJ, Чен Ю.Т. (апрель 1998 г.). «Новые пути в серологии рака человека» . Журнал экспериментальной медицины . 187 (8): 1163–7. дои : 10.1084/jem.187.8.1163 . ПМЦ 2212229 . ПМИД 9547328 .
- ^ Алмейда Л.Г., Сакабе Н.Дж., деОливейра А.Р., Сильва М.К., Мундштейн А.С., Коэн Т. и др. (январь 2009 г.). «База данных CT: база знаний высокопроизводительных и тщательно подобранных данных об антигенах рака яичка» . Исследования нуклеиновых кислот . 37 (Проблема с базой данных): D816-9. дои : 10.1093/нар/gkn673 . ПМЦ 2686577 . ПМИД 18838390 .
- ^ Фратта Э., Корал С., Ковр А., Паризи Дж., Колицци Ф., Даниэлли Р. и др. (апрель 2011 г.). «Биология антигенов раковых яичек: предполагаемая функция, регуляция и терапевтический потенциал» . Молекулярная онкология . 5 (2): 164–82. дои : 10.1016/j.molonc.2011.02.001 . ПМЦ 5528287 . ПМИД 21376678 .
- ^ Гьерсторфф М.Ф., Андерсен М.Х., Дитцель Х.Дж. (июнь 2015 г.). «Онкогенные антигены рака/яичка: основные кандидаты для иммунотерапии» . Онкотаргет . 6 (18): 15772–87. дои : 10.18632/oncotarget.4694 . ПМЦ 4599236 . ПМИД 26158218 .
- ^ Гьерсторфф М.Ф., Андерсен М.Х., Дитцель Х.Дж. (июнь 2015 г.). «Онкогенные антигены рака/яичка: основные кандидаты для иммунотерапии» . Онкотаргет . 6 (18): 15772–87. дои : 10.18632/oncotarget.4694 . ПМЦ 4599236 . ПМИД 26158218 .