Постзиготическая мутация

Постзиготическая мутация (или постзиготическая мутация организма ) — это изменение в геноме , которое приобретается в течение его жизни, а не унаследовано от его родителя (родителей) путем слияния двух гаплоидных гамет . Мутации, возникающие после образования зиготы, могут быть вызваны множеством источников, которые делятся на два класса: спонтанные мутации и индуцированные мутации. Насколько вредна мутация для организма, зависит от того, что это за мутация, где она произошла в геноме и когда она произошла. ^{[ 1 ]}

Причины

Постзиготические изменения генома могут быть вызваны небольшими мутациями, затрагивающими одну пару оснований, или крупными мутациями, которые затрагивают целые хромосомы и делятся на два класса: спонтанные мутации и индуцированные мутации. ^{[ 2 ]}

Спонтанные мутации

Мутация депуринации приводит к образованию одной нормальной цепи и одной укороченной цепи после репликации.

Большинство спонтанных мутаций являются результатом естественных повреждений ДНК и ошибок во время репликации ДНК без прямого воздействия агента. ^{[ 2 ]} Несколько распространенных спонтанных мутаций:

Депуринация – потеря пуринового основания (A или G) с образованием апуринового сайта. Апуриновый сайт, также известный как AP-сайт, представляет собой участок генетической последовательности, не содержащий пуринового основания. Во время репликации затронутая двухцепочечная ДНК образует одну дочернюю двухцепочечную ДНК, содержащую недостающий пурин, что приводит к неизменению последовательности. Другая цепь будет давать более короткую цепь, в которой не будет пурина и его комплементарного основания. ^{[ 2 ]}^{[ 3 ]}
Дезаминирование – аминогруппа основания заменяется на кетогруппу . Это приводит к тому, что цитозин заменяется на урацил , а аденин — на гипоксантин , что может привести к неправильной репликации и восстановлению ДНК. ^{[ 2 ]}^{[ 3 ]}
Таутомеризация . Атом водорода на нуклеотидном основании перемещается, что приводит к изменению структуры водородных связей и неправильному спариванию оснований во время репликации. ^{[ 2 ]} Например, кето- таутомер тимина обычно образует пару с аденином, однако еноловый таутомер тимина может связываться с гуанином. Это приводит к неправильному совпадению пар оснований. Точно так же существуют амино- и имино- таутомеры цитозина и аденина, которые могут вызывать неправильное спаривание оснований с другими нуклеотидами. ^{[ 4 ]}

Индуцированные мутации

Индуцированные мутации — это любые повреждения ДНК, вызванные агентом или мутагеном. Мутагены часто демонстрируют мутационную специфичность, то есть вызывают предсказуемые изменения в последовательности ДНК. ^{[ 5 ]} Несколько распространенных мутагенов, вызывающих мутации:

Ультрафиолетовый свет (УФ) – заставляет пиримидиновые (T или C) нуклеотидные основания на одной и той же цепи ковалентно соединяться с образованием пиримидинового димера. Димеры тимин-тимин представляют собой наиболее распространенную мутацию, вызываемую УФ-излучением. Поскольку димеры вызывают разрушительные изломы в структуре ДНК, у полимераз часто возникают проблемы с чтением этой области, что замедляет репликацию ДНК. ^{[ 5 ]}
Аналоги оснований – химические соединения, которые по структуре и химическому составу достаточно схожи с азотистыми основаниями ДНК, так что они могут быть включены в последовательность. Эти аналоги не обладают такими же свойствами спаривания, как нормальные основания, поэтому могут неправильно спариваться с нуклеотидами во время репликации. 5-бромурацил (5-BU) является распространенным аналогом тимина, однако енольная форма 5-BU все еще способна связываться с аденином. С другой стороны, ионизированная форма соединяется с гуанином. ^{[ 5 ]}
Интеркалирующие агенты – химические соединения, которые располагаются между сложенными азотистыми основаниями в ДНК, вызывая мутацию сдвига рамки считывания. Некоторые интеркалирующие агенты, такие как даунорубицин , способны блокировать репликацию и транскрипцию, что делает их невероятно токсичными для пролиферирующих клеток. ^{[ 5 ]}
Активные формы кислорода ( АФК ) – высокоактивные кислородсодержащие молекулы, которые способны вызывать разрывы цепей ДНК и многие повреждающие воздействия на клеточные компоненты. ^{[ 5 ]}^{[ 6 ]}
Алкилирующие агенты – соединения, которые присоединяют алкильную группу к четырем основаниям. Добавление алкильной группы к гуанину может привести к неправильному спариванию с тимином и нарушить точность репликации. ^{[ 5 ]}

Последствия

Важным фактором, определяющим тяжесть последствий постзиготических мутаций, является то, когда и где они происходят. В результате последствия могут варьироваться от незначительных до невероятно пагубных. ^{[ 7 ]}

Мозаицизм

Когда человек унаследовал аномалию, она обычно присутствует во всех его клетках. Однако некоторые мутации, такие как изменение кода ДНК, эпигенетические изменения и хромосомные аномалии, могут возникать на более поздних стадиях развития. Это приведет к тому, что одна клеточная линия потомства окажется нормальной, а другая(ие) клеточная линия(и) окажется аномальной. В результате человек считается мозаикой нормальных и аномальных клеток. ^{[ 7 ]}

Мозаицизм двух и более клеточных линий с разными генотипами – это появление у одного человека . Он отличается от химеризма , который представляет собой слияние двух зигот, в результате чего образуется новая одиночная зигота с двумя генотипами. ^{[ 7 ]}

Потеря хромосомы Y

Потеря хромосомы Y (LOY) в клетках крови является наиболее распространенной постзиготической мутацией человека. Он тесно связан с возрастом: его можно обнаружить по крайней мере в 10% клеток крови у 14% и 57% мужчин в возрасте около 70 и 94 лет соответственно. ^{[ 8 ]}^{[ 9 ]} Мужчины с LOY имеют более высокую смертность от всех причин и смертность от рака по сравнению с незатронутыми мужчинами. ^{[ 10 ]} Кроме того, LOY связан с повышенным риском болезни Альцгеймера и сердечно-сосудистых заболеваний. ^{[ 11 ]} Курение увеличивает риск индуцирования LOY более чем в три раза и оказывает дозозависимое влияние на LOY-статус. ^{[ 12 ]}

Трисомия 21 мозаицизм

Трисомия 21 ( синдром Дауна ) — одна из наиболее распространенных хромосомных аномалий среди живорожденных. Из всех беременностей с трисомией 21 примерно 80% заканчиваются самопроизвольными абортами или мертворождением. 1–5% людей с диагнозом синдрома Дауна на самом деле представляют собой мозаику трисомии 21 «полноценной степени». Остальные мозаики трисомии 21 помечены как мозаики «низкой степени злокачественности», что означает, что хромосомная мутация встречается менее чем в 3–5% соответствующей ткани. В то время как мозаика с трисомией 21 высокой степени демонстрирует признаки, аналогичные полному синдрому Дауна, мозаика низкой степени имеет тенденцию проявлять более мягкие признаки; однако эффекты весьма варьируются в зависимости от распределения трисомных клеток. ^{[ 13 ]}

Соматические мутации

Соматические мутации являются результатом изменения генетической структуры после оплодотворения. Этот тип мутации также затрагивает клетки вне репродуктивной группы и поэтому не передается будущим потомкам. ^{[ 14 ]}^{[ 15 ]}

Зародышевые мутации

Зародышевые мутации являются результатом изменения генетической структуры половых клеток . Эти мутации могут передаваться потомству и вызывать конституциональную мутацию. Конституционные мутации — это мутации, которые, присутствуя в одной клетке, также присутствуют во всех других клетках, связанных с организмом. ^{[ 15 ]}

Ссылки

^ Акуна-Идальго, Росио; Бо, Тан; Квинт, Майкл П.; Ворста, март; Пинелли, Микеле; Вельтман, Йорис А.; Хойшен, Александр; Виссерс, Лисенька ЭЛМ; Гилиссен, Кристиан (2 июля 2015 г.). «Постзиготические точечные мутации являются недостаточно признанным источником геномных вариаций De Novo» . Американский журнал генетики человека . 97 (1): 67–74. дои : 10.1016/j.ajhg.2015.05.008 . ПМК 4571017 . ПМИД 26054435 .
^ Jump up to: ^а ^б ^с ^д ^и Гриффитс, Энтони Дж. Ф.; Миллер, Джеффри Х.; Сузуки, Дэвид Т.; Левонтин, Ричард С.; Гелбарт, Уильям М. (1 января 2000 г.). «Спонтанные мутации» . Введение в генетический анализ . ^{[ мертвая ссылка ]}
^ Jump up to: ^а ^б Альбертс, Брюс; Джонсон, Александр; Льюис, Джулиан; Рафф, Мартин; Робертс, Кейт; Уолтер, Питер (1 января 2002 г.). «Ремонт ДНК». Молекулярная биология клетки (4-е изд.). Гирляндная наука.
^ «Документы – Все документы» . факультет.ksu.edu.sa . Проверено 2 декабря 2015 г.
^ Jump up to: ^а ^б ^с ^д ^и ^ж Гриффитс, Энтони Дж. Ф.; Миллер, Джеффри Х.; Сузуки, Дэвид Т.; Левонтин, Ричард С.; Гелбарт, Уильям М. (1 января 2000 г.). «Индуцированные мутации» . Введение в генетический анализ . ^{[ мертвая ссылка ]}
^ Кук, Маркус С.; Эванс, Марк Д.; Диздароглу, Мирал; Лунек, Джозеф (1 июля 2003 г.). «Окислительное повреждение ДНК: механизмы, мутации и болезни» . Журнал ФАСЭБ . 17 (10): 1195–1214. CiteSeerX 10.1.1.335.5793 . дои : 10.1096/fj.02-0752рев . ISSN 0892-6638 . ПМИД 12832285 . S2CID 1132537 .
^ Jump up to: ^а ^б ^с Юсуфян, Акоп; Пьериц, Рид Э. (1 октября 2002 г.). «Механизмы и последствия соматического мозаицизма у человека». Обзоры природы. Генетика . 3 (10): 748–758. дои : 10.1038/nrg906 . ISSN 1471-0056 . ПМИД 12360233 . S2CID 6355589 .
^ Форсберг, Ларс А. (май 2017 г.). «Потеря хромосомы Y (LOY) в клетках крови связана с повышенным риском заболеваний и смертности у стареющих мужчин» . Генетика человека . 136 (5): 657–663. дои : 10.1007/s00439-017-1799-2 . ISSN 0340-6717 . ПМК 5418310 . ПМИД 28424864 .
^ Форсберг, Ларс А.; Халвардсон, Джонатан; Рыхличка-Буневская, Эдита; Даниэльссон, Маркус; Могадам, Бехруз Тораби; Мэттиссон, Йонас; Раси, Кьяра; Дэвис, Ханна; Линд, Ларс; Гедрайтис, Вильмантас; Ланнфельт, Ларс (январь 2019 г.). «Мозаичная потеря хромосомы Y в лейкоцитах имеет значение». Природная генетика . 51 (1): 4–7. дои : 10.1038/s41588-018-0267-9 . ISSN 1546-1718 . ПМИД 30374072 . S2CID 53093907 .
^ Форсберг, Ларс А; Раси, Кьяра; Мальмквист, Николас; Дэвис, Ханна; Пасупулати, Сайчанд; Голубь, Гита; Сандгрен, Джоанна; Столь, Тересита Диас; Заглул, Аммар (июнь 2014 г.). «Мозаичная потеря хромосомы Y в периферической крови связана с более короткой выживаемостью и более высоким риском рака» . Природная генетика . 46 (6): 624–628. дои : 10.1038/ng.2966 . ISSN 1546-1718 . ПМЦ 5536222 . ПМИД 24777449 .
^ Хайтьема, Саския; Кофинк, Дэниел; Сеттен, Джессика Ван; Лаан, Сандер В. ван дер; Шоневельд, Арьян Х.; Илс, Джеймс; Томашевский, Мацей; Ягер, Саския, Калифорния; Пастеркамп, Жерар (01 августа 2017 г.). «Потеря Y-хромосомы в крови связана с серьезными сердечно-сосудистыми событиями во время наблюдения у мужчин после каротидной эндартерэктомии» . Кровообращение: сердечно-сосудистая генетика . 10 (4): e001544. doi : 10.1161/circenetics.116.001544 . ISSN 1942-325Х . ПМИД 28768751 .
^ Думанский, Ян П.; Раси, Кьяра; Лённ, Микаэль; Дэвис, Ханна; Ингельссон, Мартин; Гедрайтис, Вильмантас; Ланнфельт, Ларс; Магнуссон, Патрик К.Е.; Линдгрен, Сесилия М. (2 января 2015 г.). «Курение связано с мозаичной потерей хромосомы Y» . Наука . 347 (6217): 81–83. Бибкод : 2015Sci...347...81D . дои : 10.1126/science.1262092 . ISSN 0036-8075 . ПМЦ 4356728 . ПМИД 25477213 .
^ Хультен, майор А.; Йонассон, Джон; Нордгрен, Энн; Иварссон, Эрик (1 сентября 2010 г.). «Герминальная и соматическая трисомия 21-мозаицизма: насколько она распространена, каковы последствия для отдельных носителей и как она возникает?» . Современная геномика . 11 (6): 409–419. дои : 10.2174/138920210793176056 . ISSN 1389-2029 . ПМК 3018721 . ПМИД 21358985 .
^ «Соматическая мутация – Словарь» . Домашний справочник по генетике . 09.11.2015 . Проверено 14 ноября 2015 г.
^ Jump up to: ^а ^б Гриффитс, Энтони Дж. Ф.; Миллер, Джеффри Х.; Сузуки, Дэвид Т.; Левонтин, Ричард С.; Гелбарт, Уильям М. (1 января 2000 г.). «Соматическая и зародышевая мутация» . Введение в генетический анализ . ^{[ мертвая ссылка ]}

[:0-1] Акуна-Идальго, Росио; Бо, Тан; Квинт, Майкл П.; Ворста, март; Пинелли, Микеле; Вельтман, Йорис А.; Хойшен, Александр; Виссерс, Лисенька ЭЛМ; Гилиссен, Кристиан (2 июля 2015 г.). «Постзиготические точечные мутации являются недостаточно признанным источником геномных вариаций De Novo» . Американский журнал генетики человека . 97 (1): 67–74. дои : 10.1016/j.ajhg.2015.05.008 . ПМК 4571017 . ПМИД 26054435 .

[:1-2] Jump up to: ^а ^б ^с ^д ^и Гриффитс, Энтони Дж. Ф.; Миллер, Джеффри Х.; Сузуки, Дэвид Т.; Левонтин, Ричард С.; Гелбарт, Уильям М. (1 января 2000 г.). «Спонтанные мутации» . Введение в генетический анализ . ^{[ мертвая ссылка ]}

[:2-3] Jump up to: ^а ^б Альбертс, Брюс; Джонсон, Александр; Льюис, Джулиан; Рафф, Мартин; Робертс, Кейт; Уолтер, Питер (1 января 2002 г.). «Ремонт ДНК». Молекулярная биология клетки (4-е изд.). Гирляндная наука.

[4] «Документы – Все документы» . факультет.ksu.edu.sa . Проверено 2 декабря 2015 г.

[:3-5] Jump up to: ^а ^б ^с ^д ^и ^ж Гриффитс, Энтони Дж. Ф.; Миллер, Джеффри Х.; Сузуки, Дэвид Т.; Левонтин, Ричард С.; Гелбарт, Уильям М. (1 января 2000 г.). «Индуцированные мутации» . Введение в генетический анализ . ^{[ мертвая ссылка ]}

[6] Кук, Маркус С.; Эванс, Марк Д.; Диздароглу, Мирал; Лунек, Джозеф (1 июля 2003 г.). «Окислительное повреждение ДНК: механизмы, мутации и болезни» . Журнал ФАСЭБ . 17 (10): 1195–1214. CiteSeerX 10.1.1.335.5793 . дои : 10.1096/fj.02-0752рев . ISSN 0892-6638 . ПМИД 12832285 . S2CID 1132537 .

[:5-7] Jump up to: ^а ^б ^с Юсуфян, Акоп; Пьериц, Рид Э. (1 октября 2002 г.). «Механизмы и последствия соматического мозаицизма у человека». Обзоры природы. Генетика . 3 (10): 748–758. дои : 10.1038/nrg906 . ISSN 1471-0056 . ПМИД 12360233 . S2CID 6355589 .

[8] Форсберг, Ларс А. (май 2017 г.). «Потеря хромосомы Y (LOY) в клетках крови связана с повышенным риском заболеваний и смертности у стареющих мужчин» . Генетика человека . 136 (5): 657–663. дои : 10.1007/s00439-017-1799-2 . ISSN 0340-6717 . ПМК 5418310 . ПМИД 28424864 .

[9] Форсберг, Ларс А.; Халвардсон, Джонатан; Рыхличка-Буневская, Эдита; Даниэльссон, Маркус; Могадам, Бехруз Тораби; Мэттиссон, Йонас; Раси, Кьяра; Дэвис, Ханна; Линд, Ларс; Гедрайтис, Вильмантас; Ланнфельт, Ларс (январь 2019 г.). «Мозаичная потеря хромосомы Y в лейкоцитах имеет значение». Природная генетика . 51 (1): 4–7. дои : 10.1038/s41588-018-0267-9 . ISSN 1546-1718 . ПМИД 30374072 . S2CID 53093907 .

[10] Форсберг, Ларс А; Раси, Кьяра; Мальмквист, Николас; Дэвис, Ханна; Пасупулати, Сайчанд; Голубь, Гита; Сандгрен, Джоанна; Столь, Тересита Диас; Заглул, Аммар (июнь 2014 г.). «Мозаичная потеря хромосомы Y в периферической крови связана с более короткой выживаемостью и более высоким риском рака» . Природная генетика . 46 (6): 624–628. дои : 10.1038/ng.2966 . ISSN 1546-1718 . ПМЦ 5536222 . ПМИД 24777449 .

[11] Хайтьема, Саския; Кофинк, Дэниел; Сеттен, Джессика Ван; Лаан, Сандер В. ван дер; Шоневельд, Арьян Х.; Илс, Джеймс; Томашевский, Мацей; Ягер, Саския, Калифорния; Пастеркамп, Жерар (01 августа 2017 г.). «Потеря Y-хромосомы в крови связана с серьезными сердечно-сосудистыми событиями во время наблюдения у мужчин после каротидной эндартерэктомии» . Кровообращение: сердечно-сосудистая генетика . 10 (4): e001544. doi : 10.1161/circenetics.116.001544 . ISSN 1942-325Х . ПМИД 28768751 .

[12] Думанский, Ян П.; Раси, Кьяра; Лённ, Микаэль; Дэвис, Ханна; Ингельссон, Мартин; Гедрайтис, Вильмантас; Ланнфельт, Ларс; Магнуссон, Патрик К.Е.; Линдгрен, Сесилия М. (2 января 2015 г.). «Курение связано с мозаичной потерей хромосомы Y» . Наука . 347 (6217): 81–83. Бибкод : 2015Sci...347...81D . дои : 10.1126/science.1262092 . ISSN 0036-8075 . ПМЦ 4356728 . ПМИД 25477213 .

[13] Хультен, майор А.; Йонассон, Джон; Нордгрен, Энн; Иварссон, Эрик (1 сентября 2010 г.). «Герминальная и соматическая трисомия 21-мозаицизма: насколько она распространена, каковы последствия для отдельных носителей и как она возникает?» . Современная геномика . 11 (6): 409–419. дои : 10.2174/138920210793176056 . ISSN 1389-2029 . ПМК 3018721 . ПМИД 21358985 .

[14] «Соматическая мутация – Словарь» . Домашний справочник по генетике . 09.11.2015 . Проверено 14 ноября 2015 г.

[:4-15] Jump up to: ^а ^б Гриффитс, Энтони Дж. Ф.; Миллер, Джеффри Х.; Сузуки, Дэвид Т.; Левонтин, Ричард С.; Гелбарт, Уильям М. (1 января 2000 г.). «Соматическая и зародышевая мутация» . Введение в генетический анализ . ^{[ мертвая ссылка ]}

[ 1 ]

[ 2 ]

[ 3 ]

[ 4 ]

[ 5 ]

[ 6 ]

[ 7 ]

[ 8 ]

[ 9 ]

[ 10 ]

[ 11 ]

[ 12 ]

[ 13 ]

[ 14 ]

[ 15 ]