младший
| младший | |||
|---|---|---|---|
| Идентификаторы | |||
| Организм | |||
| Символ | младший | ||
| Альт. символы | bHLHe10, CG7391, clk, CLK, часы, CLOCK, dClck, dclk, dClk, dCLK, dCLK/JRK, dClock, dCLOCK, Dmel/CG7391, Джерк, jrk, Jrk, PAS 1 | ||
| Входить | 38872 | ||
| RefSeq (мРНК) | НМ_001014576 | ||
| RefSeq (защита) | НП_001014576 | ||
| ЮниПрот | О61735 | ||
| Другие данные | |||
| хромосома | 3Л: 7,76 - 7,78 Мб | ||
| |||
dClock (clk) — ген, расположенный на хромосоме 3L Drosophila melanogaster . Картирование и клонирование гена показывают, что он является ) у дрозофилы гомологом мышиного гена CLOCK ( mClock . Мутация Jrk нарушает транскрипционный цикл per и tim и проявляет доминантные эффекты. [ 1 ] [ 2 ]
Открытие
[ редактировать ]обнаруженного в Университете Брандейса Клонирование мутанта Jrk, в 1998 году, привело к идентификации в ДНК дрозофилы гомолога млекопитающих гена Clock . [ 2 ]
Jrk мутация
[ редактировать ]Jrk — мутация гена (не путать с JRKL). [ 3 ] ), обнаруженный Майклом Росбашем и его коллегами в 1998 году. [ 1 ] [ 2 ] Распространенным заблуждением является то, что мутантный ген Jrk является у дрозофилы гомологом CLOCK ( mClock ), который нарушает циклическую транскрипцию генов per и tim . Мутация Jrk была обнаружена до dClock , но это мутация dClock . Jrk — полудоминантный мутант третьей хромосомы, демонстрирующий аритмичное или неритмичное двигательное поведение в постоянной темноте. [ 2 ] Было обнаружено, что мухи-мутанты Jrk менее устойчивы к изменениям окружающей среды, например к повышению температуры, чем животные с дикого типа геном dClock . [ 4 ] Мухи-мутанты также имеют различную светочувствительность и модели поведения, что позволяет предположить, что dClock важен для управления связанными осцилляторами. [ 5 ] Мутация в dClock, вызывающая Jrk, происходит из-за преждевременного стоп-кодона , который усекает белок, удаляя большую часть предполагаемого C-концевого домена активации bHLH - PAS транскрипционного фактора . Это согласуется с фенотипом мутанта часов млекопитающих . [ 2 ]
Структура
[ редактировать ]Путем тестирования комплементации Jrk с различными делециями, проведенного Allada et al., было обнаружено, что Jrk расположен на левом плече хромосомы 3, особенно в месте 66A10-22. [ 2 ]
Стартовый сайт: 7 763 233
Остановочный сайт: 7 775 603 [ 6 ]
Ген dClock имеет домен PAS между положениями 90–156 и 255–321. Эти области важны для того, чтобы белки могли распознавать и связываться друг с другом, образуя димеры . За этим следует С-концевой мотив PAC, начинающийся в положении 327 и заканчивающийся в положении 370. Было высказано предположение, что мотивы PAC вносят вклад в сворачивание домена PAS. [ 7 ]
Ген также имеет домен bHLH , начинающийся в положении 21 и заканчивающийся в положении 71. [ 1 ] [ 2 ] Это означает, что он связывает определенные последовательности ДНК ( в данном случае консенсусную последовательность E-box) , которые регулируют транскрипцию. Этот домен представляет собой область из 60 аминокислот с ДНК-связывающим доменом, за которым следуют две амфипатические альфа-спирали, соединенные петлей, образуя мотив HLH. [ 8 ] Эта область также важна для димеризации белков, которая необходима для связывания ДНК.
Ген имеет 5 транскриптов, которые кодируют 4 уникальных полипептида. [ 1 ] [ 2 ] Он имеет 9 экзонов . [ 9 ] Транскрипт гена имеет длину около 5000 КБ, что определено с помощью методов нозерн-блоттинга . [ 1 ] Полипептид, который кодирует транскрипт, имеет размер от 1015 до 1027 аминокислот и молекулярную массу от 130 до 150 кДа. [ 1 ] [ 2 ]
Функция
[ редактировать ]Циркадные часы
[ редактировать ]У дрозофилы в генерации циркадных ритмов участвуют два основных игрока: ген периода ( per ) и вневременной ( tim ) . Эти два гена ответственны за колебания уровней белка, уровней РНК и скорости транскрипции, которые происходят у мух. [ 1 ] [ 2 ]
Другим важным компонентом этого механизма циркадных часов является то, что белок PER содержит домен PAS, который, как было показано, опосредует взаимодействие между факторами транскрипции. Эти факторы транскрипции также содержат хорошо охарактеризованные основные ДНК-связывающие домены спираль-петля-спираль ( bHLH ). Кроме того, у мышей был обнаружен E-бокс (CACGTG), который действует как сайт связывания для некоторых факторов транскрипции bHLH, включая факторы транскрипции bHLH-PAS. [ 1 ] [ 2 ]
Jrk мутантные фенотипы
[ редактировать ]Мутантный Jrk аллель является следствием точечной мутации , которая представляет собой просто вставку, удаление или замену одного нуклеотидного основания в последовательности мРНК на другое. Эта мутация демонстрирует доминантный негативный эффект, а это означает, что всего одной ее копии достаточно, чтобы вызвать фенотипическое отклонение. Мутация Jrk удаляет большую часть гена, который кодирует богатый глутамином (Q) С-конец белка. Эта область участвует в активации транскрипции, которая необходима для транскрипции мРНК с ДНК в ядре. [ 2 ] Этого можно достичь, используя этилметансульфонат (ЭМС) в качестве мутагена . [ 1 ] Мутация приводит к цитозина замене на тимин в положении 7764959 (C7764959T). [ 10 ] Эта замена приводит к тому, что то, что изначально было закодировано как глютамин, заменяется преждевременным стоп-кодоном, предотвращая дальнейшую трансляцию гена. [ 11 ]
Jrk был идентифицирован как гомозиготный мутант с полностью аритмичным локомоторным поведением в постоянной темноте. Примерно половина всех гетерозигот Jrk были аритмичны, а те, у которых действительно проявлялся ритм, имели немного более длительный период, чем контрольная группа дикого типа. [ 1 ] [ 2 ]
Исследователи также заметили, что уровни PER и TIM чрезвычайно низки и нецикличны у гомозиготных мух Jrk , что примерно эквивалентно минимальным уровням у мух дикого типа. У гетерозигот циклы PER и TIM хорошо цикличны, но амплитуда снижается примерно на 50%, что согласуется с явным влиянием на ритмичность поведения у этих мух. [ 1 ] [ 11 ]
Гомологи dClock у млекопитающих
[ редактировать ]Ген Jrk имеет множество гомологов во всем мире: 642 ортолога и 3 паралога . [ 6 ] Циркадные системы млекопитающих содержат ген Clock , который, как было показано, тесно связан с dClock. [ 12 ] Оба имеют поразительно схожие домены bHLH, что позволяет предположить, что они связаны со схожими, если не идентичными, мишенями ДНК. [ 2 ] Область PAS также высоко консервативна у дрозофилы и мышей. Это указывает на то, что и Jrk , и его мышиный гомолог имеют консервативных гетеродимерных партнеров. [ 2 ]
мутации в гене Clock Было обнаружено, что у млекопитающих приводят к расстройствам аутистического спектра , шизофрении , синдрому дефицита внимания/гиперактивности , большому депрессивному расстройству , биполярному расстройству , тревожному расстройству и расстройству, связанному с употреблением психоактивных веществ . [ 13 ]
См. также
[ редактировать ]- Ген часов
- Период (ген)
- Цикл (ген)
- Вневременной (ген)
- Хронобиология
- Осциллирующий ген
- Михаил Росбаш
- ТТФЛ
Ссылки
[ редактировать ]- ^ Jump up to: а б с д и ж г час я дж к Лимар ЕР. «Бумажная тревога». Современное мнение в нейробиологии . 8 (4): 437.
- ^ Jump up to: а б с д и ж г час я дж к л м н тот Данлэп Дж. К. (январь 1999 г.). «Молекулярные основы циркадных часов» . Клетка . 96 (2): 271–90. дои : 10.1016/S0092-8674(00)80566-8 . ПМИД 9988221 .
- ^ «JRKL - гомолог JRKL-белка - Homo sapiens (Человек) - ген и белок JRKL» . www.uniprot.org . Проверено 11 апреля 2019 г.
- ^ Менегацци П., Йоши Т., Хелфрих-Фёрстер С. (декабрь 2012 г.). «Лаборатория против природы: две стороны циркадных часов дрозофилы». Журнал биологических ритмов . 27 (6): 433–42. дои : 10.1177/0748730412463181 . ПМИД 23223369 . S2CID 41757017 .
- ^ Ниппе О.М., Уэйд А.Р., Эллиотт С.Дж., Чавла С. (декабрь 2017 г.). "Джрк" . Журнал биологических ритмов . 32 (6): 583–592. дои : 10.1177/0748730417735397 . ПМЦ 5734378 . ПМИД 29172879 .
- ^ Jump up to: а б «Ген: Clk (FBgn0023076) - Краткое описание - Drosophila melanogaster - Браузер генома Ensembl 96» . useast.ensembl.org . Проверено 11 апреля 2019 г.
- ^ «Мотив PAC (IPR001610) <InterPro <EMBL-EBI» . www.ebi.ac.uk. Проверено 11 апреля 2019 г.
- ^ Джонс С. (28 мая 2004 г.). «Обзор основных белков спираль-петля-спираль» . Геномная биология . 5 (6): 226. doi : 10.1186/gb-2004-5-6-226 . ПМК 463060 . ПМИД 15186484 .
- ^ «Clk Clock [Drosophila melanogaster (дрозофила)] — Ген — NCBI» . www.ncbi.nlm.nih.gov . Проверено 11 апреля 2019 г.
- ^ «Отчет об аллелях FlyBase: Dmel\Clk[Jrk]» . www.flybase.org . Проверено 11 апреля 2019 г.
- ^ Jump up to: а б Аллада Р., Уайт Н.Э., Со У.В., Холл Дж.К., Росбаш М. (май 1998 г.). «Мутантный гомолог часов млекопитающих дрозофилы нарушает циркадные ритмы и транскрипцию периода и вневременья» . Клетка . 93 (5): 791–804. дои : 10.1016/S0092-8674(00)81440-3 . ПМИД 9630223 .
- ^ Миллар Эй Джей (4 января 2002 г.). «Биологические часы Arabidopsis thaliana». Новый фитолог . 141 (2): 175–197. дои : 10.1046/j.1469-8137.1999.00349.x . ISSN 0028-646X . ПМИД 33862929 .
- ^ Шуч Дж.Б., Дженро Дж.П., Бастос Ч.Р., Гислени Г., Тово-Родригес Л. (март 2018 г.). «Роль гена CLOCK в психических расстройствах: данные исследований на людях и животных» . Американский журнал медицинской генетики. Часть B. Нейропсихиатрическая генетика . 177 (2): 181–198. дои : 10.1002/ajmg.b.32599 . ПМИД 28902457 .
Внешние ссылки
[ редактировать ]- «Отчет гена: Dmel\Clk» . ФлайБейс . www.flybase.org.