Молекула соединения адгезии
| Молекула соединения адгезии | |
|---|---|
 Кристаллографическая структура молекул соединения адгезии, связанных вместе | |
| Идентификаторы | |
| Символ | Орт |
| Мембраном | Иммуноглобулин Установите домен V домен |
Молекула соединения адгезии (JAM) - это белок , который является членом суперсемейства иммуноглобулина , [ 1 ] [ 2 ] и экспрессируется в различных тканях, таких как лейкоциты , тромбоциты , эпителиальные и эндотелиальные клетки. [ 2 ] Было показано, что они регулируют сборку сигнального комплекса как на их цитоплазматических, так и в внеклеточных доменах посредством взаимодействия с каркасами, которые содержит домен PDZ и рецепторы соседних клеток соответственно. [ 3 ] Джам придерживается соседних клеток посредством взаимодействия с интегринами LFA-1 и MAC-1 , которые содержатся в лейкоцитах β2 и α4β1 , которые содержатся в β1. JAMS оказывает много влияния на взаимодействия лейкоцитов-эндотелиальных клеток, которые в первую очередь модерируются интегринами, обсуждаемыми выше. [ 4 ] Они взаимодействуют в своем цитоплазматическом домене с каркасными белками, которые содержат домен PDZ, которые представляют собой общие модули взаимодействия белка, которые нацелены на короткие аминокислотные последовательности на С-конце белков, образуя плотные соединения как в эпителиальных, так и в эндотелиальных клетках, поскольку полярность получена в ячейка. [ 3 ]
Структура
[ редактировать ]JAMS обычно около 40 кДа . размером [ 5 ] Основываясь на кристаллографических исследованиях, проведенных с рекомбинантными внеклеточными джемами мыши (RSJAM) и человеческими джемами (HJAM), было показано, что JAM состоит из иммуноглобулиноподобного V-le-let-домена с последующим вторым иммуноглобулиновым доменом , который связывается вместе с помощью короткой последовательности Linker. Полем Линкер производит обширные водородные связи с обоими доменами, а боковая цепь одного из основных остатков линкера, LEU128, обычно встроена в гидрофобную расщелину между каждым иммуноглобулиноподобным доменом. [ 6 ] Две молекулы JAM содержат N-концевые домены , которые реагируют очень комплементарно из-за плодовитых ионных и гидрофобных взаимодействий. Эти две молекулы образуют U-образные димеры , а солевые мостики затем образуются с помощью R (V, I, L) E-мотива. [ 6 ] Этот мотив, как было доказано, является важным в формировании димера и распространен среди различных типов джемов. Обычно он состоит из ARG58-VAL59-GLU60, расположенного на N-конце, и может диссоциации на мономеры на основе условий раствора, которым он подвергается воздействию. Было показано, что этот мотив присутствует во многих общих вариантах джемов, включая RSJAM, HJAM, JAM-1, JAM-2 и JAM-3. [ 7 ]
Типы
[ редактировать ]Три основных молекула джема взаимодействуют с различными молекулами и рецепторами в организме:
В 1 час
[ редактировать ]JAM-1 был первым из молекул соединения адгезии, которая была обнаружена, и расположена в плотных соединениях как эпителиальных , так и эндотелия L-клеток. [ 8 ] JAM-1Interacts с клетками гомофильным образом , чтобы сохранить структуру соединения, смягчая его проницаемость . Он также может взаимодействовать с рецепторами в качестве гетерофильной структуры, действуя в качестве лиганда для LFA-1 и способствуя трансмиграции лейкоцитов . [ 8 ] JAM-1 также играет значительную роль во многих различных клеточных функциях, в том числе как рецептор реовируса , так и рецептор тромбоцитов . [ 8 ]
В 2 часа
[ редактировать ]Как и JAM-1, Jam-2 также является членом суперсемейства иммуноглобулина. [ 9 ] Локализация JAM-2 смягчается серином фосфорилированием в плотных соединениях, когда молекула прилипает к другим белкам с жестким соединением, такими как PAR-3 и ZO-1. Было показано, что JAM-2 взаимодействует с этими белками, прежде всего через домен PDZ1, а также через домен PDZ3. [ 10 ] Также показал, что JAM-2 выступает в качестве лиганда для многих иммунных клеток и играет роль в притяжении лимфоцитов к специфическим органам. [ 10 ]
В 3 часа
[ редактировать ]JAM-3 функционирует аналогично JAM-2, поскольку он локализован вокруг плотных соединений эпителиальных и эндотелиальных клеток, но было показано, что он не может придерживаться лейкоцитов так, как могут другие джемы. [ 11 ] Было показано, что мутации интронов JAM-3 приводят к кровоизлияниям мозга и развитию катаракты . [ 11 ] Как JAM-2, JAM-3 был показан, связанный с белками с плотным соединением, такими как PAR-3 и ZO-1. Также было показано, что JAM-3 взаимодействует с PARD3 (разделение дефектного 3 гомолога). [ Цитация необходима ]
Функция
[ редактировать ]Джемы служат много разных функций в ячейке:
Клеточная подвижность
[ редактировать ]JAMS играют критическую роль в регуляции клеточного движения в разных различных типах клеток, таких как эпителиальные , эндотелиальные , лейкоциты и зародышевые клетки . [ 10 ] JAM-1 регулирует подвижность в эпителиальных клетках путем снижения экспрессии белка β1 интегрина ниже Rap1. Было показано, что JAM-1 способен вызывать клеточную адгезию, распространение и перемещение вдоль β1-лигандов, таких как коллаген IV и фибронектин . [ 3 ] JAM-1 также действует до умеренной миграции витронектина в эндотелиальных клетках. Виронктин является лигандом для интегринов αvβ3 и αvβ5 , которые демонстрируют селективную кооперативность с BFGF и VEGF в активации пути MAPK. JAM-1 и JAM-3 позволяют лейкоцитам мигрировать в соединительную ткань путем освобождения полиморфонуклеарных лейкоцитов от захвата в эндотелиальных клетках и базарных мембранах . [ 3 ] В отсутствие JAM-1 эти лейкоциты не могут смягчить эндоцитоз β1 интегрина и не могут быть эффективно экспрессированы на поверхности клетки (что необходимо для подвижности). [ 11 ]
Клеточная полярность
[ редактировать ]JAM-1 и JAM-3 играют значительную роль в регуляции полярности клеток через их взаимодействие с белками полярности клеток. [ 5 ] JAM-1, JAM-2 и JAM-3 все взаимодействуют с PAR-3, чтобы повлиять на полярность клеток. PAR-3 является важным фактором в комплексе, регулирующей полярность клетки, и регулирует полярность в различных типах клеток во многих различных организмах. [ 12 ] Все компоненты комплекса PAR необходимы для формирования плотного соединения между клетками, но преждевременные соединения приливок могут образовываться без присутствия комплексных компонентов PAR. [ 3 ] Тем не менее, эти соединения не могут эффективно развиваться в разъединения эпителиальных клеток. Также показано, что JAM-3 влияет на полярность клеток у сперматидов путем регулирования локализации цитозольной полярности . [ 10 ]
Пролиферация клеток
[ редактировать ]Чтобы сохранить гомеостаз взрослой ткани, выдержанные клетки должны быть заменены новыми клетками на различной частоте, в зависимости от органа. Некоторые органы, которые требуют высокой скорости клеточного оборота, являются тонкой кишкой и толстой кишкой . Было показано, что JAM-1 регулирует пролиферацию клеток в толстой кишке. [ 8 ] с дефицитом JAM-1 У мышей было обнаружено, что количество пролиферирующих клеток в толстой кишке значительно увеличилось из-за повышенной пролиферации TA-клеток. JAM-1 действует для подавления пролиферации клеток, которая выполняется путем ограничения активности AKT . [ 8 ] Недавние исследования также указывают на то, что JAM-1 сохраняет структурную целостность тканей больше, чем регулирование числа клеток.
Роль в физиологических процессах
[ редактировать ]Джам играет значительную роль во многих разнообразных физиологических процессах в организме человека, в том числе:
Плотно -соединительное образование
[ редактировать ]Плотные соединения служат для обеспечения большей части функции для барьера, который присутствует на поверхностях эпителиальных клеток. Плотные соединения оснащены локализацией как JAM-1, так и JAM-3, а JAM-3 локализован исключительно на плотных соединениях. [ 3 ] Роль JAM-1 в биологии с плотным соединением заключается в функционировании посредством посредничества, частично из-за локализации комплекса PAR-αPKC в соединениях адгезив во время создания соединения. [ 3 ] После того, как сформировано плотное соединение, присутствуют многие белки JAM-1, многие из которых в настоящее время фосфорилируются в SER285. [ 3 ] JAM-1 также регулирует активность многих различных клаудинов в разных эпителиальных клетках. [ 7 ]
Ангиогенез
[ редактировать ]Ангиогенез - это генерация кровеносных сосудов из старых кровеносных сосудов. Исследования показали, что белки, обнаруженные в жестких соединениях, служат посредниками, которые смягчают ангиогенные сигнальные пути . JAM-1 индуцирует пролиферацию эндотелиальных клеток, что начинает процесс ангиогенеза. [ 13 ] Анализ JAM-1 показал корреляцию между активностью JAM-1 и FGF2-индуцированным ангиогенезом как при раковой пролиферации, так и в восстановлении сосудов. [ 13 ]
Мужская фертильность
[ редактировать ]Было показано, что JAM-3 является основным регулятором развития сперматид, а также остальной части мужской репродуктивной системы . В клетках Сертоли мужской репродуктивной системы JAM-3 взаимодействует с JAM-2, чтобы влиять на полярность как круглых, так и удлиненных сперматид. [ 12 ] JAM-1 и JAM-2 также присутствуют и вносят свой вклад в полярность барьеры крови-testis . Исследования также показали, что инактивация JAM-3 значительно препятствует фертильности путем блокировки развития и пролиферации мужских клеток и пролиферации. [ 3 ]
Ссылки
[ редактировать ]- ^ Грин С., Кэмпбелл М., Джанигро Д. (январь 2019 г.). «Глава 1 - Основы анатомии и глобальных функций мозга и глобальных функций». В Lonser RR, Sarntinoranont M, Bankiewicz K (Eds.). Нервная система доставки лекарств . Академическая пресса. С. 3–20. doi : 10.1016/b978-0-12-813997-4.00001-3 . ISBN 978-0-12-813997-4 Полем S2CID 198273920 .
- ^ Jump up to: а беременный Ebnet K, Suzuki A, Ohno S, Vestweber D (январь 2004 г.). «Молекулы соединительной адгезии (джемы): больше молекул с двойными функциями?». Журнал сотовой науки . 117 (Pt 1): 19–29. doi : 10.1242/jcs.00930 . PMID 14657270 .
- ^ Jump up to: а беременный в дюймовый и фон глин час я Ebnet K (октябрь 2017 г.). «Молекулы соединительной адгезии (джема): рецепторы клеточной адгезии с плейотропными функциями в физиологии и развитии клеток». Физиологические обзоры . 97 (4): 1529–1554. doi : 10.1152/physrev.00004.2017 . PMID 28931565 . S2CID 10846721 .
- ^ Ли Х.Дж., Чжэн Дж.Дж. (май 2010 г.). «Домены PDZ и их партнеры по связям: структура, специфичность и модификация» . Клеточная связь и передача сигналов . 8 (1): 8. doi : 10.1186/1478-811x-8-8 . PMC 2891790 . PMID 20509869 .
- ^ Jump up to: а беременный Bauer HC, Traweger A, Bauer H (2004-01-01). «Белки плотного соединения в гематоэнцефалическом барьере». В HS, Westman J (Eds.). 1 - Белки плотного соединения в гематоэнцефалическом барьере . Сан -Диего: академическая пресса. С. 1–10. doi : 10.1016/b978-012639011-7/50005-x . ISBN 978-0-12-639011-7 .
{{cite book}}:|work=игнорируется ( помощь ) - ^ Jump up to: а беременный Kostrewa D, Brockhaus M, D'Arcy A, Dale GE, Nelboeck P, Schmid G, et al. (Август 2001 г.). «Рентгеновская структура молекулы соединения адгезии: структурная основа гомофильной адгезии с помощью нового мотива димеризации» . Embo Journal . 20 (16): 4391–8. doi : 10.1093/emboj/20.16.4391 . PMC 125582 . PMID 11500366 .
- ^ Jump up to: а беременный Prota AE, Campbell JA, Schelling P, Forrest JC, Watson MJ, Peters TR, et al. (Апрель 2003 г.). «Кристаллическая структура человеческой молекулы адгезии человека 1: Последствия для связывания реовируса» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 100 (9): 5366–71. Bibcode : 2003pnas..100.5366p . doi : 10.1073/pnas.0937718100 . PMC 404559 . PMID 12697893 .
- ^ Jump up to: а беременный в дюймовый и Naik Up, Eckfeld K (2003). «Молекула соединительной адгезии 1 (JAM-1)». Журнал биологических регуляторов и гомеостатических агентов . 17 (4): 341–7. PMID 15065765 .
- ^ «Молекула JAM2 соединительной адгезии 2 [Homo Sapiens (человек)] - ген - NCBI» . www.ncbi.nlm.nih.gov . Получено 2019-11-29 .
- ^ Jump up to: а беременный в дюймовый Ebnet K, Aurrand-Lions M, Kuhn A, Kiefer F, Butz S, Zander K, et al. (Октябрь 2003 г.). «Члены семейства молекулы соединения (JAM) JAM-2 и JAM-3 связываются с белком полярности клеток PAR-3: возможная роль джемов в полярности эндотелиальных клеток» . Журнал сотовой науки . 116 (Pt 19): 3879–91. doi : 10.1242/jcs.00704 . PMID 12953056 .
- ^ Jump up to: а беременный в «Молекула JAM3 соединительной адгезии 3 [Homo Sapiens (человек)] - ген - NCBI» . www.ncbi.nlm.nih.gov . Получено 2019-11-29 .
- ^ Jump up to: а беременный Rehder D, Iden S, Nasdala I, Wegener J, Brickwedde MK, Vestweber D, Ebnet K (октябрь 2006 г.). «Молекула соединительной адгезии-участвует в формировании полярности апико-базала через разные домены». Экспериментальные исследования клеток . 312 (17): 3389–403. doi : 10.1016/j.yexcr.2006.07.004 . PMID 16919624 .
- ^ Jump up to: а беременный Найк Ту, Найк Му, Найк UP (январь 2008 г.). «Молекулы соединения адгезии в ангиогенезе» . Границы в биологии . 13 (13): 258–62. doi : 10.2741/2676 . PMID 17981544 . S2CID 11562413 .