✖


Jump to content

Молекулярные и эпигенетические механизмы алкоголизма

Add links

Алкоголизм — это хроническое заболевание, характеризующееся трудностями с контролем потребления алкоголя, зависимостью (необходимостью потреблять больше для достижения того же эффекта) и абстиненцией после быстрого прекращения употребления алкоголя. [ 1 ] По данным ARDI, в период с 2006 по 2010 год в США около 88 000 человек умерли, связанные с алкоголем. [ 2 ] Более того, хроническое употребление алкоголя неизменно является третьей по значимости причиной смертности в Соединенных Штатах. [ 3 ] В результате исследования были направлены на определение факторов, ответственных за развитие и сохранение алкоголизма. В результате этого исследования было обнаружено несколько молекулярных и эпигенетических механизмов.

Фон

[ редактировать ]

Алкоголизм характеризуется широким спектром симптомов, включая навязчивый поиск и употребление алкоголя, толерантность (устойчивость к воздействию алкоголя после неоднократного употребления) и симптомы абстиненции, такие как раздражительность, обильное потоотделение и неконтролируемая дрожь после быстрого прекращения употребления алкоголя. [ 4 ] Специального теста для диагностики алкоголизма не существует; однако в качестве диагностических инструментов часто используются анкеты пациентов и медицинские обследования на наличие заболеваний, обычно связанных с алкоголизмом, таких как цирроз печени, проблемы с сердцем и панкреатит. [ 5 ] [ 6 ] На развитие алкоголизма влияют несколько факторов, включая генетическую предрасположенность и стрессовые факторы окружающей среды, такие как горе, стресс, депрессия и тревога. [ 7 ] В координации с этими факторами молекулярные и эпигенетические механизмы влияют на прогрессирование алкоголизма.

Механизмы

[ редактировать ]

Повышенная склонность к алкоголизму связана со стрессовой тревогой и дисфорией , состоянием общего беспокойства или неудовлетворенности. Переживание различных видов стресса, в том числе тяжелого острого стресса и хронического стресса, может привести к возникновению дисфории. Потребление этанола способствует высвобождению дофамина в прилежащее ядро ​​(NAc), что переводится как «награда». [ 8 ] Таким образом, чтобы справиться с негативными эмоциями, люди часто обращаются к алкоголю как к форме временного самолечения. [ 9 ] К сожалению, повторное употребление этанола приводит к уменьшению отдачи, что приводит к увеличению потребления и зависимости. [ 8 ] Исследования продолжают изучать молекулярные и эпигенетические механизмы, лежащие в основе нисходящей спирали алкоголизма.

Молекулярные механизмы

[ редактировать ]

Рецепторы

[ редактировать ]

Некоторые рецепторы напрямую взаимодействуют с этанолом, способствуя каскаду передачи сигналов. Рецепторы N-метил-D-аспартата ( NMDA ) представляют собой рецепторы глутамата, особенно важные для долговременного потенциирования в нейронах. Эти рецепторы связаны с употреблением этанола. Острое воздействие этанола, краткий период употребления этанола, ингибирует поток Ca2+ через NMDA-рецепторы в гиппокампе , структуре мозга, особенно важной для формирования памяти. [ 10 ] Специфическая субъединица NMDA-рецепторов, NR2B, демонстрирует особенно высокую чувствительность к этанолу, о чем свидетельствует увеличение экспрессии NR2B в ответ на этанол. [ 11 ] [ 12 ] [ 13 ] Другое семейство рецепторов, метаботропные рецепторы глутамата ( mGluR ), также может способствовать активации путей MAPK и увеличению внутриклеточного Ca2+. Антагонизм к mGluR5 показал снижение потребления этанола, что указывает на роль mGluR5 в развитии алкоголизма. [ 14 ] [ 15 ] [ 16 ] [ 17 ] Кроме того, было показано, что потенциалзависимые кальциевые каналы ( VGCC ) ингибируются этанолом, что приводит к снижению притока Ca2+. [ 18 ] Тем не менее, повторный прием этанола или хроническое употребление этанола увеличивает экспрессию медленно инактивирующихся VGCC L-типа, которые, как известно, поддерживают приток Ca2+. [ 19 ] [ 20 ] Когда эти каналы ингибируются антагонистом, потребление этанола снижается. [ 21 ] [ 22 ] [ 23 ]

Аденилатциклаза

[ редактировать ]

Аденилатциклаза ( AC ) играет роль в сигнальных путях, индуцируемых этанолом. Острый прием этанола может повысить активность AC, что приводит к повышению уровня цАМФ и изменению активности мишеней цАМФ. [ 24 ] Из мишеней цАМФ протеинкиназа А (ПКА) связана с употреблением этанола. В то время как острое употребление этанола увеличивает активность AC, хроническое употребление имеет тенденцию снижать чувствительность AC, так что для получения той же реакции требуется больше симуляции, увеличение потребления этанола. [ 25 ] [ 26 ]

Киназы

[ редактировать ]

Пути трансдукции этанола включают несколько протеинкиназ, которые, как известно, фосфорилируют субстраты, связанные с алкоголизмом, а именно белок, связывающий ответный элемент цАМФ ( CREB ). CREB играет центральную роль в реакции на этанол, что делает его активацию важным этапом этого пути. Некоторыми семействами киназ, которые в настоящее время связаны с алкоголизмом, являются Ca2+/кальмодулин-зависимые протеинкиназы (CaMK), протеинкиназа A (PKA) и митоген-активируемые протеинкиназы (MAPK). [ 27 ] [ 28 ] [ 29 ]

КамК
Быстрые изменения концентрации Ca2+ под влиянием рецепторов, подобных описанным выше, регулируют активность CaMK. Отмена после хронического употребления этанола, а также добровольное употребление этанола, потребление этанола, когда предлагаются как раствор этанола, так и вода, у крыс показали снижение CaMKIV и, следовательно, p-CREB. [ 30 ] [ 31 ] [ 32 ] [ 33 ] Напротив, этанол активирует CaMKII, что приводит к фосфорилированию мишеней CaMKII, таких как калиевые каналы BK. [ 34 ] [ 35 ]
ПКА
Как обсуждалось выше, уровни цАМФ повышаются после индуцированной этанолом активации AC. Повышение уровня цАМФ активирует ПКА. В ответ на острое воздействие этанола активированная PKA транспортируется в ядро, где фосфорилирует CREB. [ 27 ] [ 36 ] Хотя не было показано, что хроническое употребление этанола влияет на уровни каталитического домена PKA-Cα, добровольное потребление этанола действительно увеличивает PKA-Cα в центральном ядре миндалевидного тела ( CeA ) и медиальном ядре миндалевидного тела (MeA) у крыс P. . [ 30 ] [ 31 ] [ 37 ] Увеличение уровней ПКА после острого употребления этанола может вызвать механизмы отрицательной обратной связи для снижения активности ПКА. Было показано, что хроническое воздействие этанола снижает активность ПКА в прилежащем ядре и миндалевидном теле из-за повышенного уровня ингибитора ПКА α. [ 38 ]
МАПК
Белки MAPK, особенно Erk1/2 , связаны с употреблением этанола. Хотя единого мнения нет, острое и хроническое воздействие этанола может повышать уровни p-Erk1/2 в CeA и MeA крыс. [ 39 ] [ 40 ] [ 41 ] Напротив, во время отмены наблюдается снижение Erk1/2. [ 39 ] Эти закономерности отражены в целевой цели CREB Erk1/2 и служат связующим звеном между воздействием этанола и CREB. Erk1/2 активируется в CeA и вентральной области покрышки ( VTA ) с помощью GDNF , нижестоящей мишени CREB, которая, как было показано, снижает потребление этанола. [ 42 ] [ 43 ] Вероятно, это служит механизмом отрицательной обратной связи для предотвращения чрезмерного употребления этанола.

КРЕБ

[ редактировать ]

CREB может играть значительную роль в развитии алкогольной зависимости. CREB — это фактор транскрипции, который, как известно, влияет на функционирование ЦНС. Этот белок активируется путем фосфорилирования через семейства киназ CaMK, PKA и MAPK. [ 44 ] [ 45 ] [ 46 ] CREB связывает последовательность ДНК, называемую элементом ответа CREB (CRE), в областях промотора и активирует транскрипцию посредством рекрутирования CREB-связывающего белка (CBP) и других факторов транскрипции. [ 46 ] [ 47 ] [ 48 ] Некоторые гены-мишени CREB, важные для понимания алкоголизма, включают NPY, BDNF, Arc и CRF. [ 39 ] [ 49 ] [ 50 ] [ 51 ] Уровни CREB и p-CREB (высоко фосфорилированного белка CREB) играют динамическую роль в предпочтении, потреблении и зависимости от этанола. При сравнении крыс, предпочитающих алкоголь (P) и крыс, не предпочитающих алкоголь (NP), более низкие уровни активности связывания CREB, p-CREB и CRE-ДНК наблюдались у CeA и MeA крыс P. [ 37 ] В сочетании с этим тревожность и потребление этанола были выше у крыс P. Острое воздействие этанола увеличивает CREB и p-CREB и снижает тревожность только у крыс P. [ 37 ] [ 45 ] Активация PKA в CeA повышает уровень p-CREB, одновременно снижая тревожность и потребление этанола у P-крыс. Противоположное происходит у крыс NP при воздействии ингибитора PKA. [ 37 ] Когда крыс прекращали употреблять этанол после хронического воздействия, у них наблюдалось снижение уровней p-CREB, но не общего CREB, в CeA и MeA, что проявляется в тревожно-подобном поведении. [ 30 ] Кроме того, резкое употребление этанола увеличивается, в то время как хроническое воздействие стабилизирует уровни p-CREB в мозжечке и полосатом теле крыс. [ 52 ] [ 53 ] [ 54 ] Отмена после хронического воздействия снижает уровни связывания CRE-ДНК и p-CREB. [ 31 ] [ 55 ]

Цели CREB

[ редактировать ]

Эффекты этанола на CREB далее проявляются в генах-мишенях CREB, а именно BDNF, TrkB, Arc, NPY и CRF.

БДНФ
Передача сигналов BDNF играет роль в формировании дендритных шипов и синаптической пластичности. [ 56 ] Сигнальный путь BDNF развивается следующим образом. После активации BDNF связывает рецепторы TrkB, последующая активация которых приводит к димеризации и аутофосфорилированию рецептора. [ 57 ] [ 58 ] В своей фосфорилированной форме рецепторы TrkB рекрутируют и связывают адаптерные белки, что приводит к активации МАРК. [ 58 ] [ 59 ] Как описано ранее, пути MAPK активируют CREB. Таким образом, механизм прямой связи приводит к повышению уровней p-CREB, BDNF и TrkB, что приводит к созданию новой заданной точки, более высоким требованиям к стимулам для получения реакции и может способствовать нисходящей спирали алкоголизма. . В подтверждение этой идеи, крысы P демонстрируют более низкие исходные уровни BDNF, чем крысы NP. [ 60 ] Кроме того, мыши с гаплодефицитом BDNF демонстрируют более высокое предпочтение этанола, а снижение уровня BDNF увеличивает потребление этанола и тревожность. [ 43 ] [ 61 ] [ 62 ] [ 63 ] И наоборот, увеличение BDNF снижает потребление этанола у крыс. Острое и добровольное воздействие этанола увеличивает экспрессию BDNF в дорсальном полосатом теле мышей, тогда как хроническое воздействие имеет тенденцию к снижению BDNF в гиппокампе и коре головного мозга. [ 55 ] [ 63 ] [ 64 ] Отмена, как и хроническое употребление этанола, связана со снижением уровня BDNF. [ 39 ] Введение BDNF в CeA изъятых крыс может вызывать анксиолитические эффекты, связанные с усилением передачи сигналов BDNF, активацией CREB и увеличением уровней Arc. [ 39 ]
Дуга
Arc — это ген немедленного раннего возраста, участвующий в регуляции дендритной структуры. [ 65 ] [ 66 ] Он регулируется передачей сигналов BDNF и CREB. [ 67 ] [ 68 ] Например, введение BDNF повышает уровень Arc и способствует расширению дендритных отростков. [ 67 ] [ 69 ] Острое воздействие этанола на крыс повышает уровень Arc и DSD в CeA и MeA. Напротив, хроническое воздействие этанола имеет тенденцию к снижению DSD. [ 70 ] [ 71 ] [ 72 ] Отмена также снижает DSD, а также снижает экспрессию Arc, передачу сигналов BDNF и активацию CREB. [ 39 ] Понижение уровня Arc в CeA с использованием антисмысловых олигодезоксинуклеотидов (ODN) вызывает снижение Arc и, следовательно, DSD, что сопровождается повышенной тревожностью и потреблением этанола. Кроме того, у крыс P наблюдается более низкий исходный уровень DSD в CeA и MeA. [ 39 ]
НПЮ
NPY — нейромодулятор, участвующий в регуляции стресса и тревоги. [ 73 ] Эта молекула связывается с GPCR, что приводит к ингибированию AC и, таким образом, снижает уровень цАМФ. [ 74 ] Хотя NPY снижает уровень цАМФ, было также показано, что он активирует другие пути, которые повышают уровни p-CREB. [ 75 ] Это еще один пример механизма прямой связи, связанного с алкоголизмом. Потребление этанола и тревожность увеличиваются при нокауте NPY и уменьшаются при сверхэкспрессии NPY. [ 76 ] Кроме того, крысы P и HAD демонстрируют более низкие уровни NPY в CeA по сравнению с крысами NP и LAD. [ 43 ] [ 77 ] Модуляция вышестоящих регуляторов в обсуждаемых путях влияет на потребление NPY и этанола. Например, ингибирование PKA с помощью Rp-цАМФ в прилежащем ядре снижает экспрессию NPY и увеличивает предпочтение этанола. [ 78 ] И наоборот, добавление активатора PKA или NPY в CeA снижает потребление этанола и тревожность у крыс P. [ 37 ] Кроме того, хотя острое воздействие этанола связано с повышением уровня NPY в CeA и MeA, абстинентный синдром и тревога коррелируют со снижением уровня NPY и увеличением потребления этанола. [ 37 ] [ 50 ]
ОФД
CRF широко экспрессируется во всей центральной нервной системе и связан со стрессом и алкогольной зависимостью. [ 79 ] В отличие от NPY, CRF представляет собой пептид, который связывает GPCR (CRF-R1 и –R2), что приводит к активации AC и, следовательно, к повышению уровня цАМФ. [ 80 ] CRF-R1 и –R2, по-видимому, выполняют противоположные функции в миндалевидном теле: в то время как антагонсим CRF-R1 снижает потребление этанола и тревожное поведение, вызванное отменой, активация CRF-R2 с помощью агониста снижает потребление этанола. [ 81 ] [ 82 ] [ 83 ] Кроме того, увеличение CRF-R1 коррелирует с повышенной чувствительностью к стрессу и склонностью к рецидивам употребления этанола. [ 49 ] Повышенные уровни CRF в миндалевидном теле связаны как с синдромом абстиненции, так и с острым стрессом. [ 84 ]

В совокупности потребление этанола влияет на широкий спектр молекул. Многие из них задействованы в механизмах прямой связи, которые еще больше способствуют рецидиву алкоголизма и алкогольной зависимости.

Эпигенетические механизмы

[ редактировать ]

В соответствии с обсуждаемыми молекулами и путями эпигенетические механизмы играют роль в развитии алкоголизма. Эти механизмы включают метилирование ДНК , гистонов ацетилирование и метилирование ( микроРНК-миРНК , а также действие ). Метилирование ДНК обычно происходит по сайтам CpG или нуклеотиду цистеина, за которым следует нуклеотид гуанина в направлении от 5’ к 3’. Эти сайты являются общими промоторными и регуляторными элементами у млекопитающих, и метилирование остатков цистеина обычно ингибирует эти функции, что приводит к репрессии экспрессии генов. Метилирование ДНК осуществляется ДНК-метилтрансферазами ( DNMT ), которые рекрутируются в сайты CpG с помощью метил-ДНК-связывающих белков, таких как MeCP2 . Далее, гистоны можно модифицировать несколькими способами, чтобы увеличить или уменьшить экспрессию генов. Гистоны — это белковые комплексы, используемые для упаковки ДНК в структуры, известные как нуклеосомы . Уровень свертывания ДНК вокруг гистонов варьируется и влияет на уровни транскрипции. Плотная спиральность, или гетерохроматин. , связан с низкой экспрессией генов или даже с молчанием. Свободная спиральность, или эухроматин , связана с более высоким уровнем экспрессии генов. Обычно ацетилирование гистонов связано с образованием эухроматина. Ацетильные группы добавляются гистон-ацетилтрансферазами ( HAT ), такими как CBP. Напротив, деацетилазы гистонов ( HDAC ) удаляют ацетильные группы, что обычно приводит к образованию гетерохроматина. HDAC рекрутируются каркасными белками , такими как RACK 1. Ингибиторы HDAC предотвращают функционирование HDAC, которое способствует экспрессии генов. Метилирование гистонов, добавление метильной группы к определенным аминокислотам гистонового белка, может как увеличивать, так и уменьшать экспрессию генов в зависимости от белка гистона, аминокислоты и количества используемых метильных групп. Экспрессия генов также может ингибироваться посттранскрипционно с помощью микроРНК, двухцепочечной РНК, обычно образующейся из шпилечных структур, которая используется для ингибирования трансляции белков. После обработки молекулами РНК-интерференции ( РНКи ) Дроша и Дайсер , одна направляющая цепь загружается в комплекс молчания, индуцируемый РНК ( RISC ), который используется для связывания мРНК. Это связывание подавляет синтез белка и иногда инициирует деградацию мРНК.

Установлена ​​эпигенетическая связь с несколькими молекулами, родственными этанолу. Как обсуждалось ранее, острое воздействие этанола имеет тенденцию к увеличению уровней CREB и p-CREB, тогда как абстиненция после хронического употребления этанола связана со снижением CREB и p-CREB. Кроме того, CREB нанимает CBP, HAT. Повышенная активность CREB и CBP на промоторе BDNF связана со снижением метилирования H3 и увеличением ацетилирования H3 по лизину 9. [ 85 ] Соответственно, ацетилирование гистонов, особенно промотора BDNF II, увеличивает экспрессию BDNF. [ 86 ] Аналогичным образом, экспрессия экзона IV BDNF после деполяризации увеличивается и связана с повышенным ацетилированием гистонов, снижением метилирования ДНК и снижением связывания MeCP2 с промотором BDNF. [ 87 ] Эти изменения будут иметь тенденцию к увеличению экспрессии BDNF во время острого воздействия этанола. И наоборот, поскольку уровни CREB и последующее рекрутирование CBP падают во время отмены, эти типы эпигенетических изменений, вероятно, обратятся вспять после отмены после хронического употребления этанола. В частности, отсутствие CBP, вероятно, приводит к снижению ацетилирования промотора BDNF. Другой уровень регуляции модулирует активность MeCP2 через белок RACK1. RACK1 в H3 и H4 ингибирует связывание MeCP2 и способствует ацетилированию гистонов; таким образом, что приводит к увеличению экспрессии BDNF. [ 88 ] Хронический стресс, часто связанный со склонностью к алкоголизму, увеличивает метилирование H3 вблизи промоторов BDNF, что ингибирует транскрипцию. Было показано, что, противодействуя этому процессу, антидепрессанты снижают метилирование гистонов, увеличивают ацетилирование H3 на промоторе BDNF и снижают уровни HDAC5. [ 87 ] Напомним, что HDAC удаляют ацетильные группы и связаны с образованием гетерохроматина. На NR2B также влияют эпигенетические механизмы. Напомним, что эта субъединица рецептора NDMA демонстрирует повышенную экспрессию после воздействия этанола. Снижение метилирования CpG гена NR2B связано с хроническим, но не острым воздействием этанола. [ 89 ] Таким образом, увеличение экспрессии NR2B у крыс, хронически подвергавшихся воздействию этанола, может быть опосредовано более открытой структурой хроматина. Калиевые каналы BK являются еще одной мишенью: было показано, что микроРНК-9 нацелена на транскрипты каналов BK и может влиять на толерантность к этанолу. Подробнее об этом будет сказано в разделе толерантности.

Наконец, была обнаружена связь между употреблением этанола и ацетилированием гистонов во время развития. После воздействия этанола у крыс-подростков наблюдалось усиление ацетилирования H3 и H4 в центрах вознаграждения головного мозга, таких как лобная кора и прилежащее ядро. [ 90 ] Этот эффект не наблюдался у взрослых крыс. Таким образом, ремоделирование хроматина головного мозга, которое увеличивает экспрессию генов в центрах вознаграждения развивающегося мозга, может способствовать повышению склонности к алкоголизму во время и после воздействия этанола.

Толерантность

[ редактировать ]

Толерантность – это ослабленная реакция на этанол после повторного или длительного воздействия или потребления этанола. У млекопитающих толерантность может сформироваться в течение нескольких минут или в течение более длительных периодов времени. [ 91 ] Гецци и др. (2014) предположили, что толерантность возникает благодаря гомеостатическому механизму, который сопротивляется изменениям окружающей среды. Однако гомеостат не объясняет, как во многих случаях толерантность влияет на алкогольную зависимость. Эпигенетические изменения, включая фосфорилирование , метилирование, ацетилирование, микроРНК и ремоделирование хроматина, могут помочь объяснить случаи, не объясненные гомеостатическими механизмами.

Эти эпигенетические механизмы были изучены на грызунах. Было показано, что острая толерантность контролируется изменениями состояния фосфорилирования BK-канала. [ 91 ] Острая толерантность определяется как толерантность к этанолу, возникающая во время употребления этанола. Фосфорилирование BK-каналов с помощью PKA необходимо для потенцирования канала этанолом. [ 92 ] Алкоголь может изменить характер фосфорилирования, чтобы охарактеризовать толерантные к алкоголю BK-каналы. [ 93 ]

Кроме того, в крупноклеточных нейронах крыс было показано, что микроРНК способствует быстрой и хронической толерантности к этанолу, изменяя экспрессию многих белков. [ 91 ] Быстрая толерантность определяется как толерантность, возникающая после однократного воздействия этанола. Хроническая толерантность – это толерантность, возникающая в результате многократного воздействия. Воздействие этанола усиливает миР-9, миРНК, которая связывается с некоторыми транскриптами мРНК BK-канала в их 3'-UTR. Связывание миР-9 вызывает деградацию мРНК. МРНК BK-канала, на которые нацелен mir-9, содержат экзон альтернативного сплайсинга, который получил название ALCOREX. мРНК, содержащие этот экзон, продуцируют каналы BK, которые сильно реагируют на этанол (каналы с высокой потенциацией). С другой стороны, мРНК BK-канала, содержащая альтернативный экзон, названный STREX, используется для создания каналов, которые относительно нечувствительны к этанолу (каналы с низкой потенциацией). МиР-9 специфически разрушает транскрипты, кодирующие каналы с высокой потенциацией , оставляя после себя в основном каналы, устойчивые к алкоголю. [ 93 ] Причина, по которой этот механизм не используется при острой толерантности, заключается в том, что толерантность зависит от синтеза модифицированного белка, который требует времени.

Влияние ацетилирования гистонов на экспрессию BK-каналов и толерантность к алкоголю было изучено Ghezzi et al. (2014) с использованием дрозофилы . Ген дрозофилы, кодирующий каналы BK, называется слоупок ( slo ). После того, как происходит седация мух этанолом, к гистонам в области промотора slo добавляются ацетильные группы . Ацетилирование подвергает промотор slo воздействию CREB, что усиливает экспрессию белка slo. Когда мухи снова подвергаются воздействию алкоголя, для восстановления после седации требуется более короткий период времени, а общая возбудимость нейронов повышается. Это показывает, что допуск был создан из-за увеличения содержания продукта. Этого также можно достичь путем ингибирования деацетилазы гистонов, что также вызывает усиление экспрессии гена slo . Если этанол не оказывает успокаивающего действия на мух или не индуцируется экспрессия slo , толерантности не возникает. [ 92 ]

Влияние гена slo на толерантность, по-видимому, различается у разных видов. Например, когда экспрессия slo увеличивается у C. elegans , черви становятся более чувствительными к этанолу, в отличие от дрозофилии, у которой формируется толерантность. Хотя реакция на повышенную экспрессию slo различна, ген slo участвует в толерантности у каждого вида. [ 92 ]

Вопрос о том, связаны ли толерантность и алкоголизм, все еще обсуждается. Дальнейшую работу необходимо провести для того, чтобы найти связь. Ближайшая связь между ними заключается в том, что микроРНК способна регулировать экспрессию множества генов, а на алкоголизм влияют несколько генов. [ 94 ] Если связь будет найдена, станет возможным изучение предрасположенности к алкоголизму, что может привести к поиску терапевтических целей для лечения алкоголизма.

Уход

[ редактировать ]

Текущие методы лечения

[ редактировать ]

Лечение алкоголизма направлено на прекращение потребления этанола и оказание социальной поддержки для предотвращения рецидивов. В некоторых случаях седативные препараты ( бензодиазепины для предотвращения и/или уменьшения симптомов абстиненции могут потребоваться ). Эти бензодиазепины назначаются только на короткий период времени, чтобы облегчить симптомы абстиненции, поскольку они тоже могут вызвать привыкание. [ 95 ] Некоторые другие широко используемые препараты на рынке включают:

Дисульфирам
Дисульфирам (торговое название Антабус) вызывает внезапную острую реакцию на потребление этанола, ингибируя фермент, метаболизирующий этанол. В печени этанол метаболизируется алкогольдегидрогеназой с образованием ацетальдегида, который затем метаболизируется ацетальдегиддегидрогеназой с образованием уксусной кислоты. Дисульфирам вмешивается в деятельность ацетальдегиддегидрогеназы, предотвращая метаболизм ацетальдегида. Накопление ацетальдегида вызывает немедленные эффекты «похмелья», такие как рвота, тошнота и головные боли. [ 96 ]

Налтрексон

Налтрексон (торговое название Revia) является опиоидным антагонистом, который, как полагают, действует путем вмешательства в дофаминергический мезолимбический путь (или путь вознаграждения), связанный с оценкой риска и вознаграждения в мозге. Этот путь начинается в вентральной области покрышки и направляется к прилежащему ядру. Пристрастие ко многим наркотикам, включая этанол, обычно связано с этим путем. Считается, что налтрексон блокирует или ослабляет опиоидную стимуляцию. [ 97 ]

Кемпинг

Считается, что акампросат (торговое название Кампрал) стабилизирует химический баланс в мозге, который обычно вызывает отмена этанола. У хронических потребителей этанола этанол связывается с рецепторами ГАМК, вызывая подавление рецепторов ГАМК; которые теперь менее чувствительны к тормозному нейротрансмиттеру ГАМК. Считается, что акампросат действует как агонист ГАМК, который снимает тревогу, связанную с отменой этанола, тем самым способствуя прекращению употребления этанола. [ 98 ]

Такое лечение от наркозависимости часто сочетается с социальной поддержкой через консультации, реабилитационные центры и группы поддержки. Эти социальные системы помогают справиться с основными социальными и психологическими проблемами, связанными с зависимостью от этанола.

Будущие эпигенетические методы лечения

[ редактировать ]

Ингибиторы HDAC

[ редактировать ]

Хроническое употребление алкоголя повышает уровень HDAC посредством окислительного стресса в мозге; это приводит к снижению ацетилирования гистонов и снижению экспрессии NPY, особенно в миндалевидном теле. Более низкие уровни NPY связаны с повышенным потреблением этанола и повышенной тревожностью в периоды отмены этанола. Трихостатин А (TSA) является ингибитором HDAC, который, как было показано, обращает вспять дефицит ацетилирования гистонов и NPY, предотвращая и обращая вспять активацию HDAC. ТСА действовал как анксиолитик, поскольку он был способен уменьшить беспокойство, связанное с отменой этанола. [ 99 ]

Суберанилогидроксамовая кислота или SAHA является ингибитором HDAC, который снижает мотивацию крыс к потреблению и/или поиску этанола. SAHA снижает пьянство у крыс, прекращая периоды потребления этанола раньше, чем у крыс, не страдающих SAHA. SAHA избирательно снижал потребность в этаноле, но не в сахаре. [ 100 ]

Ингибиторы ДНМТ

[ редактировать ]

У алкоголиков определенные участки миндалевидного тела связаны с более высоким уровнем ДНК-метилтрансфераз. 5-азацитидин (5-AzaC) у мышей снижал чрезмерное потребление этанола. 5-AzaC снижает метилирование ДНК за счет ингибирования активности ДНК-метилтрансфераз. Эти результаты позволяют предположить, что потребление этанола увеличивает активность DNMT и что эту модификацию гистонов можно обратить вспять ингибиторами DNMT. [ 100 ]

Ссылки

[ редактировать ]
  1. ^ Персонал клиники Мэйо. (2014, декабрь). Алкоголизм. Доступно по адресу http://www.mayoclinic.org/diseases-conditions/alcoholism/basics/definition/con-20020866.
  2. ^ Центры по контролю и профилактике заболеваний. (2013). Алкоголь и общественное здравоохранение: влияние заболеваний, связанных с алкоголем (ARDI). Доступно по адресу http://nccd.cdc.gov/DPH_ARDI/Default.aspx.
  3. ^ Центры по контролю и профилактике заболеваний. (2014, ноябрь). Алкоголь и общественное здравоохранение: данные, тенденции и карты. Доступно по адресу https://www.cdc.gov/alcohol/data-stats.htm.
  4. ^ Персонал клиники Мэйо. (2014, декабрь). Алкоголизм: Симптомы. Доступно по адресу http://www.mayoclinic.org/diseases-conditions/alcoholism/basics/symptoms/con-20020866.
  5. ^ Персонал клиники Мэйо. (2014, декабрь). Алкоголизм: тесты и диагностика. Доступно по адресу http://www.mayoclinic.org/diseases-conditions/alcoholism/basics/tests-diagnosis/con-20020866.
  6. ^ Кахан М (апрель 1996 г.). «Выявление и управление проблемными пьющими». Кан Фам Врач 42, 661–71.
  7. ^ Гиффорд, М. (2010). Употребление и злоупотребление алкоголем. В «Алкоголизме» (с. 14). Санта-Барбара, Калифорния: Greenwood Press/ABC-CLIO.
  8. ^ Перейти обратно: а б Боланос, Калифорния, и Нестлер, Э.Дж. (2004). Нейротрофические механизмы при наркомании. Нейромолекулярная медицина, 5(1), 69-83.
  9. ^ Болтон, Дж. М., Робинсон, Дж., Сарин, Дж. (2009). Самолечение расстройств настроения алкоголем и наркотиками в Национальном эпидемиологическом исследовании по алкоголю и связанным с ним состояниям. Журнал аффективных расстройств, 115 (3), 367–375.
  10. ^ Ловинджер, Д.М., Уайт, Г., Вес, FF (1989). Этанол ингибирует NMDA-активируемый ионный ток в нейронах гиппокампа. Наука, 243, 1721–1724.
  11. ^ Смозерс, Коннектикут, Клейтон, Р., Блевинс, Т., Вудворд, Дж. Дж. (2001). Чувствительность к этанолу рекомбинантных человеческих рецепторов N-метил-D-аспартата. Нейрохем Инт. 38, 333–340.
  12. ^ Надь, Дж. (2004). Подтип NR2B рецептора NMDA: потенциальная мишень для лечения алкогольной зависимости. Препарат Curr нацелен на расстройства нейронов ЦНС, 3, 169–179.
  13. ^ Рани, К.С., Цян, М., Тику, МК (2005). Потенциальная роль белка, связывающего элемент ответа цАМФ, в индуцированной этанолом транскрипции гена субъединицы 2B рецептора N-метилD-аспартата в корковых клетках плода мыши. Мол Фармакол, 67, 2126–2136.
  14. ^ Гасс, Дж.Т. и Олив, М.Ф. (2009)Роль протеинкиназы C эпсилон (PKCe) в снижении усиления этанола из-за антагонизма mGluR5 в оболочке прилежащего ядра. Психофармакология (Берл) 204:587–597.
  15. ^ Шредер, Дж. П., Оверстрит, Д. Х., Ходж, К. В. (2005) Антагонист mGluR5 MPEP снижает оперантное самостоятельное введение этанола во время поддерживающей терапии и после повторной депривации алкоголя у крыс, предпочитающих алкоголь (P). Психофармакология (Берл), 179, 262–270.
  16. ^ Макмиллен, Б.А., Кроуфорд, М.С., Кулерс, СМ, Уильямс, Х.Л. (2005) Влияние метаботропного антагониста глутаматных рецепторов mGlu5 на потребление этанола генетически пьющими крысами. Алкоголь, 40, 494–497.
  17. ^ Ходж, К.В., Майлз, М.Ф., Шарко, А.С., Стивенсон, Р.А., Хиллманн, Дж.Р., Лепутр, В., Бешир, Дж., Шредер, Дж.П. (2006). Антагонист mGluR5 MPEP избирательно ингибирует возникновение и поддержание выработки этанола. - введение мышам C57BL/6J. Психофармакология (Берл) 183:429–438.
  18. ^ Малликин-Килпатрик, Д., Мехта, Н.Д., Хильдебрандт, Дж.Д., Трейстман, С.Н. (1995) Gi участвует в ингибировании этанолом кальциевых каналов L-типа в недифференцированных, но не дифференцированных клетках PC-12. Мол Фармакол, 47, 997–1005.
  19. ^ Кацура М., Сибасаки М., Хаяшида С., Ториго Ф., Цудзимура А., Окума С. (2006) Увеличение экспрессии субъединиц a1 и a2/d1 высоковольтного L-типа. закрытые кальциевые каналы после длительного воздействия этанола в нейронах коры головного мозга. J Pharmacol Sci, 102, 221–230.
  20. ^ Уолтер, Х.Дж., МакМахон, Т., Дадгар, Дж., Ван, Д., Мессинг, Р.О. (2000)Этанол регулирует субъединицы кальциевых каналов с помощью протеинкиназы C d-зависимых и независимых механизмов. J Biol Chem, 275, 25717–25722.
  21. ^ Гарделл, Л.Р., Рид, Л.Д., Бодекер, К.Л., Лиакос, Т.М., Хаббелл, К.Л. (1997) Исрадипин и налтрексон в сочетании с исрадипином взаимодействуют с периодом воздержания, снижая потребление крысами алкогольных напитков. Alcohol Clin Exp Res, 21, 1592–1598.
  22. ^ Резвани, А.Х. и Яновский, Д.С. (1990) Снижение потребления алкоголя верапамилом у крыс, предпочитающих алкоголь. Прог Нейропсихофармакол Биол Психиатрия, 14, 623–631.
  23. ^ Де Бён Р., Шнайдер Р., Кляйн А., Ломанн А., Де Ври Дж. (1996) Эффекты нимодипина и других антагонистов кальциевых каналов у крыс АА, предпочитающих алкоголь. Алкоголь, 13, 263–271.
  24. ^ Хатта, С., Сайто, Т., Ошика, Х. (1994) Влияние этанола на функцию G-белков в мембранах коры головного мозга крыс. Приложение по алкоголю, 29, 45–51.
  25. ^ Мохли-Розен, Д., Чанг, Ф.Х., Чивер, Л., Ким, М., Даймонд, И., Гордон, А.С. (1988) Хронический этанол вызывает гетерологичную десенсибилизацию рецепторов за счет уменьшения количества информационной РНК. Природа, 333, 848–850.
  26. ^ Табаков Б., Уилан Дж. П., Овчинникова Л., Намбуро П., Йошимура М., Хоффман П. Л. (1995) Количественные изменения в G-белках не опосредуют индуцированное этанолом подавление аденилатциклазы в коре головного мозга мышей. . Alcohol Clin Exp Res, 19, 187–194.
  27. ^ Перейти обратно: а б Константинеску А., Даймонд И., Гордон А.С. (1999). Этанол-индуцированная транслокация цАМФ-зависимой протеинкиназы в ядро. Механизм и функциональные последствия. J Biol Chem, 274, 26985–26991.
  28. ^ Рон, Д., Джурд, Р. (2005). «Взлёты и падения» сигнальных каскадов при зависимости. Науч. СТКЭ , 308, re14.
  29. ^ Ли, А.М. и Мессинг, Р.О. (2008)Протеинкиназы и зависимость. Энн, Нью-Йоркская академия наук , 1141, 22–57.
  30. ^ Перейти обратно: а б с Пандей, С.К., Рой, А., Чжан, Х. (2003). Снижение фосфорилирования белка, связывающего элемент ответа циклического аденозинмонофосфата (цАМФ) (CREB) в центральной миндалевидном теле, действует как молекулярный субстрат тревоги, связанной с отменой этанола у крыс. Алкоголизм: клинические и экспериментальные исследования , 27 (3), 396–409.
  31. ^ Перейти обратно: а б с Панди, С.К., Рой, А., Миттал, Н. (2001). Влияние хронического приема этанола и его отмены на экспрессию и фосфорилирование фактора транскрипции гена CREB в коре головного мозга крыс. J Pharmacol Exp Ther , 296, 857–868.
  32. ^ Мисра, К., Рой, А., Панди, Южная Каролина (2001). Влияние добровольного приема этанола на экспрессию Ca2?/кальмодулин-зависимой протеинкиназы IV, а также на экспрессию и фосфорилирование CREB в прилежащем ядре крысы. НейроРепорт , 12, 4133–4137.
  33. ^ Ли, Дж., Бянь, WL, Се, GQ, Цуй, SZ, Ву, ML, Ли, YH, Цюэ, LL, Юань, XR (2008). Изменения в поведении в открытом поле и экспрессии кальций/кальмодулин-зависимой протеинкиназы IV в прилежащем ядре крыс, вызванные хроническим приемом этанола: реверсирование налоксона. Acta Pharmacol Sin , 29, 646–652.
  34. ^ Махадев, К., Четти, К.С., Вемури, MC (2001). Влияние пренатального и постнатального воздействия этанола на Са2+/кальмодулинзависимую протеинкиназу II в коре головного мозга крыс. Алкоголь, 23, 183–188.
  35. ^ Лю, Дж., Асунсьон-Чин, М., Лю, П., Допико, AM (2006). Фосфорилирование CaM киназы II slo Thr107 регулирует активность и реакцию на этанол BK-каналов. Нат Нейроски , 9, 41–49.
  36. ^ Дорман, Д.П., Даймонд, И., Гордон, А.С. (1996). Этанол вызывает транслокацию каталитической субъединицы цАМФ-зависимой протеинкиназы в ядро. Proc Natl Acad Sci USA , 93, 10217–10221.
  37. ^ Перейти обратно: а б с д и ж Пандей, С.К., Чжан, Х., Рой, А., Сюй, Т. (2005). Дефицит передачи сигналов миндалевидного цАМФ-чувствительного белка, связывающего элементы, играет роль в генетической предрасположенности к тревоге и алкоголизму. Дж. Клин Инвест , 115, 2762–2773.
  38. ^ Лай, CC, Куо, TI, Лин, HH (2007). Роль протеинкиназы А в острых нейроповеденческих действиях, вызванных этанолом, у крыс. Анест Аналг , 105, 89–96.
  39. ^ Перейти обратно: а б с д и ж г Панди С.С., Чжан Х., Угале Р. и др. (2008). Эффекторный ген немедленного раннего ранения Arc в миндалевидном теле играет решающую роль в развитии алкоголизма. Журнал неврологии , 28 (10), 2589–2600.
  40. ^ Ройвайнен Р., Хундл Б., Мессинг Р.О. (1995). Этанол усиливает активацию фактора роста митоген-активируемых протеинкиназ по механизму, зависимому от протеинкиназы C. Proc Natl Acad Sci USA, 92, 1891–1895.
  41. ^ Ку, Б.М., Ли, Ю.К., Чжон, JY, Мун, Дж., Хан, JY, Ро, GS и др. (2007). Окислительный стресс, индуцированный этанолом, опосредуется путем p38 MAPK в клетках гиппокампа мыши. Neurosci Lett., 419, 64–7.
  42. ^ Карничелла, С., Харазия, В., Жанблан, Дж., Джанак, П.Х., Рон, Д. (2008). GDNF является быстродействующим мощным ингибитором употребления алкоголя и рецидивов. Proc Natl Acad Sci USA , 105, 8114–8119.
  43. ^ Перейти обратно: а б с Пандей, С.К., Чжан, Х., Рой, А., Мисра, К. (2006). Передача сигналов нейротрофических факторов центрального и медиального миндалевидного мозга играет решающую роль в употреблении алкоголя и тревожном поведении. Журнал неврологии , 26 (32), 8320–8331.
  44. ^ Кооб, Г.Ф., Санна, П.П., Блум, Ф.Е. (1998). Нейронаука зависимости. Нейрон, 21, 467–476.
  45. ^ Перейти обратно: а б Панди, Южная Каролина (2004). Белок, связывающий чувствительный элемент циклического АМФ-фактора транскрипции гена: роль в позитивных и негативных аффективных состояниях алкогольной зависимости. Фармакол Тер, 104, 47–58.
  46. ^ Перейти обратно: а б Шайвиц, А.Дж. и Гринберг, МЭ (1999). CREB: стимул-индуцированный фактор транскрипции, активируемый разнообразным набором внеклеточных сигналов. Анну Рев Биохим, 68, 821–861.
  47. ^ Карлесон, Вашингтон-младший, Думан, Р.С., Нестлер, Э.Дж. (2005). Многоликая компания CREB. Trends Neurosci, 28, 436–445.
  48. ^ Кривиа, Дж. К., Квок, Р. П., Лэмб, Н., Хагивара, М., Монтмини, М. Р., Гудман, Р. Х. (1993). Фосфорилированный CREB специфически связывается с ядерным белком CBP. Природа, 365, 855–859.
  49. ^ Перейти обратно: а б Хейлиг М. и Кооб Г.Ф. (2007). Ключевая роль кортикотропин-рилизинг фактора при алкогольной зависимости. Trends Neurosci, 30, 399–406.
  50. ^ Перейти обратно: а б Торселл, А. (2008). Центральный нейропептид Y при тревожном и стрессовом поведении и при употреблении этанола. Энн, Нью-Йоркская академия наук, 1148, 136–140.
  51. ^ Дэвис, Мичиган (2008). Взаимодействие этанола и BDNF: еще больше вопросов, чем ответов. Фармакол Тер, 118, 36–57.
  52. ^ Ян, X., Хорн, К., Ванд, Г.С. (1998). Хроническое воздействие этанола нарушает фосфорилирование CREB и CRE-связывающую активность в полосатом теле крыс. Alcohol Clin Exp Res, 22, 382–390.
  53. ^ Ян, X., Диль, AM, Ванд, GS (1996). Воздействие этанола изменяет фосфорилирование белка, связывающего чувствительный элемент циклического АМФ, и активность связывания элемента, реагирующего на циклический АМФ, в мозжечке крысы. J Pharmacol Exp Ther, 278, 338–346.
  54. ^ Ян, X., Хорн, К., Барабан, Дж. М., Ванд, Г. С. (1998). Хроническое введение этанола снижает фосфорилирование белка, связывающего элемент ответа циклического АМФ, в гранулярных клетках мозжечка крысы. Дж. Нейрохем, 70, 224–232.
  55. ^ Перейти обратно: а б Пандей С.С., Чжан Д., Миттал Н., Найяр Д. (1999). Потенциальная роль белка, связывающего элемент циклического AMP-чувствительного фактора транскрипции гена, в тревоге, связанной с отменой этанола. J Pharmacol Exp Ther, 288, 866–878.
  56. ^ Хорьх, HW (2004). Локальные эффекты BDNF на рост дендритов. Преподобный Neurosci, 15, 117–129.
  57. ^ Миникиелло, Л. (2009). Сигнальные пути TrkB в LTP и обучении. Nature Reviews Neuroscience, 10 (12), 850–860.
  58. ^ Перейти обратно: а б Райхардт, Л.Ф. (2006). Сигнальные пути, регулируемые нейротрофинами. Философские труды Лондонского королевского общества. Серия B, Биологические науки, 361 (1473), 1545–1564.
  59. ^ Пу, ММ (2001). Нейротрофины как синаптические модуляторы. Nat Rev Neurosci, 2, 24–32 102.
  60. ^ Ян, QS, Фэн, MJ, Ян, SE (2005). Различная экспрессия мозгового нейротрофического фактора в прилежащем ядре предпочитающих алкоголь (П) и непредпочитающих алкоголь (НП) крыс. Мозговой Res, 1035, 215–218.
  61. ^ Жанблан, Дж., Он, Д.И., Макгоф, Н.Н., Логрип, М.Л., Фамлуонг, К., Джанак, П.Х., Рон, Д. (2006). Рецептор дофамина D3 является частью гомеостатического пути, регулирующего потребление этанола. Дж. Нейроски, 26 лет, 1457–1464 гг.
  62. ^ Хенслер, Дж. Г., Ладенхайм, Э. Э., Лайонс, МЫ (2003). Потребление этанола и функция рецептора серотонина-1А (5-HT1A) у гетерозиготных BDNF (?/-) мышей. Дж. Нейрохем, 85, 1139–1147.
  63. ^ Перейти обратно: а б Макгоф, Н.Н., Хе, Д.Я., Логрип, М.Л. и др. (2004). RACK1 и нейротрофический фактор головного мозга: гомеостатический путь, регулирующий алкогольную зависимость. Журнал неврологии, 24 (46), 10542–10552.
  64. ^ МакЛеннан, Эй.Дж., Ли, Н., Уокер, Д.В. (1995). Хроническое введение этанола снижает экспрессию генов нейротрофического фактора головного мозга в гиппокампе крыс. Neurosci Lett, 197, 105–108.
  65. ^ Мессауди Э., Канхема Т., Соул Дж., Тирон А., Дагите Г., да Силва Б., Брэмхэм ЧР (2007). Устойчивый синтез Arc/Arg3.1 контролирует долговременную консолидацию потенциации посредством регуляции локальной полимеризации актина в зубчатой ​​извилине in vivo. Дж. Нейроски, 27 лет, 10445–10455.
  66. ^ Хуанг, Ф., Чотинер, Дж. К., Стюард, О. (2007). Полимеризация актина и фосфорилирование ERK необходимы для нацеливания мРНК Arc/Arg3.1 на активированные синаптические сайты на дендритах. Дж. Нейроски, 27 лет, 9054–9067.
  67. ^ Перейти обратно: а б Инь, С.В., Футтер, М., Розенблюм, К., Уэббер, М.Дж., Хант, С.П., Блисс, ТВ, Брэмэм, Ч.Р. (2002). Нейротрофический фактор головного мозга вызывает долговременную потенциацию в неповрежденном гиппокампе взрослого человека: потребность в активации ERK в сочетании с CREB и усилением синтеза Arc. Дж. Нейроски, 22 года, 1532–1540 гг.
  68. ^ Брэмэм, Ч.Р., Уорли, П.Ф., Мур, М.Дж., Гузовски, Дж.Ф. (2008). Непосредственный ранний ген Arc/Arg3.1: регуляция, механизмы и функции. Дж. Нейроски, 28 лет, 11760–11767.
  69. ^ Соул, Дж., Мессауди, Э., Брэмэм, CR (2006). Нейротрофический фактор головного мозга и контроль синаптической консолидации во взрослом мозге. Биохим Сок Транс, 34, 600–604.
  70. ^ Лескодрон, Л., Джаффар, Р., Верна, А. (1989). Изменения количества и морфологии дендритных шипов в результате хронического потребления этанола и его отмены: исследование Гольджи в переднем и заднем гиппокампе мышей. Exp Neurol, 106, 156–163.
  71. ^ Ли, К., Данвидди, Т., Дейтрих, Р., Линч, Г., Хоффер, Б. (1981). Хроническое потребление этанола и дендритные шипы нейронов гиппокампа: морфометрический и физиологический анализ. Exp Neurol, 71, 541–549.
  72. ^ Райли, Дж. Н. и Уокер, Д. В. (1978). Морфологические изменения в гиппокампе после длительного употребления алкоголя у мышей. Наука, 201, 646–648.
  73. ^ Сайдик, Т.Дж., Шекхар, А., Гелерт, Д.Р. (2004). Взаимодействие между NPY и CRF в миндалевидном теле для регулирования эмоциональности. Нейропептиды, 38, 225–234.
  74. ^ Фетисов С.О., Копп Дж., Хокфельт Т. (2004). Распределение NPY-рецепторов в гипоталамусе. Нейропептиды, 38, 175–188.
  75. ^ Шериф, С., Куреши, А.Ф., Шанс, В.Т., Касков, Дж.В., Баласубраманиам, А. (2002). Преобладающая роль киназы CaM в передаче сигналов рецептора NPY Y1: участие CREB. Пептиды, 23, 87–96.
  76. ^ Чендлер, Ж.Дж., Саттон, Г. (2005). Острый этанол ингибирует активность регулируемых внеклеточными сигналами киназ, протеинкиназы B и аденозин 30:50-циклического монофосфата, связывающего активность белка, специфичного для возраста и региона мозга. Alcohol Clin Exp Res, 29, 672–682.
  77. ^ Хван, Б.Х., Чжан, Дж.К., Элерс, К.Л., Люменг, Л., Ли, Т.К. (1999). Врожденные различия нейропептида Y (NPY) в ядрах гипоталамуса и центральном ядре миндалевидного тела между селекционно выращенными крысами с высоким и низким предпочтением алкоголя. Alcohol Clin Exp Res, 23, 1023–1030.
  78. ^ Мисра, К. и Панди, Южная Каролина (2006). Снижение функции циклической АМФ-зависимой протеинкиназы А в прилежащем ядре: роль в употреблении алкоголя, но не в тревожном поведении у крыс. Нейропсихофармакология, 31, 1406–1419.
  79. ^ Кооб, GF (2003). Алкоголизм: аллостаз и не только. Alcohol Clin Exp Res, 27, 232–243.
  80. ^ Перрин, М.Х., Вейл, WW (1999). Рецепторы рилизинг-фактора кортикотропина и семейство их лигандов. Энн, Нью-Йоркская академия наук, 885, 312–328.
  81. ^ Фанк, К.К., О'Делл, Л.Е., Кроуфорд, Э.Ф., Кооб, Г.Ф. (2006). Фактор высвобождения кортикотропина в центральном ядре миндалевидного тела опосредует усиление самостоятельного введения этанола у замкнутых, этанолзависимых крыс. Дж. Нейроски, 26 лет, 11324–11332.
  82. ^ Финн, Д.А., Снеллинг, К., Фретвелл, А.М., Танчук, М.А., Андервуд, Л., Коул, М., Крэбб, Дж.К., Робертс, А.Дж. (2007). Повышенное употребление алкоголя во время отмены периодического воздействия этанола блокируется антагонистом рецептора CRF D-Phe-CRF (12-41). Alcohol Clin Exp Res, 31, 939–949.
  83. ^ Фанк, К.К. и Кооб, Г.Ф. (2007). Агонист CRF2, вводимый в центральное ядро ​​миндалины, снижает самостоятельное введение этанола у этанолзависимых крыс. Мозговой Res, 1155, 172–178.
  84. ^ Мерло Пич, Э., Лоранг, М., Йегане, М., Родригес де Фонсека, Ф., Рабер, Дж., Кооб, Г.Ф., Вайс, Ф. (1995). Увеличение уровней внеклеточной иммунореактивности, подобной фактору высвобождения кортикотропина, в миндалевидном теле бодрствующих крыс во время стресса и отмены этанола, измеренное с помощью микродиализа. Дж. Нейроски, 15, 5439–5447.
  85. ^ Старкман, Б.Г., Сахаркар, Эй.Дж., и Панди, Южная Каролина (2012). Эпигенетика: за пределами генома при алкоголизме. Исследования алкоголя: текущие обзоры, 34 (3), 293–305.
  86. ^ Кумар А., Чой К.Х., Рентал В. и др. (2005). Ремоделирование хроматина является ключевым механизмом, лежащим в основе индуцированной кокаином пластичности полосатого тела. Нейрон, 48 (2), 303–314.
  87. ^ Перейти обратно: а б Мунат, С., и Панди, Южная Каролина (2012). Стресс, эпигенетика и алкоголизм. Исследования алкоголя: текущие обзоры, 34 (4), 495–505.
  88. ^ Он, Д.Ю., Неаста, Дж., Рон, Д. (2010). Эпигенетическая регуляция экспрессии BDNF посредством каркасного белка RACK1. Журнал биологической химии, 285 (25), 19043–19050.
  89. ^ Марута Равиндран, CR и Тику, МК (2005). Роль CpG-островков в усилении экспрессии гена NR2B рецептора NMDA после хронической обработки этанолом культивируемых корковых нейронов мышей. Нейрохим Инт, 46, 313–327
  90. ^ Паскуаль М., Буа Дж., Фелипо В., Герри К. (2009). Повторное употребление алкоголя в подростковом возрасте вызывает изменения в мезолимбической дофаминергической и глутаматергической системах и способствует употреблению алкоголя взрослыми крысами. Дж. Нейрохим. 108, 920–931.
  91. ^ Перейти обратно: а б с Петржиковски, А.З., и Трейстман, С.Н. (2008, зима). Молекулярная основа толерантности. Исследования алкоголя и здоровье, 31 (4), 298
  92. ^ Перейти обратно: а б с Гецци А., Ю. Аль-Хасан, Л. Лариос, Р. Бом и Н. Аткинсон. (2004). Регуляция гена Slo-K-канала обеспечивает быструю толерантность к лекарствам. Труды Национальной академии наук: 17276-7281.
  93. ^ Перейти обратно: а б Петшиковски, Анджей З., Райан М. Фризен, Жиль Э. Мартен, Сильви И. Пуч, Шерил Л. Новак, Патрисия М. Винн, Хава Т. Сигельманн и Стивен Н. Трейстман. (2008). Посттранскрипционная регуляция стабильности варианта сплайсинга BK-каналов с помощью миР-9 лежит в основе нейроадаптации к алкоголю. Нейрон, 274–87.
  94. ^ Петржиковски, А., Р. Миранда, Ю. Тан, П. Сатьян, Д. Мэйфилд, А. Кешаварзян, В. Сэмпсон и Д. Херелд. (2010). МикроРНК: главные регуляторы злоупотребления и токсичности этанола? Алкоголизм: клинические и экспериментальные исследования, 575-587.
  95. ^ Блонделл Р.Д. (февраль 2005 г.). «Амбулаторная детоксикация больных алкогольной зависимостью». Am Fam Physician 71 (3): 495–502.
  96. ^ Райт, К.; Мур, Р.Д. (1990). «Дисульфирамовое лечение алкоголизма». Американский медицинский журнал 88 (6): 647–55.
  97. ^ Латт, Северная Каролина, Джурд С., Хаусман Дж. и Вуцке С.Э. (2002). «Налтрексон при алкогольной зависимости: рандомизированное контролируемое исследование эффективности в стандартных клинических условиях». Мед. журнал, август 2002 г.; 176 (11): 530–534.
  98. ^ Манн К., Кифер Ф., Спанагель Р. и Литтлтон Дж. (2008), Акампросат: последние результаты и направления будущих исследований. Алкоголизм: клинические и экспериментальные исследования, 32: 1105–1110. doi: 10.1111/j.1530-0277.2008.00690.x
  99. ^ Агудело М., Ганди Н., Сайед З. и др. Влияние алкоголя на гистондеацетилазу 2 (HDAC2) и нейропротекторную роль трихостатина А (TSA). Алкоголизм: клинические и экспериментальные исследования. 2011;35(8):1550-1556. doi:10.1111/j.1530-0277.2011.01492.x.
  100. ^ Перейти обратно: а б Варно В., Дарк Э., Левин А., Барак С., Рон Д. Ремоделирование хроматина — новая стратегия борьбы с чрезмерным употреблением алкоголя. Трансляционная психиатрия. 2013;3(2):e231-. doi:10.1038/tp.2013.4.

Эта статья была написана в рамках проекта Техасского университета в Остине.

Retrieved from "https://en.wikipedia.org/w/index.php?title=Molecular_and_epigenetic_mechanisms_of_alcoholism&oldid=1176370535"
Arc.Ask3.Ru: конец переведенного документа.
Arc.Ask3.Ru
Номер скриншота №: c20ac7cf76ff71d55930a3d2b35f3ff7__1695272640
URL1:https://arc.ask3.ru/arc/aa/c2/f7/c20ac7cf76ff71d55930a3d2b35f3ff7.html
Заголовок, (Title) документа по адресу, URL1:
Molecular and epigenetic mechanisms of alcoholism - Wikipedia
Данный printscreen веб страницы (снимок веб страницы, скриншот веб страницы), визуально-программная копия документа расположенного по адресу URL1 и сохраненная в файл, имеет: квалифицированную, усовершенствованную (подтверждены: метки времени, валидность сертификата), открепленную ЭЦП (приложена к данному файлу), что может быть использовано для подтверждения содержания и факта существования документа в этот момент времени. Права на данный скриншот принадлежат администрации Ask3.ru, использование в качестве доказательства только с письменного разрешения правообладателя скриншота. Администрация Ask3.ru не несет ответственности за информацию размещенную на данном скриншоте. Права на прочие зарегистрированные элементы любого права, изображенные на снимках принадлежат их владельцам. Качество перевода предоставляется как есть. Любые претензии, иски не могут быть предъявлены. Если вы не согласны с любым пунктом перечисленным выше, вы не можете использовать данный сайт и информация размещенную на нем (сайте/странице), немедленно покиньте данный сайт. В случае нарушения любого пункта перечисленного выше, штраф 55! (Пятьдесят пять факториал, Денежную единицу (имеющую самостоятельную стоимость) можете выбрать самостоятельно, выплаичвается товарами в течение 7 дней с момента нарушения.)