Салиноспорамид А
 | |
| Имена | |
|---|---|
| Предпочтительное название ИЮПАК ( 1R , 4R , 5S )-4-(2-Хлорэтил)-1-{( S )-[( 1S )-циклогекс-2-ен-1-ил](гидрокси)метил}-5- метил-6-окса-2-азабицикло[3.2.0]гептан-3,7-дион | |
| Другие имена маризомиб; НПИ-0052 | |
| Идентификаторы | |
3D model ( JSmol ) | |
| ЧЭБИ | |
| ЧЕМБЛ | |
| ХимическийПаук | |
| КЕГГ | |
ПабХим CID | |
| НЕКОТОРЫЙ | |
Панель управления CompTox ( EPA ) | |
| Характеристики | |
| С 15 Н 20 ClNO 4 | |
| Молярная масса | 313.781 g/mol |
Если не указано иное, данные приведены для материалов в стандартном состоянии (при 25 °C [77 °F], 100 кПа). | |
Салиноспорамид А ( Маризомиб ) – мощный ингибитор протеасом , изучаемый как потенциальное противораковое средство . Он вступил в фазу I клинических испытаний на людях для лечения множественной миеломы всего через три года после его открытия в 2003 году. [1] [2] Этот морской природный продукт производится облигатными морскими бактериями Salinispora tropica и Salinispora arenicola , которые обитают в океанских отложениях . Салиноспорамид А принадлежит к семейству соединений, известных под общим названием салиноспорамиды γ-лактам-β-лактон , которые обладают плотно функционализированным бициклическим ядром .
История [ править ]
Салиноспорамид А был обнаружен Уильямом Феникалом и Полом Дженсеном из Океанографического института Скриппса в Ла-Хойе, Калифорния. При предварительном скрининге высокий процент органических экстрактов культивируемых штаммов Salinispora обладал антибиотической и противораковой активностью, что позволяет предположить, что эти бактерии являются отличным ресурсом для поиска лекарств. Штамм Salinispora CNB-392 был выделен из термообработанного образца морских отложений, а фракционирование неочищенного экстракта с учетом цитотоксичности привело к выделению салиноспорамида А. Хотя салиноспорамид А имеет идентичную бициклическую кольцевую структуру с омуралидом , он обладает уникальной функциональностью. Салиноспорамид А продемонстрировал сильную цитотоксичность in vitro в отношении карциномы толстой кишки человека HCT-116 со значением IC50 11 нг/мл. Это соединение также продемонстрировало сильную и высокоселективную активность в панели NCI из 60 клеточных линий со средним значением GI50 (концентрация, необходимая для достижения 50% ингибирования роста) менее 10 нМ и разницей более 4 log LC50 между устойчивыми и чувствительные клеточные линии. Наибольшая эффективность наблюдалась против NCI-H226 Немелкоклеточный рак легкого SF-539 , опухоль головного мозга , меланома SK-MEL-28 и меланома MDA-MB-435 (ранее ошибочно классифицированная как рак молочной железы) [3] ), все со значениями LC50 менее 10 нМ. Салиноспорамид А был протестирован на предмет его влияния на функцию протеасом из-за его структурного родства с омуралидом. При тестировании на очищенной 20S протеасоме салиноспорамид А ингибировал протеасомальную химотрипсиноподобную протеолитическую активность со значением IC50 1,3 нМ. [4] Это соединение примерно в 35 раз более эффективно, чем омуралид, который был протестирован в качестве положительного контроля в том же анализе. Таким образом, уникальная функционализация основной бициклической кольцевой структуры салиноспорамида А, по-видимому, привела к созданию молекулы, которая является значительно более мощным ингибитором протеасом, чем омуралид. [1]
Механизм действия [ править ]
Салиноспорамид А ингибирует активность протеасом путем ковалентной модификации остатков треонина в активном центре 20S протеасомы. [ нужна ссылка ]
Биосинтез [ править ]
Первоначально предполагалось, что салиноспорамид B является биосинтетическим предшественником салиноспорамида A из-за их структурного сходства. [ нужна ссылка ]
Считалось, что галогенирование неактивированной метильной группы катализируется негемовой железогалогеназой. [5] [6] Последние работы с использованием 13 Эксперименты с кормлением, меченными C, выявили различное биосинтетическое происхождение салиноспорамидов A и B. [5] [7]
Хотя они имеют общие биосинтетические предшественники ацетат и предположительно β-гидроксициклогекс-2'-енилаланин ( 3 ), они различаются по происхождению четырехуглеродного строительного блока, что приводит к их структурным различиям, связанным с атомом галогена . Гибридный путь поликетидсинтаза -нерибосомальная пептидсинтетаза (PKS-NRPS), скорее всего, является механизмом биосинтеза, при котором ацетил-КоА и этилмалонил-КоА, полученный из бутирата, конденсируются с образованием β-кетотиоэфира ( 4 ), который затем реагирует с ( 3 ) для генерации линейного предшественника ( 5 ).
Полный синтез [ править ]
О первом стереоселективном синтезе сообщили Раджендер Редди Лелети и Э.Дж.Кори. [8] Позже сообщалось о нескольких путях полного синтеза салиноспорамида А. [8] [9] [10] [11]
исследование Клиническое
Исследования in vitro с использованием очищенных 20S протеасом показали, что салиноспорамид А имеет более низкую EC50 для трипсиноподобной (TL) активности, чем бортезомиб . Исследования на животных in vivo показывают заметное ингибирование активности TL в ответ на салиноспорамид А, тогда как бортезомиб усиливает активность TL-протеасом.
Первоначальные результаты ранних клинических испытаний салиноспорамида А у пациентов с рецидивирующей/рефрактерной множественной миеломой были представлены на ежегодном собрании Американского общества гематологов в 2011 году . [12] Дальнейшие ранние испытания препарата при ряде различных видов рака продолжаются. [13]
Ссылки [ править ]
- ^ Jump up to: Перейти обратно: а б Фелинг Р.Х.; Бьюкенен ГО; Мясорубка Ти Джей; Кауфман, Калифорния; Дженсен PR; Феникал В (2003). «Салиноспорамид А: высокоцитотоксический ингибитор протеасом из нового микробного источника, морской бактерии нового рода salinospora» . Энджью. хим. Межд. Эд. англ . 42 (3): 355–7. дои : 10.1002/anie.200390115 . ПМИД 12548698 .
- ^ Чаухан Д., Кэтли Л., Ли Г. и др. (2005). «Новый перорально активный ингибитор протеасом индуцирует апоптоз в клетках множественной миеломы с механизмами, отличными от бортезомиба» . Раковая клетка . 8 (5): 407–19. дои : 10.1016/j.ccr.2005.10.013 . ПМИД 16286248 .
- ^ «MDA-MB-435 и его производное MDA-N представляют собой линии клеток меланомы, а не линии клеток рака молочной железы» . Программа развивающей терапии . Национальный институт рака . 8 мая 2015 года . Проверено 6 января 2018 года .
- ^ К. Ллойд, С. Глейзер, Б. Миллер, Nereus Pharmaceuticals Inc.
- ^ Jump up to: Перейти обратно: а б Пиво ЛЛ; Мур Б.С. (2007). «Биосинтетическая конвергенция салиноспорамидов A и B в морском актиномицете Salinispora tropica». Орг. Летт . 9 (5): 845–8. дои : 10.1021/ol063102o . ПМИД 17274624 .
- ^ Вайанкур FH; Да, Э; Восбург Д.А.; Гарно-Цодикова С ; Уолш, Коннектикут (2006). «Природный запас катализаторов галогенирования: преобладают окислительные стратегии». хим. Преподобный . 106 (8): 3364–78. дои : 10.1021/cr050313i . ПМИД 16895332 .
- ^ Цуенг Г; Макартур К.А.; Поттс, Британская Колумбия; Лам КС (2007). «Уникальные закономерности включения масляной кислоты в салиноспорамиды A и B свидетельствуют о различном биосинтетическом происхождении». Прикладная микробиология и биотехнология . 75 (5): 999–1005. дои : 10.1007/s00253-007-0899-7 . ПМИД 17340108 . S2CID 8992755 .
- ^ Jump up to: Перейти обратно: а б Редди ЛР; Сараванан П; Кори Э.Дж. (2004). «Простой стереоконтролируемый синтез салиноспорамида А». Дж. Ам. хим. Соц . 126 (20): 6230–1. дои : 10.1021/ja048613p . ПМИД 15149210 .
- ^ Лин Т; Мачерла ВР; Манам РР; Макартур К.А.; Поттс, Британская Колумбия (2007). «Энантиоселективный общий синтез (-)-салиноспорамида А (NPI-0052)». Орг. Летт . 9 (12): 2289–92. дои : 10.1021/ol0706051 . ПМИД 17497868 .
- ^ Ма Г; Нгуен Х; Ромо Д (2007). «Краткий общий синтез (±)-салиноспорамида А, (±)-циннабарамида А и производных посредством процесса бис-циклизации: значение для пути биосинтеза?» . Орг. Летт . 9 (11): 2143–6. дои : 10.1021/ol070616u . ПМК 2518687 . ПМИД 17477539 .
- ^ Эндо А; Данишефский С.Дж. (2005). «Тотальный синтез салиноспорамида А». Дж. Ам. хим. Соц . 127 (23): 8298–9. дои : 10.1021/ja0522783 . ПМИД 15941259 .
- ^ «Маризомиб может быть эффективен при рецидивирующей/рефрактерной множественной миеломе (ASH 2011)» . Миеломный маяк. 23 января 2012 г. Проверено 10 июня 2012 г.
- ^ ClinicalTrials.gov: Маризомиб
Внешние ссылки [ править ]
СМИ, связанные с салиноспорамидами, на Викискладе?
