КНИГА (гены)
| КНИГА | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| Идентификаторы | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Псевдонимы | BOK , BCL2L9, BOKL, BCL2-связанный киллер яичников, регулятор апоптоза семейства BCL2, регулятор апоптоза семейства BCL2 BOK | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Внешние идентификаторы | Опустить : 605404 ; МГИ : 1858494 ; Гомологен : 9632 ; GeneCards : BOK ; ОМА : БОК - ортологи | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Викиданные | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Bok (связанный с Bcl-2 киллер яичников) представляет собой кодирующий белок ген семейства Bcl-2 , который обнаружен у многих беспозвоночных и позвоночных. Он вызывает апоптоз — особый тип гибели клеток. В настоящее время точная функция Бока в этом процессе неизвестна.
Открытие и гомология
[ редактировать ]В 1997 году белок-киллер яичников, родственный Bcl-2 (Bok), был идентифицирован в дрожжевом двухгибридном эксперименте с библиотекой кДНК яичников крыс при скрининге белков, взаимодействующих с Mcl-1, распространенным антиапоптотическим белком. [ 5 ] Сверхэкспрессия Bok индуцирует апоптоз . Из-за его высокого сходства с последовательностями Bak и Bax , [ 6 ] Bok классифицируется как член семейства белков Bcl-2. [ 7 ] Мышиный гомолог Бока называется Матадор (Mtd). Это имя происходит от латинского термина mactator, что означает мясник или убийца. [ 8 ] Кроме того, гомологичные белки были обнаружены у Drosophila melanogaster (плодовая мушка) и Gallus Gallus (курица). [ 9 ]
Промотор и структура гена
[ редактировать ]BOK человека Промотор активируется за счет сверхэкспрессии членов семейства транскрипционных факторов руки E2F . Обычно эти факторы транскрипции участвуют в продвижении S-фазы, поэтому может существовать связь между экспрессией Bok и развитием клеточного цикла . [ 10 ] Из-за такой регуляции экспрессии Bok клеточным циклом было высказано предположение, что Bok повышает чувствительность растущих клеток к апоптозу, индуцированному стрессом. [ 10 ]
мРНК Bok состоит из пяти экзонов, которые кодируют белок из 213 аминокислот. [ 7 ] под названием Бок-Л. Этот белок состоит из четырех доменов гомологии Bcl-2 (сокращенно BH1, BH2, BH3, BH4 соответственно) и C-концевой трансмембранной области. [ 7 ] (Рисунок 1). Его домен BH3 содержит участок с множеством остатков лейцина. Это уникальное явление среди членов семейства Bcl-2. Богатая лейцином растяжка действует как сигнал ядерного экспорта. [ 11 ] Это распознается ядерным экспортином Crm1. Мутации в участке, богатом лейцином, нарушают связывание Crm1 с Bok. [ 11 ] Следовательно, Bok накапливается в ядре и запускает апоптоз. [ 11 ]
Варианты сращивания
[ редактировать ]Благодаря альтернативному сплайсингу мРНК Bok дает начало различным белкам Bok: на рисунке 1 схематически показаны различные варианты сплайсинга. Полноразмерный Бок носит название Бок-Л.
В более короткой версии, Bok-S, отсутствует экзон 3. Это приводит к слиянию домена BH3 с доменом BH1. [ 6 ] [ 12 ] Домен BH3 участвует во взаимодействии Bok с Mcl-1 и другими молекулами. Это необязательно для индукции апоптоза. [ 12 ] Экспрессия Bok-S может быть немедленной реакцией на сигналы стресса. Было показано, что он индуцирует апоптоз независимо от присутствия антиапоптотических молекул. [ 6 ]
Другой вариант сплайсинга, названный Bok-P, был обнаружен в плацентарной ткани пациентов с преэклампсией. В то время как у Bok-S отсутствует экзон 3, у Bok-P отсутствует экзон 2. Эта делеция включает домен BH4 и части домена BH3. Bok-P может быть причиной гибели клеток трофобласта при преэклампсии . [ 7 ] опасное осложнение беременности. При преэклампсии типичные изменения возникают в материнской почке и приводят к гипертензии и появлению белков в моче. На сегодняшний день причина этого заболевания, а также соответствующее лечение не обнаружены.
Шаблон выражения
[ редактировать ]Ген Bok активируется и производит белок в разных тканях. У мышей повышенные уровни Bok были обнаружены в яичниках , семенниках и матке . [ 5 ] Тем не менее, он также существует в мозге и в небольших количествах в большинстве других тканей. [ 13 ] Однако характер экспрессии гена Bok варьируется у разных видов.
У человека Bok обнаруживается в самых разных тканях. Ген экспрессируется в толстой кишке , желудке , семенниках , плаценте , поджелудочной железе , яичниках и матке . [ 14 ] Более того, в тканях плода экспрессируется больше Bok, чем в тканях взрослого человека. Таким образом, Бок может влиять на развитие .
Субклеточная локализация
[ редактировать ]Субклеточная локализация белка Bok является спорной. В пролиферирующих клетках Bok обнаруживается в ядре . [ 15 ] Было обнаружено, что при индукции апоптоза он прочно связывается с мембранами митохондрий . [ 14 ] [ 15 ] С другой стороны, другая группа обнаружила, что Бок курсирует между цитоплазмой и ядром. В их экспериментах повышенная ядерная (а не митохондриальная) локализация коррелировала с более сильной апоптотической активностью. [ 11 ]
Регулирование
[ редактировать ]Было обнаружено, что клеточное соотношение проапоптотических и антиапоптотических членов семейства Bcl-2 влияет на поздние апоптотические события, такие как высвобождение цитохрома с из митохондрий и активация каспаз. Более высокие уровни проапоптотических белков по сравнению с антиапоптотическими белками, по-видимому, вызывают апоптоз. В современной модели образование гетеродимеров между проапоптотическим и антиапоптотическим белками предотвращает индукцию апоптоза. [ 12 ]
Взаимодействия
[ редактировать ]Связывание Bok с взаимодействующими партнерами, по-видимому, опосредовано его доменом BH3. [ 7 ] Вариант сплайсинга Bok-S лишен этого домена и не способен образовывать гетеродимеры с другими белками семейства Bcl-2.
В экспериментах с двумя гибридами дрожжей было обнаружено, что Bok взаимодействует с антиапоптотическими белками Mcl-1, BHRF-1 и Bfl-1. Однако взаимодействия с другими антиапоптотическими белками, такими как Bcl-2, Bcl-xL и Bcl-w, обнаружено не было (1). Более поздние исследования были направлены на подтверждение взаимодействия между Bok и проапоптотическим Bak или Bax , но не увенчались успехом. [ 8 ]
Соответственно, совместная экспрессия антиапоптотических белков, таких как Mcl-1, подавляет апоптоз, индуцированный сверхэкспрессией Bok. [ 5 ] В соответствии с результатами, упомянутыми выше, совместная экспрессия антиапоптотического Bcl-2 не предотвращает Bok-индуцированный апоптоз. [ 5 ]
Нокаутирующая мышь
[ редактировать ]С момента его открытия в 1997 году было предпринято несколько попыток охарактеризовать Бока. Из-за повышенного уровня экспрессии в тканях плода ученые предполагали, в развитии что Bok играет важную роль . Недавно нокаутирующая мышь была создана Bok. Однако эта мышь не имеет дефектов развития и имеет нормальную плодовитость. [ 13 ] Это открытие указывает на то, что функция Bok, по-видимому, перекрывается с функцией родственных проапоптотических белков Bak и Bax .
Было предложено несколько других ролей Бока, особенно в развивающихся клетках. [ 12 ] [ 16 ] [ 17 ] [ 18 ] Поскольку действие Bok в запуске апоптоза кажется избыточным, трудно приписать Bok конкретную роль в присутствии Bak и Bax. Изучение клеток с дефицитом Bak и Bok или с дефицитом Bax и Bok, соответственно, могло бы помочь лучше охарактеризовать роль Bok в апоптозе. Если Bok выполняет критическую функцию, вполне вероятно, что эта функция ограничена определенными обстоятельствами, например, определенными типами клеток, стрессовыми условиями. Таким образом, эти аспекты необходимо оценить более детально для анализа физиологической и патологической роли Бока.
Ссылки
[ редактировать ]- ^ Перейти обратно: а б с GRCh38: Версия Ensembl 89: ENSG00000176720 – Ensembl , май 2017 г.
- ^ Перейти обратно: а б с GRCm38: выпуск Ensembl 89: ENSMUSG00000026278 – Ensembl , май 2017 г.
- ^ «Ссылка на Human PubMed:» . Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
- ^ «Ссылка на Mouse PubMed:» . Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
- ^ Перейти обратно: а б с д Сюй С.Ю., Кайпиа А., МакГи Э., Ломели М., Сюэ А.Дж. (ноябрь 1997 г.). «Bok представляет собой проапоптотический белок Bcl-2 с ограниченной экспрессией в репродуктивных тканях и гетеродимеризуется с селективными антиапоптотическими членами семейства Bcl-2» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 94 (23): 12401–6. Бибкод : 1997PNAS...9412401H . дои : 10.1073/pnas.94.23.12401 . ПМК 24966 . ПМИД 9356461 .
- ^ Перейти обратно: а б с Сюй С.Ю., Сюэ А.Дж. (ноябрь 1998 г.). «Вариант сплайсинга члена Bcl-2 Bok с укороченным доменом BH3 индуцирует апоптоз, но не димеризуется с антиапоптотическими белками Bcl-2 in vitro» . Журнал биологической химии . 273 (46): 30139–46. дои : 10.1074/jbc.273.46.30139 . ПМИД 9804769 .
- ^ Перейти обратно: а б с д и Солейманлоу Н., Ву Ю, Ван Дж.Х., Тодрос Т., Иетта Ф., Юрисикова А., Пост М., Каниджа I (май 2005 г.). «Новая изоформа сплайсинга Mtd ответственна за гибель клеток трофобласта при преэклампсии» . Смерть клеток и дифференцировка . 12 (5): 441–52. дои : 10.1038/sj.cdd.4401593 . ПМИД 15775999 .
- ^ Перейти обратно: а б Инохара Н., Эхтерае Д., Гарсия И., Каррио Р., Мерино Дж., Мерри А., Чен С., Нуньес Г. (апрель 1998 г.). «Mtd, новый член семейства Bcl-2 активирует апоптоз в отсутствие гетеродимеризации с Bcl-2 и Bcl-XL» . Журнал биологической химии . 273 (15): 8705–10. дои : 10.1074/jbc.273.15.8705 . ПМИД 9535847 .
- ^ Чжан Х, Хольцгрев В, Де Гейтер С (сентябрь 2000 г.). «Эволюционно консервативные белки Bok в семействе Bcl-2» . Письма ФЭБС . 480 (2–3): 311–3. дои : 10.1016/s0014-5793(00)01921-9 . ПМИД 11034351 . S2CID 19422343 .
- ^ Перейти обратно: а б Родригес Дж. М., Глозак М. А., Ма Ю, Кресс В. Д. (август 2006 г.). «Bok, Bcl-2-связанный убийца яичников, регулирует клеточный цикл и повышает чувствительность к апоптозу, индуцированному стрессом» . Журнал биологической химии . 281 (32): 22729–35. дои : 10.1074/jbc.M604705200 . ПМК 2134790 . ПМИД 16772296 .
- ^ Перейти обратно: а б с д Бартоломеуш Г., Ву Ю., Али Сейед М., Ся В., Квонг К.Ю., Хортобадьи Г., Хунг М.С. (февраль 2006 г.). «Ядерная транслокация проапоптотического члена семейства Bcl-2 Bok индуцирует апоптоз». Молекулярный канцерогенез . 45 (2): 73–83. дои : 10.1002/mc.20156 . ПМИД 16302269 . S2CID 24230787 .
- ^ Перейти обратно: а б с д Сюй С.Ю., Сюэ А.Дж. (апрель 2000 г.). «Тканеспецифические белки-партнеры Bcl-2 в апоптозе: парадигма яичников». Физиологические обзоры . 80 (2): 593–614. дои : 10.1152/physrev.2000.80.2.593 . ПМИД 10747202 . S2CID 6203924 .
- ^ Перейти обратно: а б Ке Ф, Восс А, Керр Дж.Б., О'Рейли Л.А., Тай Л., Эчеверри Н., Булье П., Штрассер А., Кауфманн Т. (июнь 2012 г.). «Член семейства BCL-2 BOK широко экспрессируется, но его потеря оказывает лишь минимальное влияние на мышей» . Смерть клеток и дифференцировка . 19 (6): 915–25. дои : 10.1038/cdd.2011.210 . ПМК 3354060 . ПМИД 22281706 .
- ^ Перейти обратно: а б Гао С., Фу В., Дюрренбергер М., Де Гейтер С., Чжан Х. (май 2005 г.). «Мембранная транслокация и олигомеризация hBok запускаются в ответ на апоптотические стимулы и Bnip3» (PDF) . Клеточные и молекулярные науки о жизни . 62 (9): 1015–24. дои : 10.1007/s00018-005-4543-3 . ПМИД 15868100 . S2CID 2947 .
- ^ Перейти обратно: а б Рэй Дж. Э., Гарсия Дж., Юрисикова А., Каниджа I (май 2010 г.). «Mtd/Bok начинает действовать: проапоптотический Mtd/Bok регулирует пролиферацию клеток трофобласта во время развития плаценты человека и при преэклампсии» . Смерть клеток и дифференцировка . 17 (5): 846–59. дои : 10.1038/cdd.2009.167 . ПМИД 19942931 .
- ^ Суоминен Дж. С., Ян В., Топпари Дж., Кайпиа А. (декабрь 2001 г.). «Экспрессия и регуляция мРНК киллера яичников (Bok), связанной с Bcl-2, в развивающихся и взрослых семенниках крыс» . Европейский журнал эндокринологии . 145 (6): 771–8. дои : 10.1530/eje.0.1450771 . ПМИД 11720903 .
- ^ Соан Л., Сигел З.Т., Шух Р.А., Фискум Г. (май 2008 г.). «Постнатальная регуляция развития белков семейства Bcl-2 в митохондриях головного мозга» . Журнал нейробиологических исследований . 86 (6): 1267–76. дои : 10.1002/jnr.21584 . ПМК 2566804 . ПМИД 18058945 .
- ^ Яаскеляйнен М., Ниеминен А., Пёккюля Р.М., Кауппинен М., Лиакка А., Хейкинхеймо М., Васкивуо Т.Е., Клефстрем Дж., Тапанайнен Дж.С. (декабрь 2010 г.). «Регуляция гибели клеток в яичниках плода и взрослого человека - роль Bok и Bcl-X (L)» (PDF) . Молекулярная и клеточная эндокринология . 330 (1–2): 17–24. дои : 10.1016/j.mce.2010.07.020 . ПМИД 20673843 . S2CID 1972679 .