Bim-1

Bim-1
Имена
	Имя IUPAC 3- {1- [3- (диметиламино) пропил] -1 ч -индол-3-ил} -4- (1 ч -индол-3-ил) -1 ч -пиррол-2,5-дион
	Другие имена RBT205 ингибитор, BI1
Идентификаторы
Номер CAS	133052-90-1 ;
3D model ( JSmol )	Интерактивное изображение ;
Chemspider	2303 ;
Наркоман	DB03777 ;
Echa Infocard	100.122.321
ЕС номер	603-702-0 ;
Iuphar/bps	5193 ;
Сетка	бизиндолилмалеимид
PubChem CID	2396 ;
НЕКОТОРЫЙ	L79H6N0V6C ;
Comptox Dashboard ( EPA )	DTXSID50157932 ;
	показывать Дюймы
	показывать Улыбается
Характеристики
Химическая формула	C 25 H 24 N 4 O 2
Молярная масса	412.493 g·mol −1
Появление	Оранжевый твердый
Плотность	1,3 г/см 3
Точка плавления	208 до 210 ° C (от 406 до 410 ° F; от 481 до 483 К)
Растворимость в ДМСО	Растворимый [ нечеткий ]
	За исключением случаев, когда отмечены, данные приведены для материалов в их стандартном состоянии (при 25 ° C [77 ° F], 100 кПа). Infobox ссылки

BIM-1 ( GF 109203X ) и связанные соединения BIM-2 , BIM-3 и BIM-8 представляют собой бизиндолилмалеимида (PKC) на основе ингибиторы протеинкиназы C (PKC). Эти ингибиторы также ингибируют PDK1, объясняющий более высокий ингибирующий потенциал LY33331 по сравнению с другими соединениями BIM, ингибитором бизиндолилмалеимида по отношению к PDK1 . ^{[ 1 ]}^{[ 2 ]}

Функция

BIM-1 присутствует в структуре PKCIOTA ^{[ 3 ]} (Остаток 574 Отраж ^{[ 4 ]} мотив). Он должен быть фосфорилирован к специфическому ингибитору, специфическому ингибитору ингибитора мутагенез соединения для полной активации ^{[ 5 ]} и совместно кристаллируется как асимметричная пара, которая опосредована 3-фосфоинозитид-зависимой протеинкиназой-1 ( PDK1 ) ^{[ 6 ]} являются нисходящими характеристиками PKCS и PKB / AKT . ^{[ 7 ]}

Объем

Связанный ингибитор BIM-1 блокирует билобальные ^{[ 8 ]} Взаимодействия, сайт связывания АТФ, оснащен АТФ-конкурентоспособным ингибитором, 2-метил-1 H -Индол-3-бим-1, 1, ^{[ 8 ]} кристаллическая структура ^{[ 8 ]} и каталитическая субъединица со структурой аналогового ингибитора субстрата 20-аминокислот-это билобальный MGATP транспортный белок, который обеспечивает более точное описание которого влияет связывание взаимодействий доли-бельи в клетках, экспрессирующих оба образуют пару комплексов ингибитора киназы ингибитора ^{[ 7 ]} с ферритином в растворимой и нетоксичной форме ( Пуассон-Больцманн ^{[ 9 ]}и часть пептида ингибитора ^{[ 10 ]} Было показано, что остаток лизина участвует в связывании АТФ.

Взаимодействия

Комплекс PKCIOTA-BIM-1 ^{[ 4 ]} Взаимодействует с цинковым пальцем Lambda/IOTA PKC Характеристики белка-интегрирующего белка (Lip) ^{[ 5 ]} (Lambda-Interacting Protein; селективный активатор Lambda/IOTA PKC). Фосфорилирование PKC вызывает конформацию, приводящую к импорту PKC в ядро. ^{[ 11 ]} Вся область кодирования 587-аминокислот новой изоформы PKC, IOTA PKC. ^{[ 11 ]} Где Thr-412 ^{[ 5 ]}^{[ 12 ]} (Целью активации киназного домена) в PKCOITA/LAMBDA фосфорилирует глицеральдегид-3-фосфатдегидрогеназа ( GAPDH ) ^{[ 13 ]} такого рода груз на перед антероградом пути ^{[ 14 ]} Путь фосфорилирования (ы), участвующий в этом явлении ^{[ 2 ]} имитирует глутамат и может принять два ограничивающего диастереомерного (син -син и анти) конформации ^{[ 15 ]} биосинтетически связанные индолокарбазола аналоги ^{[ 16 ]} и в протоонкогенном серине/треонино -белкокиназе PIM -1 -пептид в качестве мишени фосфорилирования, включая себя. Связанный ингибитор Bim-1 блокирует сайт связывания АТФ и помещает киназную домен в промежуточный открытый ^{[ 7 ]} конформация. ^{[ 4 ]} Ценность таких расчетов заключается в понимании ^{[ 9 ]} Был разработан вариант, который показал улучшенные характеристики связывания ^{[ 17 ]} конфигурально стабильных атропизомерных бизиндолилмалеимидов ^{[ 15 ]} где два киназные домены и два различных конформатора ингибитора связываются в разных ориентациях, ^{[ 7 ]} Петра ^{[ 18 ]}- PIM-1 напоминает ^{[ 19 ]} совместно ^{[ 8 ]} как асимметричная пара биосинтетически «связанных» аналогов индолокарбазола . Это модулятор рецептора 5-HT _2A . ^{[ 20 ]}

Ссылки

^ Командир Д., Куллар Г.С., Шюттелкопф А.В., Дик М., Пракаш К.Р., Стыд Дж., Эллиотт М., Гарридо-Франко М., Козиковский А.П., Алес Д.Р., Ван Аалтен Д.М. (февраль 2004 г.). «Взаимодействие LY333531 и других качелей ингибиторов малеимид с PDK1 » Структура 12 (2): 215–2 Doi : 10.1016/ j.str.2004.01.0 PMID 14962382
^ Jump up to: ^а ^{беременный} Корти Л., Смит Р., Дай Ю., Рахмани М., Розато Р., Альменара Дж., Дент П., Грант С. (июнь 2002 г.). «Синергетическая индукция апоптоза в клетках миелоидного лейкоза человека с помощью Phorbol 12-Myristate 13-ацетатного и флавопиридола проходит посредством активации как внутренних, так и опосредованных фактором некроза опухоли внешних клеточных путей гибели». Мол Фармакол . 61 (6): 1313–21. doi : 10.1124/моль.61.6.1313 . PMID 12021392 .
^ Болдуин Р.М., Паролин Д.А., Лоример И.А. (июнь 2008 г.). «Регуляция инвазии клеток глиобластомы PKC йота и Rhob» . Онкоген . 27 (25): 3587–95. doi : 10.1038/sj.onc.1211027 . PMID 18212741 .
^ Jump up to: ^а ^{беременный} ^в Мессершмидт А., Макия С., Веларде М., Бадекер М., Бенда С., Джастел А., Брандштеттер Х, Нюефейнд Т., Блаессе М (сентябрь 2005 г.). «Кристаллическая структура каталитического домена человеческой атипичной протеинкиназы C-iota выявляет режим взаимодействия сайта фосфорилирования в свою очередь». J Mol Biol . 352 (4): 918–31. doi : 10.1016/j.jmb.2005.07.060 . PMID 16125198 .
^ Jump up to: ^а ^{беременный} ^в Diaz-Meco MT, Municio MM, Sanchez P, Lozano J, Moscat J (январь 1996 г.). «Lambda-взаимодействующий белок, новый белок, который специфически взаимодействует с доменом цинкового пальца атипичной изотип протеинкиназы C Lambda/йота и стимулирует его киназную активность in vitro и in vivo» . Мол -клеточная биол . 16 (1): 105–14. doi : 10.1128/mcb.16.1.105 . PMC 230983 . PMID 8524286 .
^ Peifer C, Alessi DR (декабрь 2008 г.). «Ингибиторы мелкой молекулы PDK1». Chemmedchem . 3 (12): 1810–38. doi : 10.1002/cmdc.200800195 . PMID 18972468 . S2CID 29838120 .
^ Jump up to: ^а ^{беременный} ^в ^{дюймовый} Гассель М., Брейтенлехнер К.Б., Кениг Н., Хубер Р., Энг Р.А., Боссмейер D (май 2004). «Ингибитор протеинкиназы С бизиндолил -малеимид 2 связывается с обратной ориентацией с различными конформациями протеинкиназы А» . J Biol Chem . 279 (22): 23679–90. doi : 10.1074/jbc.m314082200 . PMID 14996846 .
^ Jump up to: ^а ^{беременный} ^в ^{дюймовый} Гродский Гродский Н., Ли Й., Бузида Д., Лав Р., Дженсен Дж., Узлы Б., Нонамия Дж. Грант (ноябрь 2006 г.). «Структура каталитического домена человеческой протеинкиназы C Beta II, встроенной в комплекс с ингибитором бизиндолилмалеимида». Биохимия . 45 (47): 13970–81. doi : 10.1021/bi061128h . PMID 17115692 .
^ Jump up to: ^а ^{беременный} Page CS, Bates PA (декабрь 2006 г.). «Могут ли расчеты MM-PBSA предсказать специфичность ингибиторов протеинкиназы?». J. Comput. Химический 27 (16): 1990–2007. doi : 10.1002/jcc.20534 . PMID 17036304 . S2CID 23077429 .
^ Knighton DR, Zheng JH, Ten Eyck LF, Ashford VA, Xuong NH, Taylor SS, Sowadski JM (июль 1991 г.). «Кристаллическая структура каталитической субъединицы циклической аденозин-монофосфат-зависимой протеинкиназы». Наука . 253 (5018): 407–14. Bibcode : 1991sci ... 253..407k . doi : 10.1126/science.1862342 . PMID 1862342 .
^ Jump up to: ^а ^{беременный} White WO, Seibenhener ML, Wooten MW (январь 2002 г.). «Фосфорилирование тирозина 256 облегчает ядерный импорт атипичной протеинкиназы С». J Cell Biochem . 85 (1): 42–53. doi : 10.1002/jcb.10101 . PMID 11891849 . S2CID 221311830 .
^ Cantin GT, Yi W, Lu B, Park SK, Xu T, Lee JD, Yates Jr (март 2008 г.). «Объединение IMAC на основе белка, IMAC на основе пептидов и MUDPIT для эффективного фосфопротеомного анализа». J Proteome Res . 7 (3): 1346–51. doi : 10.1021/pr0705444 . PMID 18220336 .
^ TISDALE EJ. (Декабрь 2003 г.). «Rab2 взаимодействует непосредственно с атипичной протеинкиназой C (APKC) йота/лямбда и ингибирует Apkciota/Lambda-зависимую глицеральдегид-3-фосфатдегидрогеназу фосфорилирование» . J Biol Chem . 278 (52): 52424–30. doi : 10.1074/jbc.m309343200 . PMID 14570876 .
^ Tisdale EJ, Artalejo CR (март 2006 г.). «SRC-зависимая апротеинкиназа C Iota/Lambda (Apkciota/Lambda) фосфорилирование тирозина необходимо для ассоциации Apkciota/Lambda с Rab2 и глицеральдегид-3-фосфатдегидрогеназой на предварительной промежутке» . J Biol Chem . 281 (13): 8436–42. doi : 10.1074/jbc.m513031200 . PMC 3742308 . PMID 16452474 .
^ Jump up to: ^а ^{беременный} Барретт С., Бартлетт С., Болт А., Железной монг А., Джос С., Нельсон А., Вудхолл Т (октябрь 2005 г.). «Конфигурационная стабильность бизиндолилмалеимидных циклофанов: от конформеров к первым конфигурационно стабильным, атропизомерным бизиндолилмалеимидам». Химия: европейский журнал . 11 (21): 6277–85. doi : 10.1002/chem.200500520 . PMID 16075446 .
^ Sánchez C, Méndez C, Salas JA (декабрь 2006 г.). «Индолокарбазольные натуральные продукты: возникновение, биосинтез и биологическая активность». Nat Prod rep . 23 (6): 1007–45. doi : 10.1039/b601930g . PMID 17119643 .
^ Bandiras TM, Hillig RC, Moias PM, Phaphples J, Thinkay P, Goas, Li, Li, Li, Lire, Egerer U, Carrondo MA, Millerer-Tiemannu B (апрель 2008 г.). «Струйисты домена киназы дикого типа в комплексе с и селективным дарпином». Acta Crystallogrr D. 64 (4): 339-53. Doi : 10.1107 / s090744407068217 . PMID 18391401 .
^ Ли С.К., Стерн PH (октябрь 2000 г.). «Дивергентные эффекты ингибиторов протеинкиназы C (PKC) стаороспорин и бизиндолилмалеимид I (GF109203X) на резорбцию кости». Биохимия. Фармакол . 60 (7): 923–6. doi : 10.1016/s0006-2952 (00) 00418-4 . PMID 10974200 .
^ Mdjacobs; J.Black; O.futer; L.Sswenson; Б.Харе; M.fleming; К.Сасена (май 2005 г.). «Пим-1-связанные структуры выявляют механизм ингибирования сериновой/треонинкиназы с помощью LY294002» . J Biol Chem . 280 (14): 13728–13734. doi : 10.1074/jbc.m413155200 . PMID 15657054 .
^ Минами К, Минами М, Харрис Р.А. Ингибирование 5-гидрокситриптамина, индуцированных рецептором типа 2А, с помощью N-алкогольных и анестетиков. J Pharmacol Exp Ther . 1997 июн; 281 (3): 1136-43. PMID 9190846

[pmid14962382-1] Командир Д., Куллар Г.С., Шюттелкопф А.В., Дик М., Пракаш К.Р., Стыд Дж., Эллиотт М., Гарридо-Франко М., Козиковский А.П., Алес Д.Р., Ван Аалтен Д.М. (февраль 2004 г.). «Взаимодействие LY333531 и других качелей ингибиторов малеимид с PDK1 » Структура 12 (2): 215–2 Doi : 10.1016/ j.str.2004.01.0 PMID 14962382

[pmid12021392-2] Jump up to: ^а ^{беременный} Корти Л., Смит Р., Дай Ю., Рахмани М., Розато Р., Альменара Дж., Дент П., Грант С. (июнь 2002 г.). «Синергетическая индукция апоптоза в клетках миелоидного лейкоза человека с помощью Phorbol 12-Myristate 13-ацетатного и флавопиридола проходит посредством активации как внутренних, так и опосредованных фактором некроза опухоли внешних клеточных путей гибели». Мол Фармакол . 61 (6): 1313–21. doi : 10.1124/моль.61.6.1313 . PMID 12021392 .

[pmid18212741-3] Болдуин Р.М., Паролин Д.А., Лоример И.А. (июнь 2008 г.). «Регуляция инвазии клеток глиобластомы PKC йота и Rhob» . Онкоген . 27 (25): 3587–95. doi : 10.1038/sj.onc.1211027 . PMID 18212741 .

[pmid16125198-4] Jump up to: ^а ^{беременный} ^в Мессершмидт А., Макия С., Веларде М., Бадекер М., Бенда С., Джастел А., Брандштеттер Х, Нюефейнд Т., Блаессе М (сентябрь 2005 г.). «Кристаллическая структура каталитического домена человеческой атипичной протеинкиназы C-iota выявляет режим взаимодействия сайта фосфорилирования в свою очередь». J Mol Biol . 352 (4): 918–31. doi : 10.1016/j.jmb.2005.07.060 . PMID 16125198 .

[pmid8524286-5] Jump up to: ^а ^{беременный} ^в Diaz-Meco MT, Municio MM, Sanchez P, Lozano J, Moscat J (январь 1996 г.). «Lambda-взаимодействующий белок, новый белок, который специфически взаимодействует с доменом цинкового пальца атипичной изотип протеинкиназы C Lambda/йота и стимулирует его киназную активность in vitro и in vivo» . Мол -клеточная биол . 16 (1): 105–14. doi : 10.1128/mcb.16.1.105 . PMC 230983 . PMID 8524286 .

[pmid18972468-6] Peifer C, Alessi DR (декабрь 2008 г.). «Ингибиторы мелкой молекулы PDK1». Chemmedchem . 3 (12): 1810–38. doi : 10.1002/cmdc.200800195 . PMID 18972468 . S2CID 29838120 .

[pmid14996846-7] Jump up to: ^а ^{беременный} ^в ^{дюймовый} Гассель М., Брейтенлехнер К.Б., Кениг Н., Хубер Р., Энг Р.А., Боссмейер D (май 2004). «Ингибитор протеинкиназы С бизиндолил -малеимид 2 связывается с обратной ориентацией с различными конформациями протеинкиназы А» . J Biol Chem . 279 (22): 23679–90. doi : 10.1074/jbc.m314082200 . PMID 14996846 .

[pmid17115692-8] Jump up to: ^а ^{беременный} ^в ^{дюймовый} Гродский Гродский Н., Ли Й., Бузида Д., Лав Р., Дженсен Дж., Узлы Б., Нонамия Дж. Грант (ноябрь 2006 г.). «Структура каталитического домена человеческой протеинкиназы C Beta II, встроенной в комплекс с ингибитором бизиндолилмалеимида». Биохимия . 45 (47): 13970–81. doi : 10.1021/bi061128h . PMID 17115692 .

[pmid17036304-9] Jump up to: ^а ^{беременный} Page CS, Bates PA (декабрь 2006 г.). «Могут ли расчеты MM-PBSA предсказать специфичность ингибиторов протеинкиназы?». J. Comput. Химический 27 (16): 1990–2007. doi : 10.1002/jcc.20534 . PMID 17036304 . S2CID 23077429 .

[pmid1862342-10] Knighton DR, Zheng JH, Ten Eyck LF, Ashford VA, Xuong NH, Taylor SS, Sowadski JM (июль 1991 г.). «Кристаллическая структура каталитической субъединицы циклической аденозин-монофосфат-зависимой протеинкиназы». Наука . 253 (5018): 407–14. Bibcode : 1991sci ... 253..407k . doi : 10.1126/science.1862342 . PMID 1862342 .

[pmid11891849-11] Jump up to: ^а ^{беременный} White WO, Seibenhener ML, Wooten MW (январь 2002 г.). «Фосфорилирование тирозина 256 облегчает ядерный импорт атипичной протеинкиназы С». J Cell Biochem . 85 (1): 42–53. doi : 10.1002/jcb.10101 . PMID 11891849 . S2CID 221311830 .

[pmid18220336-12] Cantin GT, Yi W, Lu B, Park SK, Xu T, Lee JD, Yates Jr (март 2008 г.). «Объединение IMAC на основе белка, IMAC на основе пептидов и MUDPIT для эффективного фосфопротеомного анализа». J Proteome Res . 7 (3): 1346–51. doi : 10.1021/pr0705444 . PMID 18220336 .

[pmid14570876-13] TISDALE EJ. (Декабрь 2003 г.). «Rab2 взаимодействует непосредственно с атипичной протеинкиназой C (APKC) йота/лямбда и ингибирует Apkciota/Lambda-зависимую глицеральдегид-3-фосфатдегидрогеназу фосфорилирование» . J Biol Chem . 278 (52): 52424–30. doi : 10.1074/jbc.m309343200 . PMID 14570876 .

[pmid16452474-14] Tisdale EJ, Artalejo CR (март 2006 г.). «SRC-зависимая апротеинкиназа C Iota/Lambda (Apkciota/Lambda) фосфорилирование тирозина необходимо для ассоциации Apkciota/Lambda с Rab2 и глицеральдегид-3-фосфатдегидрогеназой на предварительной промежутке» . J Biol Chem . 281 (13): 8436–42. doi : 10.1074/jbc.m513031200 . PMC 3742308 . PMID 16452474 .

[pmid16075446-15] Jump up to: ^а ^{беременный} Барретт С., Бартлетт С., Болт А., Железной монг А., Джос С., Нельсон А., Вудхолл Т (октябрь 2005 г.). «Конфигурационная стабильность бизиндолилмалеимидных циклофанов: от конформеров к первым конфигурационно стабильным, атропизомерным бизиндолилмалеимидам». Химия: европейский журнал . 11 (21): 6277–85. doi : 10.1002/chem.200500520 . PMID 16075446 .

[pmid17119643-16] Sánchez C, Méndez C, Salas JA (декабрь 2006 г.). «Индолокарбазольные натуральные продукты: возникновение, биосинтез и биологическая активность». Nat Prod rep . 23 (6): 1007–45. doi : 10.1039/b601930g . PMID 17119643 .

[pmid18391401-17] Bandiras TM, Hillig RC, Moias PM, Phaphples J, Thinkay P, Goas, Li, Li, Li, Lire, Egerer U, Carrondo MA, Millerer-Tiemannu B (апрель 2008 г.). «Струйисты домена киназы дикого типа в комплексе с и селективным дарпином». Acta Crystallogrr D. 64 (4): 339-53. Doi : 10.1107 / s090744407068217 . PMID 18391401 .

[pmid10974200-18] Ли С.К., Стерн PH (октябрь 2000 г.). «Дивергентные эффекты ингибиторов протеинкиназы C (PKC) стаороспорин и бизиндолилмалеимид I (GF109203X) на резорбцию кости». Биохимия. Фармакол . 60 (7): 923–6. doi : 10.1016/s0006-2952 (00) 00418-4 . PMID 10974200 .

[pmid_15657054-19] Mdjacobs; J.Black; O.futer; L.Sswenson; Б.Харе; M.fleming; К.Сасена (май 2005 г.). «Пим-1-связанные структуры выявляют механизм ингибирования сериновой/треонинкиназы с помощью LY294002» . J Biol Chem . 280 (14): 13728–13734. doi : 10.1074/jbc.m413155200 . PMID 15657054 .

[20] Минами К, Минами М, Харрис Р.А. Ингибирование 5-гидрокситриптамина, индуцированных рецептором типа 2А, с помощью N-алкогольных и анестетиков. J Pharmacol Exp Ther . 1997 июн; 281 (3): 1136-43. PMID 9190846

[ 1 ]

[ 2 ]

[ 3 ]

[ 4 ]

[ 5 ]

[ 6 ]

[ 7 ]

[ 8 ]

[ 9 ]

[ 10 ]

[ 11 ]

[ 12 ]

[ 13 ]

[ 14 ]

[ 15 ]

[ 16 ]

[ 17 ]

[ 18 ]

[ 19 ]

[ 20 ]