Авасимиб
 | |
| Клинические данные | |
|---|---|
| Другие имена | 2,6-диизопропилфенил(2-(2,4,6-триизопропилфенил)ацетил)сульфамат |
| Маршруты администрация | Оральный |
| код АТС | |
| Юридический статус | |
| Юридический статус |
|
| Фармакокинетические данные | |
| Метаболизм | Печеночная ( CYP3A4 , 2C9 ) |
| Период полувыведения | 15–24 часа |
| Экскреция | Фекальный (преобладает), почечный (<2%) |
| Идентификаторы | |
| Номер CAS | |
| ПабХим CID | |
| Лекарственный Банк | |
| ХимическийПаук | |
| НЕКОТОРЫЙ | |
| КЕГГ | |
| КЭБ | |
| ХЭМБЛ | |
| Химические и физические данные | |
| Формула | С 29 Н 43 Н О 4 С |
| Молярная масса | 501.73 g·mol −1 |
| 3D model ( JSmol ) | |
Авасимиб ( МНН ) под кодовым названием CI 1011 представляет собой препарат, который ингибирует стерол-О-ацилтрансферазы ( SOAT1 и SOAT2 также известные как ACAT1 и ACAT2), ферменты, участвующие в метаболизме и катаболизме холестерина , . Он был открыт компанией Parke-Davis (позже Pfizer ) и разработан как возможное средство для снижения уровня липидов и лечения атеросклероза . [ 1 ]
Первое описание авасимиба было опубликовано в 1996 году. [ 2 ] Клинические испытания начались в 1997 году. [ 1 ] Однако разработка была остановлена в 2003 году из-за высокого потенциала взаимодействия с другими лекарственными средствами . [ 3 ] а ключевое исследование показало, что он не оказывает положительного влияния на атеросклероз и фактически значительно повышает уровень холестерина ЛПНП . [ 4 ]
Ингибирование SOAT/ACAT с тех пор было дискредитировано как жизнеспособная стратегия лечения высокого уровня холестерина и атеросклероза. [ 5 ] но возобновился интерес к авасимибу в связи с его потенциальной противоопухолевой эффективностью посредством других механизмов.
Он никогда не продавался и не использовался за пределами клинических испытаний. [ 6 ]
Фармакология
[ редактировать ]Механизм действия
[ редактировать ]Авасимиб является мощным активатором прегнанового X-рецептора и, следовательно, непрямым индуктором CYP3A4 , и P-гликопротеина а также мощным ингибитором нескольких цитохрома P450 изоферментов , включая CYP1A2 ; CYP2C9 и CYP2C19 , его спектр индукции и ингибирования CYP аналогичен спектру рифампицина . [ 7 ] [ 8 ]
Фармакокинетика
[ редактировать ]Авасимиб лучше всасывается при приеме с пищей, особенно с пищей с высоким содержанием жиров, о чем свидетельствует увеличение его максимальной концентрации в сыворотке крови и AUC . [ 1 ]
История
[ редактировать ]Авасимиб стал результатом рационального процесса разработки лекарств, проведенного в Парк-Дэвисе в начале 1990-х годов и направленного на получение пероральных биодоступных водорастворимых ингибиторов ACAT; все подобные ингибиторы, известные в то время, были липофильными и плохо всасывались при пероральном приеме. [ 9 ] В результате этого процесса было получено несколько потенциальных соединений, в том числе одно (обозначенное PD 138142-15) с хорошей растворимостью в воде и замечательной эффективностью в исследованиях на животных, но оно было химически нестабильным и быстро разлагалось, особенно в кислой среде. [ 2 ] (Нежелательная индукция CYP450 была впервые отмечена в это время в PD 138142-15 и продуктах его деградации. [ 2 ] [ 10 ] ) Химическая модификация PD 138142-15 и ретросинтетический анализ показали, что авасимиб (тогда он назывался CI-1011) можно легко получить из коммерчески доступных исходных соединений, и как только его эффективность была продемонстрирована in vitro и в исследованиях на крысах , он был выбран для дальнейшей разработки. . [ 2 ]
После дополнительных исследований безопасности и доклинической эффективности на животных в 1997 году началась I фаза клинических испытаний на людях: сначала по гиперлипидемии (июнь), а затем по атеросклерозу (декабрь). [ 1 ] [ 6 ] Испытания фазы II по обоим показаниям последовали в 1998 году, а испытания фазы III — в 2001 году. [ 1 ] [ 6 ]
В октябре 2003 г. клинические разработки авасимиба были прекращены. [ 6 ] Более поздние исследования дискредитировали концепцию ингибирования ACAT как метода лечения дислипидемии и атеросклероза, и интерес к этим соединениям как к классу соответственно уменьшился. [ 11 ] [ 5 ]
Исследовать
[ редактировать ]После прекращения его разработки в качестве антилипидемического средства возобновился интерес к потенциальному повторному использованию авасимиба в качестве противоопухолевого препарата. [ 12 ] [ 13 ] и для предотвращения или лечения бактериальных инфекций путем снижения вирулентности бактерий . [ 14 ] По состоянию на 2022 год [update], эти потенциальные показания остаются в доклинических исследованиях.
Ссылки
[ редактировать ]- ^ Jump up to: а б с д и [Авторы не указаны] (2002). «Авасимиб. CI 1011». Лекарства в исследованиях и разработках . 3 (3): 173–4. дои : 10.2165/00126839-200203030-00005 . ПМИД 12099161 .
- ^ Jump up to: а б с д Ли Х.Т., Слискович Д.Р., Пикард Дж.А., Рот Б.Д., Виренга В., Хикс Дж.Л., Боусли РФ, Хамелехле К.Л., Хоман Р., Шпейер С., Стэнфилд Р.Л., Краузе Б.Р. (декабрь 1996 г.). «Ингибиторы ацил-КоА: холестерин-О-ацилтрансфераза (ACAT) в качестве гипохолестеринемических средств. CI-1011: ацилсульфамат с уникальной активностью по снижению уровня холестерина у животных, получавших диету без добавок холестерина». J Med Chem . 39 (26): 5031–4. дои : 10.1021/jm960674d . ПМИД 8978833 .
- ^ «Авасимиб (Код С75252)» . Тезаурус НЦИ . Проверено 9 мая 2022 г.
В данную статью включен текст из этого источника, находящегося в свободном доступе .
- ^ Тардиф Х.К., Грегуар Дж., Л'Алье П.Л., Андерсон Т.Дж., Бертран О., Ривз Ф., Титул Л.М., Альфонсо Ф., Шампарт Е., Хассан А., Маклейн Р., Пресслер М.Л., Ибрагим Р., Лесперанс Дж., Блю Дж., Хейнонен Т., Родес-Кабау Ж (ноябрь 2004 г.). «Влияние ацил-коэнзима А: ингибитора холестеринацилтрансферазы авазимиба на атеросклеротические поражения человека» . Тираж . 110 (21): 3372–7. doi : 10.1161/01.CIR.0000147777.12010.EF . ПМИД 15533865 . S2CID 9821021 .
- ^ Jump up to: а б Рау О, Зеттл Х, Попеску Л, Штайнхильбер Д, Шуберт-Жсилавеч М (февраль 2008 г.). «Лечение дислипидемии – что еще осталось в разработке?». ХимМедХим . 3 (2): 206–21. дои : 10.1002/cmdc.200700165 . ПМИД 17963209 . S2CID 25244896 .
- ^ Jump up to: а б с д «Профиль препарата: Авасимиб» (PDF) . АдисИнсайт . 28 октября 2003 г. Проверено 9 мая 2022 г.
- ^ Сахи Дж., Милад М.А., Чжэн X, Роуз К.А., Ван Х., Стилгенбауэр Л., Гилберт Д., Джолли С., Стерн Р.Х., ЛеКлюйз Э.Л. (сентябрь 2003 г.). «Авасимиб индуцирует экспрессию гена CYP3A4 и белка 1 множественной лекарственной устойчивости посредством активации рецептора прегнана X». J Pharmacol Exp Ther . 306 (3): 1027–34. дои : 10.1124/jpet.103.050526 . ПМИД 12766253 . S2CID 42853570 .
- ^ Сахи Дж., Стерн Р.Х., Милад М.А., Роуз К.А., Гибсон Дж., Чжэн X, Стилгенбауэр Л., Садагопан Н., Джолли С., Гилберт Д., ЛеКлюйз Э.Л. (декабрь 2004 г.). «Влияние авасимиба на экспрессию цитохрома P450 2C9 in vitro и in vivo». Препарат Метаб Диспос . 32 (12): 1370–6. дои : 10.1124/dmd.104.000208 . ПМИД 15333513 . S2CID 10168896 .
- ^ Слишкович Д.Р., Краузе Б.Р., Пикард Дж.А., Андерсон М., Боусли Р.Ф., Хамелехле К.Л., Хоман Р., Джулиан Т.Н., Рашидбайги З.А., Стэнфилд Р.Л. (март 1994 г.). «Ингибиторы ацил-КоА: холестерин-О-ацилтрансфераза (АСАТ) как гипохолестеринемические средства. 6. Первый водорастворимый ингибитор АСАТ с липидрегулирующей активностью». J Med Chem . 37 (5): 560–2. дои : 10.1021/jm00031a002 . ПМИД 8126693 .
- ^ Робертсон Д.Г., Краузе Б.Р., Велти Д.Ф., Вольфганг Г.Х., Грациано М.Дж., Пилчер Г.Д., Урда Э. (март 1995 г.). «Профиль микросомальной индукции печени карбаминовой кислоты [[2,6-бис(1-метилэтил)фенокси]сульфонил]-2,6-бис(1-метилэтил)фениловый эфир, мононатриевая соль (PD138142-15), новый липидный регулятор агент» . Биохим Фармакол . 49 (6): 799–808. дои : 10.1016/0006-2952(94)00540-3 . ПМИД 7702638 .
- ^ Ниссен С.Е., Тузку Э.М., Брюэр Х.Б., Сипахи И., Николлс С.Дж., Ганц П., Шенхаген П., Уотерс Д.Д., Пепин С.Дж., Кроу Т.Д., Дэвидсон М.Х., Динфилд Дж.Е., Вишневски Л.М., Ханьок Дж.Дж., Кассалов Л.М. (март 2006 г.). «Влияние ингибирования ACAT на прогрессирование коронарного атеросклероза» . N Engl J Med . 354 (12): 1253–63. doi : 10.1056/NEJMoa054699 . ПМИД 16554527 .
- ^ Уэбсдейл А., Кью Ю., Чалмерс П., Чен Х., Чокколони Г., Хьюз Т.А., Луо Икс, Мварзи Р., Пуаро М., Рёберг-Ларсен Х., Ву Р., Сюй М., Зулиняк М.А., Торн Дж.Л. (февраль 2022 г.). «Фармакологическое и генетическое ингибирование ферментов этерификации холестерина снижает опухолевую нагрузку: систематический обзор и метаанализ доклинических моделей» (PDF) . Биохим Фармакол . 196 : 114731. doi : 10.1016/j.bcp.2021.114731 . ПМИД 34407453 . S2CID 237215690 . Проверено 15 августа 2022 г.
- ^ Забельска Ю., Следзински Т., Стельманска Э. (июль 2019 г.). «Ацил-коэнзим А: ингибирование холестеринацилтрансферазы при лечении рака» . Противораковые рез . 39 (7): 3385–3394. doi : 10.21873/anticanres.13482 . ПМИД 31262860 . S2CID 195771341 .
- ^ Хасан М.К., Эль-Каиди С., Макдональд П., Рой А., Хардвидж П.Р. (март 2022 г.). «Перепрофилирование авасимиба для ингибирования бактериальных гликозилтрансфераз» . Патогены . 11 (3): 370. doi : 10.3390/pathogens11030370 . ПМЦ 8953086 . ПМИД 35335693 .
 | Эта фармакологии статья по незавершена . Вы можете помочь Википедии, расширив ее . |