Дефицит глицеринкиназы

Дефицит глицеринкиназы
Другие имена	ГКД

Дефицит глицеринкиназы (ГКД) представляет собой дефект Х-сцепленного рецессивного фермента, который имеет гетерозиготную природу. Были предложены три клинически различные формы этого дефицита: детская, юношеская и взрослая. Национальный институт здравоохранения и его отдел исследований редких заболеваний классифицируют ГКД как редкое заболевание, которым, как известно, страдают менее 200 000 человек в Соединенных Штатах. Ответственный ген находится в области, содержащей гены, делеции которых могут вызвать мышечную дистрофию Дюшенна и врожденную гипоплазию надпочечников . Комбинации этих трех генетических дефектов, включая ГКД, с медицинской точки зрения называются комплексными ГКД.

Признаки и симптомы

Дефицит глицеринкиназы вызывает состояние, известное как гиперглицеринемия. накопление глицерина в крови и моче . Избыток глицерина в жидкостях организма может привести ко многим другим потенциально опасным симптомам . Общие симптомы включают рвоту и вялость. Как правило, это единственные симптомы, если таковые имеются, при ГКД у взрослых, у которой меньше симптомов, чем у младенцев или ювенильных ГКД. Когда ГКД сопровождается мышечной дистрофией Дюшенна и врожденной гипоплазией надпочечников , также вызванной мутациями Хр21 хромосомы , симптомы могут стать гораздо более серьезными. Симптомы, видимые при рождении или вскоре после него, включают:

• крипторхизм
• косоглазие
• припадки

Некоторые другие симптомы, которые со временем становятся более заметными:

• метаболический ацидоз
• гипогликемия
• коры надпочечников недостаточность
• неспособность к обучению
• остеопороз
• миопатия

Многие физически видимые симптомы, такие как крипторхизм, косоглазие, неспособность к обучению, и миопатия, как правило, оказывают дополнительный психологический эффект на субъекта, поскольку могут отличать его или ее от людей без ГКД. Известно, что крипторхизм, неспособность одного или обоих яичек опуститься в мошонку, приводит к путанице половой идентичности у мальчиков, поскольку это серьезная физиологическая аномалия. Косоглазие – это смещение глаз. Обычно один из них сосредоточен, а другой «ленив» и направлен внутрь или наружу (вверх и вниз встречается реже, но встречается).

Причины

Дефицит глицеринкиназы имеет две основные причины.

• Первой причиной является изолированная недостаточность ферментов . Фермент глицеринкиназа кодируется Х-хромосомой человека. Он действует как катализатор фосфорилирования который глицерина , в глицерин-3-фосфат играет ключевую роль в образовании триацилглицерина (ТАГ) и накоплении жира. нет Строгой корреляции генотип - фенотип при изолированной ГКД ; оно может протекать как симптоматическое, так и бессимптомное. Симптоматический означает, что ГКД проявляет симптомы, когда он сохраняется в организме, а бессимптомный означает, что симптомы в организме отсутствуют. При этом дефиците генотип не связан с фенотипом. Наличие определенных мутаций в генах не имеет никакого отношения к фенотипу, то есть к каким-либо результирующим физическим признакам или аномалиям.

  

  Расположение гена глицеринкиназы на Х-хромосоме

• Вторая причина — делеция или мутация одного гена. ГКД описывается по менделевскому наследованию и является Х-сцепленным рецессивным признаком, вследствие чего встречается преимущественно у мужчин и изредка у женщин. ГКД возникает, когда ген глицеринкиназы, присутствующий в локусе Xp21 Х-хромосомы, либо удален, либо мутирован. У женщин есть две Х-хромосомы, а у мужчин – одна Х и одна Y-хромосома. Экспрессия рецессивных генов на Х-хромосоме различна у мужчин и женщин. Это связано с тем, что гены, присутствующие на Y-хромосоме, не соединяются с генами на Х-хромосоме у мужчин. У женщин заболевание выражено только тогда, когда на каждой Х-хромосоме присутствуют две копии пораженного гена, но поскольку ген глицеринкиназы присутствует только на одной Х-хромосоме, нарушение у женщин не выражено. У женщин есть второй хороший экземпляр, который может компенсировать дефект первого экземпляра. С другой стороны, мужчинам для проявления заболевания нужна только одна копия рецессивного гена. У них нет второй копии, которая могла бы защитить от любого дефекта первой копии.

Влияние на гликолиз

Метаболический путь гликолиза глюкозы высвобождает энергию путем преобразования в пируват через ряд промежуточных метаболитов. Каждая химическая модификация (красный прямоугольник) осуществляется разными ферментами.

Чтобы понять, как это состояние влияет на человека, вы должны сначала иметь базовое представление о процессе, называемом гликолизом . Этот фундаментальный метаболический путь встречается у всех известных организмов. Этот процесс обеспечивает наши клетки энергией для выполнения их повседневных функций. Общая реакция включает в себя поглощение клеткой сахарной глюкозы и преобразование ее в богатую энергией молекулу пируват . Внутри общей реакции лежит множество этапов, которые необходимо выполнить, чтобы исходная молекула глюкозы превратилась в пируват. Глюкоза сначала собирает фосфатную группу из молекулы АТФ , чтобы стать глюкозо-6-фосфатом . Затем он превращается во фруктозо-6-фосфат с помощью фосфоглюкозоизомеразы , который затем превращается во фруктозо-1,6-бифосфат, когда молекула фруктозы получает фосфатную группу от другого АТФ. Следующий шаг в цепочке имеет решающее значение для клеток, поскольку они должны производить больше энергии, чем они расходуют в процессе гликолиза; этот шаг происходит, когда Молекула фруктозо-1,6-бисфосфата распадается на две молекулы дигидроксиацетонфосфата (DHAP), поэтому с этого момента всякий раз, когда АТФ образуется из АДФ , на самом деле образуются две молекулы АТФ, потому что две молекулы подвергаются одной и той же реакции. Одной молекулой, которая использует преимущества этой второй части метаболического процесса, является жирная молекула глицерина . К сожалению, этого можно избежать, если кто-то испытывает дефицит глицеринкиназы.

Когда человеческому организму необходимо использовать накопленный жир для получения энергии, он выделяет глицерин и другие жирные кислоты в кровоток . Однако эти молекулы глицерина должны внести свой вклад в процесс гликолиза, прежде чем они смогут обеспечить организм энергией, поскольку они не удерживают внутри себя необходимую энергию. Таким образом, прежде чем глицерин сможет вступить в путь гликолиза, он должен превратиться в промежуточную молекулу, которой в данном случае является дигидроксиацетонфосфат (DHAP). Именно здесь на сцену выходит глицеринкиназа. Фермент используется на первом этапе превращения глицерина в дигидроксиацетонфосфат (DHAP). Он катализирует перенос фосфатной группы от АТФ к молекуле глицерина с образованием глицерин(3)фосфата. Затем глицерин-3-фосфат с помощью глицерин-3-фосфатдегидрогеназы может дегидрироваться в DHAP. Затем эта молекула может войти в метаболический путь гликолиза и обеспечить клетку большим количеством энергии. Глядя на весь путь гликолиза, это преобразование приведет к получению дополнительного АТФ для каждой молекулы глицерина, которая в конечном итоге превратится в молекулу DHAP, что демонстрирует пользу высвобождения глицерина в кровоток. Однако при дефиците глицеринкиназы многие молекулы глицерина, попадающие в кровоток, в конечном итоге не преобразуются в дигидроксиацетонфосфат (DHAP), поскольку у хозяина недостаточно фермента, чтобы катализировать все ожидаемые реакции. Эти дополнительные молекулы глицерина остаются плавающими в клетке и могут нанести серьезный ущерб, если их не лечить.

Диагностика

Классификация

ГКД можно разделить на три отдельные формы: инфантильную, юношескую и взрослую. Из всех этих форм инфантильная форма является наиболее клинически значимой, поскольку приводит к задержке развития и надпочечниковой недостаточности.

• Инфантильную форму называют сложной ГКД, поскольку дефект гена фермента глицеринкиназы взаимосвязан с дефектами одного или обоих пораженных генов, ответственных за мышечную дистрофию Дюшенна и врожденную гипоплазию надпочечников . Причиной этой формы является делеция гена Хр21 на Х-хромосоме. У пациентов наблюдается повышенный уровень сывороточной креатинфосфокиназы, что приводит к миопатическим изменениям в биоптатах мышц, напоминающим мышечную дистрофию Дюшенна.
• При ювенильной форме миопатия не проявляется, и у пациентов наблюдается нормальная функция надпочечников. Основной причиной, приводящей к этой форме ГКД, является изолированная ферментная недостаточность.
• Взрослая форма также вызвана изолированной недостаточностью фермента. Пациенты с этой формой расстройства клинически нормальны.

Уход

Лечение дефицита глицеринкиназы направлено на устранение симптомов, поскольку постоянного лечения этого заболевания не существует. Основным способом лечения этих симптомов является использование кортикостероидов глюкозы , инфузий или минералокортикоидов . Кортикостероиды — это стероидные гормоны, которые естественным образом вырабатываются в надпочечниках. Эти гормоны регулируют реакцию на стресс, углеводный обмен , уровень электролитов в крови , а также другие функции. Минералокортикоиды, такие как альдостерон, контролируют уровень многих электролитов и позволяют почкам удерживать натрий. Инфузию глюкозы сочетают с инфузией инсулина для контроля уровня глюкозы в крови и поддержания его стабильного уровня.

Из-за множества различных симптомов этого заболевания не существует специального лечения, которое полностью излечило бы это заболевание. Симптомы можно лечить с помощью множества различных методов лечения и комбинаций лекарств , чтобы попытаться найти правильную комбинацию, которая компенсирует конкретные симптомы. Каждый человек с дефицитом глицерин-киназы имеет разную степень симптомов и поэтому требует комбинированного использования различных лекарств для лечения симптомов; однако это заболевание неизлечимо, и симптомы можно только контролировать, но не лечить полностью.