Устойчивость к антибиотикам при гонорее
Neisseria gonorrhoeae , бактерия, вызывающая гонорею, передающуюся половым путем , развила устойчивость ко многим антибиотикам. Бактерия была впервые обнаружена в 1879 году. [ 1 ]
В 1940-х годах стало доступно эффективное лечение пенициллином , но к 1970-м годам преобладали резистентные штаммы. Устойчивость к пенициллину развивается по двум механизмам: хромосомно-опосредованная устойчивость (CMMRNG) и пенициллиназо-опосредованная устойчивость (PPNG). CMRNG включает поэтапную мутацию penA, который кодирует пенициллин-связывающий белок (PBP-2); mtr, который кодирует эффлюксный насос , удаляющий пенициллин из клетки; бактериальной клеточной стенки и penB, который кодирует порины . PPNG включает приобретение плазмидной бета-лактамазы . [ 2 ] N. gonorrhoeae обладает высокой способностью к горизонтальному переносу генов , и в результате существование любого штамма, устойчивого к данному препарату, может легко распространяться между штаммами. [ нужна ссылка ]
Фторхинолоны были полезными препаратами следующей линии до тех пор, пока не была достигнута резистентность за счет эффлюксных насосов и мутаций гена gyrA, который кодирует ДНК-гиразу . [ 2 ] третьего поколения Цефалоспорины используются для лечения гонореи с 2007 года, но появились устойчивые штаммы. По состоянию на 2010 год рекомендуемым лечением является однократная внутримышечная инъекция цефтриаксона в дозе 250 мг , иногда в сочетании с азитромицином или доксициклином . [ 3 ] [ 4 ] Однако некоторые штаммы N. gonorrhoeae могут быть устойчивы к антибиотикам, которые обычно используются для лечения. К ним относятся: цефиксим (пероральный цефалоспорин ), цефтриаксон (инъекционный цефалоспорин), азитромицин , аминогликозиды и тетрациклин . [ 5 ] [ 6 ]
Пенициллины
[ редактировать ]
Бета-лактамы, такие как пенициллин, широко использовались для лечения гонореи в 1940-х годах. Существует три основных механизма, которые могут позволить бактериям стать устойчивыми к бета-лактамным антибиотикам:
- неспособность получить доступ к ферменту пенициллинсвязывающего белка (PBP) или нацелиться на него
- ингибирование связывания с PBP за счет модификации фермента
- гидролиз/инактивация антибиотика бета-лактамазами. [ 7 ]
Чрезмерное употребление пенициллина способствовало развитию у Neisseria gonorrhoeae высокой устойчивости к пенициллину посредством двух основных механизмов: хромосомно-опосредованной устойчивости (CMRNG) и устойчивости, опосредованной пенициллиназой (PPNG). [ 2 ]
Хромосомно-опосредованная резистентность происходила путем поэтапных изменений на протяжении многих лет. Хромосомные мутации в генах penA , mtr и penB являются основными механизмами CMRNG. Ген penA кодирует альтернативный пенициллинсвязывающий белок PBP-2. [ 2 ] Этот механизм подпадает под второй общий механизм резистентности к бета-лактамам. PBP, также известные как транспептидазы, являются мишенью для бета-лактамов. Эти ферменты (PBP) участвуют в синтезе пептидогликана, который является основным компонентом клеточной стенки бактерий. PBP перекрестно сшивают аминокислотные цепи пептидогликана во время синтеза. Обычно бета-лактамы связывают PBP и тем самым ингибируют сшивку пептидогликана. Когда это происходит, клеточная стенка бактерии повреждается, что часто приводит к гибели клеток. [ 7 ] Когда N. gonorrhoeae кодирует penA , новый синтезируемый PBP-2 больше не распознается бета-лактамами, что делает бактерию устойчивой. [ нужна ссылка ]
Ген mtr (множественная передаваемая резистентность) кодирует эффлюксный насос. [ 8 ] Откачивающие насосы обеспечивают устойчивость к различным соединениям, включая антибиотики, моющие средства и красители. [ 2 ] Этот механизм подпадает под первый общий механизм устойчивости к бета-лактамам. mtr кодирует белок MtrD, который является откачивающим насосом N. gonorrhoeae . [ 2 ] MtrD относится к суперсемейству эффлюксных насосов отдела резистивной нодуляции (RND). Эти насосы представляют собой протонные антипортеры, в которых антибиотик выкачивается из клетки, а протон закачивается в клетку. [ 9 ]
Клеточная стенка N. gonorrhoeae содержит порины — отверстия внутри клеточной стенки, через которые некоторые молекулы могут диффундировать в клеточную мембрану или из нее. Этот механизм подпадает под первый общий механизм резистентности к бета-лактамам. Ген penB кодирует порины N. gonorrhoeae , и когда этот ген подвергается мутациям, происходит снижение проницаемости клеточной стенки для гидрофильных антибиотиков, таких как пенициллин. [ 2 ]
Устойчивость к пенициллиназе у N. gonorrhoeae опосредуется переносимой плазмидой бета-лактамазой типа TEM-1, которая подпадает под третий общий механизм устойчивости к бета-лактамам. [ 2 ] Описано более 200 бета-лактамаз, некоторые из них специфичны к антибиотикам. [ 7 ] ТЕМ-1 представляет собой пенициллиназу, специфичную для пенициллинов. Этот фермент связывается с бета-лактамным кольцом, которое является структурной характеристикой бета-лактамов, и гидролизует это кольцо. Это делает антибиотик неактивным. Распространение устойчивости к пенициллиназе происходило гораздо быстрее по сравнению с механизмами устойчивости, опосредованными хромосомами. Плазмиды, содержащие TEM-1, могут передаваться от бактерии к бактерии посредством конъюгации. [ 2 ]
Хинолоны
[ редактировать ]Хинолоны представляют собой класс синтетических антибиотиков, которые ингибируют репликацию, рекомбинацию и репарацию ДНК путем взаимодействия с бактериальной ДНК-гиразой и/или топоизомеразой IV. [ 7 ] Хинолоны второго поколения, такие как ципрофлоксацин и офлоксацин, широко используются для лечения инфекций, вызванных N. gonorrhoeae . Устойчивость к этим антибиотикам развивалась с годами, причем основным механизмом была хромосомная резистентность. [ 2 ]
Низкий уровень устойчивости к хинолонам связан с изменениями клеточной проницаемости и откачивающих насосов. Эффлюксный насос NorM кодируется геном norM и обеспечивает устойчивость к фторхинолонам. [ 8 ] Эффлюксный насос NorM является членом семейства MATE (экструзия нескольких лекарственных и токсичных соединений) и функционирует посредством антипортера Na+. Также известно, что точечная мутация выше гена norM будет вызывать сверхэкспрессию NorM и опосредовать повышенную резистентность. [ 8 ]
Высокий уровень устойчивости к хинолонам был обнаружен за счет модификации мишени, воздействующей на ДНК-гиразу и топоизомеразу IV. Множественные мутации аминокислотных замен в гене gyrA , который кодирует ДНК-гиразу, широко наблюдались. ДНК-гираза — это фермент, который связывается с ДНК и вызывает отрицательную суперспирализацию. [ 10 ] Это помогает раскрутить ДНК для репликации. Если в ДНК-гиразе есть мутация, то хинолон не сможет с ней связываться, в результате чего активность ДНК-гиразы не ингибируется. Множественные мутации также были отмечены в гене parC , который кодирует топоизомеразу IV. Топоизомераза IV действует аналогично ДНК-гиразе и участвует в раскручивании ДНК для репликации. [ 10 ]
Цефалоспорины
[ редактировать ]
Цефтриаксон и цефиксим относятся к цефалоспоринам третьего поколения и часто используются для лечения инфекций, вызванных N. gonorrhoeae . [ 2 ] Цефалоспорины являются частью более крупного семейства бета-лактамных антибиотиков. [ 11 ] Недавно обнаруженный штамм H041 N. gonorrhoeae , первоначально выделенный от работницы коммерческого секса в Японии, оказался устойчивым к этому антибиотику. [ 12 ]
Возможные механизмы резистентности к этому антибиотику следующие:
- изменение более четырех аминокислот на С-конце PBP-2, [ 13 ] что приведет к тому, что антибиотик не сможет связываться со своей мишенью.
- мутации в промоторных областях mtr , приводящие к сверхэкспрессии генов, кодирующих откачивающие насосы.
- мутации в гене penB , кодирующем бактериальный порин. Такая форма резистентности наблюдалась только при применении цефтриаксона, который вводится внутримышечно. [ 2 ]
Тетрациклины
[ редактировать ]Тетрациклины представляют собой класс антибиотиков, которые ингибируют синтез белка путем связывания с 30-й рибосомальной субъединицей бактериальных клеток, предотвращая транскрипцию бактериального генома. [ 11 ] Тетрациклины обладают бактериостатическим действием, а это означает, что рост бактерий будет замедлен. [ 7 ] Тетрациклины не часто рекомендуются для лечения N. gonorrhoeae , поскольку схема лечения требует приема многих доз, что может повлиять на соблюдение режима лечения и способствовать развитию резистентности. [ 2 ] Тетрациклин до сих пор используется для лечения этой инфекции в развивающихся странах, поскольку стоимость препарата низкая. [ 2 ]
Как и в случае с устойчивостью к пенициллину, мутации penB (образование поринов) и mtr (образование эффлюксного насоса) опосредуют хромосомную резистентность. Эти адаптации также повлияют на способность антибиотика проникать в бактериальную клетку или оставаться в ней. О высоком уровне устойчивости N. gonorrhoeae к тетрациклинам впервые сообщалось в 1986 году, когда была открыта детерминанта tetM . [ 2 ] Механизм сопротивления до сих пор неизвестен.
Аминогликозиды
[ редактировать ]N. gonorrhoeae также продемонстрировала устойчивость к антибиотикам класса аминогликозидов . Эти антибиотики связываются с 16s рРНК субъединицы 30S бактериальной рибосомы. [ 11 ] тем самым ингибируя трансляцию мРНК и синтез белка. Устойчивость, по-видимому, приобретается посредством механизмов, связанных с поринами, во многом аналогичных механизму устойчивости к цефалоспоринам. Этот механизм приведет к ингибированию доступа антибиотика к бактериальной клетке. Существует вероятность того, что в будущем появятся ферменты (вырабатываемые бактериями), которые смогут денатурировать и инактивировать аминогликозиды. [ 2 ]
См. также
[ редактировать ]Ссылки
[ редактировать ]- ^ Лигон БЛ (2005). «Альберт Людвиг Сигесмунд Нейссер: первооткрыватель причины гонореи». Семин Педиатр Инфекционный дис . 16 (4): 336–41. дои : 10.1053/j.spid.2005.07.001 . ПМИД 16210113 .
- ^ Jump up to: а б с д и ж г час я дж к л м н тот п Тапсалл, Джон (2001). «Устойчивость к противомикробным препаратам у Neisseria gonorrhoeae » . Всемирная организация здравоохранения. hdl : 10665/66963 .
- ^ Дегучи Т., Накане К., Ясуда М., Маэда С. (сентябрь 2010 г.). «Появление и распространение лекарственно-устойчивой Neisseria gonorrhoeae ». Дж. Урол . 184 (3): 851–8, викторина 1235. doi : 10.1016/j.juro.2010.04.078 . ПМИД 20643433 .
- ^ Центры по профилактике заболеваний (CDC). (10 августа 2012 г.). «Обновление рекомендаций CDC по лечению заболеваний, передающихся половым путем, 2010 г.: пероральные цефалоспорины больше не рекомендуются для лечения гонококковых инфекций». ММВР. Еженедельный отчет о заболеваемости и смертности . 61 (31): 590–4. ПМИД 22874837 .
- ^ «Самые большие угрозы – устойчивость к антибиотикам/противомикробным препаратам – CDC» . www.cdc.gov . Проверено 5 мая 2016 г.
- ^ Плейнинге, Соня (апрель 2022 г.). «Neisseria gonorrhoeae с широкой лекарственной устойчивостью (ШЛУ) вызывает возможную неудачу лечения гонореи цефтриаксоном и азитромицином в Австрии, апрель 2022 г.» . Евронаблюдение . 27 (24). дои : 10.2807/1560-7917.ES.2022.27.24.2200455 . ПМК 9205165 . ПМИД 35713023 . S2CID 249747652 .
- ^ Jump up to: а б с д и Мюррей, Патрик Р., Кен С. Розенталь и Майкл А. Пфаллер. Медицинская микробиология. 6-е изд. Филадельфия: Мосби/Эльзевир, 2009. Печать.
- ^ Jump up to: а б с Рукетт-Лафлин, Данэм, Кун, Бальтазар, Шафер (2003)Эффлюксный насос NorM Neisseria gonorrhoeae и Neissera meningitidis распознает антимикробные катионные соединения. Журнал бактериологии 185: 1101–1106.
- ^ Ван Бамбеке, Бальци, Тулкенс (2000) Насосы для оттока антибиотиков. Биохимическая фармакология 60: 457–470.
- ^ Jump up to: а б Дрлица, Чжао (1997) ДНК-гираза, топоизомераза IV и 4-хинолоны. Обзоры микробиологии и молекулярной биологии 61: 377–392
- ^ Jump up to: а б с Уилсон, Бренда А., Эбигейл А. Сальерс, Дикси Д. Уитт и Малкольм А. Винклер. Бактериальный патогенез: молекулярный подход. 3-е изд. Вашингтон, округ Колумбия: ASM Press, 2011. Печать.
- ^ Унемо, Гольпариан, Николас, Ониши, Галлай, Седнауи (2011)Высокая устойчивость к цефиксиму и цефтриаксону Neisseria gonorrhoeae во Франции: новый мозаичный аллель penA в успешном международном клоне вызывает неудачу лечения. Антимикробные средства и химиотерапия 1273–1280
- ^ Unemo (2008) ПЦР в реальном времени и последующее пиросеквенирование для выявления мозаичных аллелей penA и прогнозирования сниженной чувствительности к цефалозоринам расширенного спектра у Neisseria gonorrhoeae . Acta Pathologica, Microbiologica et Immunologica Scandinavica 116:1001–1008.