Производство антибиотиков
 | Эта статья включает список общих ссылок , но в ней отсутствуют достаточные соответствующие встроенные цитаты . ( Май 2013 г. ) |
Производство антибиотиков — это естественное явление, которое благодаря достижениям науки теперь можно воспроизвести и улучшить в лабораторных условиях. Благодаря открытию пенициллина Александром Флемингом и усилиям Флори и Чейна крупномасштабное фармацевтическое производство антибиотиков в 1938 году стало возможным . Как и в случае с первоначальным открытием пенициллина, большинство антибиотиков были открыты случайно. Производство антибиотиков можно разделить на три метода: естественная ферментация, полусинтетический и синтетический. Поскольку все больше и больше бактерий продолжают развивать устойчивость к производимым в настоящее время антибиотикам, исследования и разработки новых антибиотиков продолжают оставаться важными. Помимо исследований и разработок в области производства новых антибиотиков, переупаковка систем доставки важна для повышения эффективности антибиотиков, которые производятся в настоящее время. Улучшения в этой области привели к появлению возможности добавлять антибиотики непосредственно в имплантированные устройства, распылять антибиотики для прямой доставки и комбинировать антибиотики с неантибиотическими препаратами для улучшения результатов. Увеличение устойчивые к антибиотикам штаммы патогенных бактерий привели к увеличению срочности финансирования исследований и разработок антибиотиков и к стремлению к производству новых, более эффективных антибиотиков.
Определение полезных антибиотиков
[ редактировать ]
Несмотря на большое разнообразие известных антибиотиков, менее 1% противомикробных препаратов имеют медицинскую или коммерческую ценность . Например, хотя пенициллин имеет высокий терапевтический индекс , поскольку он обычно не влияет на клетки человека, в отношении многих антибиотиков это не так. Другие антибиотики просто не имеют преимуществ перед уже используемыми или не имеют другого практического применения.
Полезные антибиотики часто обнаруживаются в процессе скрининга. Для проведения такого скрининга изоляты множества различных микроорганизмов культивируют . , а затем тестируют на получение диффундирующих продуктов, ингибирующих рост тест-организмов Большинство антибиотиков, идентифицированных в ходе такого скрининга, уже известны и поэтому их следует игнорировать. Остальные должны быть проверены на предмет их избирательной токсичности и терапевтической активности, а лучшие кандидаты могут быть изучены и, возможно, модифицированы.
Более современная версия этого подхода — программа рационального проектирования . Это включает в себя скрининг, направленный на поиск новых натуральных продуктов, которые ингибируют конкретную мишень, например фермент, обнаруженный только в целевом патогене, а не тесты, демонстрирующие общее ингибирование культуры.
Исследования по идентификации антибиотиков показали, что существует возможность отойти от методологии обнаружения газонов, методологии, которая увеличивает вероятность перекрестного заражения. Эта новая методология предполагает использование видов Lactobacillus и показывает четкую зону ингибирования, а также позволяет определить минимальную ингибирующую концентрацию. [1]
Технологии промышленного производства
[ редактировать ]Ферментация
[ редактировать ]Промышленная микробиология может использоваться для производства антибиотиков посредством процесса ферментации , при котором исходный микроорганизм выращивается в больших контейнерах (100 000–150 000 литров и более), содержащих жидкую питательную среду . Концентрация кислорода, температура, pH и питательные вещества тщательно контролируются. Поскольку антибиотики являются вторичными метаболитами , размер популяции необходимо контролировать очень тщательно, чтобы обеспечить максимальный выход до того, как клетки погибнут. После завершения процесса антибиотик необходимо экстрагировать и очистить до кристаллического продукта. Этого легче достичь, если антибиотик растворим в органическом растворителе . В противном случае его необходимо сначала удалить путем ионного обмена , адсорбции или химического осаждения .
Полусинтетика
[ редактировать ]Распространенной формой производства антибиотиков в наше время является полусинтетическая. Полусинтетическое производство антибиотиков представляет собой сочетание естественной ферментации и лабораторных работ по максимальному использованию антибиотика. Максимизация может происходить за счет эффективности самого препарата, количества производимых антибиотиков и эффективности производимого антибиотика. В зависимости от производимого препарата и конечного использования указанного антибиотика определяется, что именно пытаются произвести.
Примером полусинтетического производства является препарат ампициллин . Бета -лактамный антибиотик, как и пенициллин, ампициллин был разработан путем добавления дополнительной аминогруппы (NH 2 ) к группе R пенициллина. [2] Эта дополнительная аминогруппа дает ампициллину более широкий спектр применения, чем пенициллину. Метициллин — еще одно производное пенициллина, открытое в конце 1950-х годов. [3] Ключевое различие между пенициллином и метициллином заключается в добавлении двух метоксигрупп к фенильной группе. [4] Эти метоксигруппы позволяют использовать метициллин против бактерий, продуцирующих пенициллиназу, которые в противном случае были бы устойчивы к пенициллину.
Синтетический
[ редактировать ]Не все антибиотики производятся бактериями; некоторые производятся полностью синтетически в лаборатории. К ним относятся класс хинолонов , из которых налидиксовая кислота часто считается первой, открытой. [5] Как и другие антибиотики до этого, открытие налидиксовой кислоты было приписано несчастному случаю, обнаруженному, когда Джордж Лешер пытался синтезировать хлорохин . Однако недавнее расследование происхождения хинолонов показало, что описание хинолонов произошло в 1949 году, а патенты на хинолоны были поданы примерно за 5 лет до открытия Лешера. [6]
Штаммы, используемые для производства
[ редактировать ]В первые годы открытия антибиотиков обнаруженные антибиотики представляли собой антибиотики, вырабатываемые естественным путем и продуцируемые либо грибами, такими как антибиотик пенициллин, либо почвенными бактериями, которые могут производить антибиотики, включая стрептомицин и тетрациклин . [7]
Микроорганизмы, используемые при ферментации, редко идентичны дикому типу . Это связано с тем, что виды часто генетически модифицируются для получения максимального количества антибиотиков. Мутация часто используется и поощряется введением мутагенов, таких как ультрафиолетовое излучение, рентгеновские лучи или определенные химические вещества. Отбор и дальнейшее воспроизводство более урожайных сортов на протяжении многих поколений может повысить урожайность в 20 и более раз.Другой метод, используемый для увеличения урожайности, — это амплификация генов , при которой копии генов, кодирующих ферменты, участвующие в производстве антибиотиков, могут быть вставлены обратно в клетку с помощью таких векторов, как плазмиды . Этот процесс должен быть тесно связан с повторным тестированием производства антибиотиков.
Некоторые антибиотики производятся естественным путем грибами. К ним относятся цефалоспорины, продуцирующие Acremonium chrysogenum . [8]
Гелданамицин продуцируется Streptomyces hygroscopeus . [9]
Эритромицин производится микроорганизмом, который назывался Streptomyces erythreus и теперь известен как Saccharopolyspora erythraea . [10]
Стрептомицин продуцируется Streptomyces griseus . [11]
Тетрациклин продуцируется Streptomyces aureofaciens. [12]
Ванкомицин производится Streptomyces orientalis , ныне известным как Amycolatopsis orientalis . [13]
Достижения
[ редактировать ]Пенициллин был первым из открытых антибиотиков. После открытия возникла проблема использования сырого пенициллина, полученного естественным путем, и разработки метода, позволяющего обеспечить широкомасштабное производство клинически значимого антибиотика. В течение многих лет группа под руководством Флори и Чейна, базирующаяся в Оксфорде, смогла успешно очистить, сконцентрировать и произвести антибиотик.
Достижения научных технологий не всегда приводили к улучшению условий для производства антибиотиков. С 1987 г. не было обнаружено новых классов антибиотиков для промышленного производства и широкого применения. Однако новые разработки в области геномного секвенирования и технологий привели к улучшениям и открытиям в области производства антибиотиков. антибиотиков Уже было показано, что геномная инженерия кластеров генов приводит к увеличению производства различных антибиотиков. [14]
Способ производства и доставки антибиотиков
[ редактировать ]Антибиотики не становятся полностью функциональными и доставляемыми просто потому, что их производят. Часто антибиотики необходимо модифицировать для достижения максимальной эффективности. Модификации после производства включают в себя производство антибиотиков в виде аэрозолей, чтобы избежать ненужного повреждения бактерий, расположенных в других частях тела, и вместо этого попадать непосредственно в легкие. Внутрибольничные инфекции могут привести к серьезным осложнениям во время и в период восстановления после операции или пребывания в больнице в целом. Объединив хирургические имплантаты с антибиотиками, медицинские работники могут воздействовать на конкретную область с высоким риском заражения без необходимости использования доз антибиотиков, рассчитанных на весь организм.
Меропенем – антибиотик, который вводится в организм путем инъекции. При производстве меропенем представляет собой кристаллический антибиотик, поэтому его необходимо смешать с раствором перед инъекцией. Во время этого процесса меропенем смешивают с карбонатом натрия , затем разбавляют водой, после чего его можно вводить. [15]
Аэрозольная обработка антибиотиков необходима, поскольку инфекции легких особенно опасны, поэтому необходимо прямое воздействие на инфекцию. Антибиотики широкого спектра действия могут иметь вредные побочные эффекты, если они действуют также против необходимых непатогенных бактерий, находящихся в микробиоме человека. Аэрозольизация эффективна в обход микробиома , существующего в желудочно-кишечном тракте, путем направления антибиотика непосредственно в легкие. Этот процесс осуществляется после производства самого антибиотика.
Рост числа бактерий, устойчивых к антибиотикам, повлиял на имплантацию медицинских устройств. В некоторых случаях уже недостаточно стерильности устройств при их имплантации человеку: теперь они должны активно бороться с бактериальной инфекцией. Таким образом, антибиотики теперь добавляются на поверхность имплантированных устройств в качестве дополнительного уровня защиты от угрозы заражения. Одной из таких инфекций является остеомиелит , который может создать уникальные проблемы в лечении. Одним из новых подходов стало создание цементных гвоздей с антибиотиками, которые можно вставлять в инфицированную кость. Впервые описано Пейли и Герценбергом. [16] Гвозди с антибиотическим цементом имеют двойное назначение: стабилизацию обрабатываемой кости и профилактику постпроцедурной инфекции. Гвозди с антибиотическим цементом вставляются во время операции и изготавливаются примерно во время процедуры с использованием материалов, доступных в операционной. Антибиотики смешивают с цементной начинкой, а затем формуют вокруг опорного анкера; для обеспечения правильного формования часто используют дренажную дренажную трубку. Преимущество плевральной дренажной трубки состоит в том, что она дешева и повсеместно распространена, а также, как было показано, обеспечивает единообразие при производстве цементных гвоздей с антибиотиками. Антибиотики заполняют пустоты внутри цементной матрицы и после высыхания и затвердевания могут быть вставлены в кость. Антибиотик имеет непосредственный контакт с очагом инфекции и сохраняет свои свойства при воздействии на инфекцию. Помимо цементных гвоздей, для лечения и профилактики остеомиелита в течение длительного периода времени использовались антибиотические цементные прокладки. При производстве антибиотического цементного материала необходимо выбирать антибиотики, которые будут эффективны в этой гибридной форме. Установлено, что лучше всего подходят антибиотики в виде порошка широкого спектра действия. Существуют рекомендации по количеству антибиотика, используемого при смешивании с цементом, но общеотраслевые рекомендации не установлены.
Проблемы
[ редактировать ]Разработка антибиотиков затруднена, тогда как многие открытия лекарств стали результатом согласованных усилий и интенсивных исследований и разработок, а антибиотики, по-видимому, были открыты случайно. С 1987 года не было открытия или разработки нового класса антибиотиков. Частично это связано с привередливостью антибиотиков. Поскольку большинство из них производятся биосинтетически, для их производства требуется организм. Исторически это означало, что разные виды выращивают и наблюдают за антимикробной активностью. Для этого не только требуется наличие культивируемых видов, но и условия, в которых эти виды выращиваются, должны быть адекватными для производства антибиотиков, а также чтобы количество производимых антибиотиков достигло порога плотности, чтобы можно было наблюдать за их функцией.
Еще одной причиной отсутствия производства новых антибиотиков является уменьшение окупаемости инвестиций в антибиотики и, следовательно, нехватка ресурсов, вкладываемых в исследования и разработки частными фармацевтическими компаниями. [17] Всемирная организация здравоохранения признала опасность бактерий, устойчивых к антибиотикам, и составила список «приоритетных патогенов», вызывающих наибольшую озабоченность. [18] При этом мы надеемся стимулировать исследования и разработки, которые могут создать новое поколение антибиотиков. В Соединенных Штатах Управление перспективных биомедицинских исследований и разработок (BARDA) стремится поддерживать работу отрасли по производству новых антибиотиков. [19]
Накопление неорганического фосфата может ограничить биосинтетическое производство некоторых антибиотиков. Исследователи обнаружили, что при использовании агента, улавливающего неорганический фосфат, фосфат будет изолироваться, а производство антибиотиков вернется к нормальному уровню. [20] что позволяет продолжить производство.
Меропенем смешивают с карбонатом натрия перед введением в организм. Последующий анализ этой смеси с помощью ядерного магнитного резонанса показал, что образуется вторая форма меропенема. Эта вторая форма содержит дополнительный углекислый газ и существует наряду с чистой формой. [21] Чтобы гарантировать, что меропенем остается в правильной форме, был разработан четырехэтапный процесс, в котором сырая форма смешивается с основанием в воде, устанавливается правильный pH, продукт обрабатывается алканолами, а затем чистая форма изолирован. [22]
Ссылки
[ редактировать ]- ^ Дюбур, Грегори; Эльсави, Зиена; Рауль, Дидье (ноябрь 2015 г.). «Оценка антимикробной активности видов Lactobacillus in vitro для выявления новых потенциальных антибиотиков» . Международный журнал противомикробных средств . 46 (5): 590–593. дои : 10.1016/j.ijantimicag.2015.05.011 . ПМИД 26163158 .
- ^ Рейнор, Б.Дениз (1997). «Пенициллин и ампициллин». Обновление первичной медицинской помощи для акушеров-гинекологов . 4 (4): 147–152. дои : 10.1016/s1068-607x(97)00012-7 .
- ^ Ванесс, Абделькарим (1 января 2010 г.). «Возвращение к метициллин-резистентным инфекциям, вызванным золотистым стафилококком» . Журнал глобальных инфекционных заболеваний . 2 (1): 49–56. дои : 10.4103/0974-777x.59251 . ПМК 2840971 . ПМИД 20300418 .
- ^ СТЭПЛТОН, ПОЛ Д.; ТЕЙЛОР, ПИТЕР В. (1 января 2002 г.). «Метициллинрезистентность золотистого стафилококка» . Научный прогресс . 85 (Часть 1): 57–72. дои : 10.3184/003685002783238870 . ISSN 0036-8504 . ПМК 2065735 . ПМИД 11969119 .
- ^ Эммерсон, AM; Джонс, AM (1 мая 2003 г.). «Хинолоны: десятилетия развития и использования» . Журнал антимикробной химиотерапии . 51 (приложение_1): 13–20. дои : 10.1093/jac/dkg208 . ISSN 0305-7453 . ПМИД 12702699 .
- ^ Бисакки, Грегори С. (25 июня 2015 г.). «Происхождение класса хинолоновых антибактериальных препаратов: расширенная «история открытия» » . Журнал медицинской химии . 58 (12): 4874–4882. дои : 10.1021/jm501881c . ISSN 0022-2623 . ПМИД 25738967 .
- ^ Кларди, Джон; Фишбах, Майкл; Карри, Кэмерон (9 июня 2009 г.). «Естественная история антибиотиков» . Современная биология . 19 (11): Р437–Р441. дои : 10.1016/j.cub.2009.04.001 . ISSN 0960-9822 . ПМЦ 2731226 . ПМИД 19515346 .
- ^ Муньис, Каролина Кампос. «Производство пенициллина и цефалоспоринов: историческая перспектива» (PDF) . Латиноамериканский обзор микробиологии . 49. 3–4: 88–98.
- ^ «Гелданамицин и способ его получения» . 26 марта 1969 г.
{{cite journal}}: Для цитирования журнала требуется|journal=( помощь ) - ^ Ву, Цзецюнь; Чжан, Цинлинь; Дэн, Вэй; Цянь, Цзянчао; Чжан, Силян; Лю, Вэнь (01 ноября 2011 г.). «На пути к улучшению производства эритромицина А в промышленном штамме Saccharopolyspora erythraea посредством облегчения генетического манипулирования с помощью искусственного сайта attB для специфической рекомбинации» . Прикладная и экологическая микробиология . 77 (21): 7508–7516. Бибкод : 2011ApEnM..77.7508W . дои : 10.1128/АЕМ.06034-11 . ISSN 0099-2240 . ПМК 3209160 . ПМИД 21841022 .
- ^ де Лима Прокопио, Руди Эмерсон; Сильва, Ингрид Рейс да; Мартинс, Майра Кассавара; Азеведу, Жоау Лусиу де; Араужо, Джанете Магали де (2012). «Антибиотики, производимые Streptomyces» . Бразильский журнал инфекционных заболеваний . 16 (5): 466–471. дои : 10.1016/j.bjid.2012.08.014 . ПМИД 22975171 .
- ^ Даркен, Марджори А.; Беренсон, Герман; Ширк, Ричард Дж.; Шоландер, Ньюэлл О. (1 января 1960 г.). «Производство тетрациклина Streptomyces aureofaciens в синтетических средах» . Прикладная микробиология . 8 (1): 46–51. дои : 10.1128/АЕМ.8.1.46-51.1960 . ISSN 0003-6919 . ПМЦ 1057549 . ПМИД 13814119 .
- ^ Мартин, Элизабет (2015). Ванкомицин — Оксфордский справочник . doi : 10.1093/acref/9780199687817.001.0001 . ISBN 9780199687817 .
- ^ Ду, Дэяо; Ван, Лу; Тянь, Юцин; Лю, Хао; Тан, Хуаронг; Ню, Гоцин (04 марта 2015 г.). «Геномная инженерия и прямое клонирование кластеров генов антибиотиков посредством сайт-специфической рекомбинации, опосредованной интегразой фага φBT1, в Streptomyces» . Научные отчеты . 5 : 8740. Бибкод : 2015NatSR...5E8740D . дои : 10.1038/srep08740 . ISSN 2045-2322 . ПМЦ 4349145 . ПМИД 25737113 .
- ^ «Меропенем для инъекций, USPF ТОЛЬКО ДЛЯ ВНУТРИВЕННОГО ПРИМЕНЕНИЯ» . dailymed.nlm.nih.gov . Проверено 10 апреля 2017 г.
- ^ Пейли, Дрор; Герценберг, Джон Э. (1 ноября 2002 г.). «Интрамедуллярные инфекции, лечение цементными стержнями с антибиотиками: предварительные результаты в девяти случаях». Журнал ортопедической травмы . 16 (10): 723–729. дои : 10.1097/00005131-200211000-00007 . ISSN 0890-5339 . ПМИД 12439196 . S2CID 46632207 .
- ^ Натан, Карл; Гольдберг, Фредерик М. (2005). «Перспективы: проблема прибыли в исследованиях и разработках антибиотиков» . Nature Reviews Открытие лекарств . 4 (11): 887–891. дои : 10.1038/nrd1878 . ПМИД 16247440 . S2CID 37126421 .
- ^ «ВОЗ публикует список бактерий, для борьбы с которыми срочно необходимы новые антибиотики» . Всемирная организация здравоохранения . Проверено 18 апреля 2017 г. .
- ^ «Программа противомикробных препаратов широкого спектра действия BARDA (BSA) — блог ASPR» . www.phe.gov . Проверено 18 апреля 2017 г. .
- ^ МАСУМА, РОКУРО; ТАНАКА, ЁСИТАКЭ; ТАНАКА, ХАДЖИМЭ; ОМУРА, САТОШИ (1 января 1986 г.). «Производство нанаомицина и других антибиотиков путем фосфат-депрессивной ферментации с использованием фосфат-улавливающих агентов» . Журнал антибиотиков . 39 (11): 1557–1564. дои : 10.7164/антибиотики.39.1557 . ISSN 0021-8820 . ПМИД 3793625 .
- ^ Альмарссон, Орн; Кауфман, Майкл Дж.; Стонг, Джон Д.; Ву, Юньхуэй; Майр, Сюзанна М.; Петрич, Марк А.; Уильямс, Дж. Майкл (1 мая 1998 г.). «Меропенем существует в равновесии с аддуктом углекислого газа в растворе бикарбоната» . Журнал фармацевтических наук . 87 (5): 663–666. дои : 10.1021/js970370u . ISSN 0022-3549 . ПМИД 9572920 .
- ^ EP 2303225 , Джордж, Винод; Вашишта, Бхупендра и Прасад, Мохан, «Композиции аддукта углекислого газа эртапенема и полиморфных форм мононатриевой соли эртапенема», опубликовано 20 ноября 2013 г.
Источники
[ редактировать ]- Барон, Сэмюэл (1996). Медицинская микробиология (4-е изд.). Медицинский филиал Техасского университета в Галвестоне. ISBN 978-0-9631172-1-2 .
- Мэдиган, Майкл; Мартинко, Джон, ред. (2005). Брок Биология микроорганизмов (11-е изд.). Прентис Холл. ISBN 978-0-13-144329-7 .